急性冠状动脉综合征的抗栓治疗进展课件

1、急性冠状动脉综合征的抗栓治疗进展北京大学第一医院心内科霍 勇ACS 的病理生理学非闭塞性血栓(UA/NQMI)脂肪池裂缝大裂缝小裂缝闭塞性血栓(QwMI)动脉粥样硬化斑块斑块破裂血栓形成外部的剪切力内在的压力，张力巨噬细胞胸部不适、胸痛病史、体检和系列心电图持续 ST 段抬高急性冠状动脉综合征（ACS）ST 段不抬高TnT（TnI）升高TnT（TnI）不升高STEMINSTEMIUAPACS 新分型不稳定性心绞痛的预后危险但具有可挽救性 六、七十年代自然病史观察 死亡或心肌梗死发生率在 3 个月 为 10% 24 个月达到17% 近期药物研究中 随访 1 个月死亡或者非致命性心肌 梗死发生率为

2、 8%16%ACS 的治疗对策 ST 段抬高的 ACS开通已经闭塞的冠状动脉避免形成 Q 波溶栓或者直接 PTCA ST 段不抬高的 ACS避免冠状动脉闭塞避免形成 ST 段抬高的心肌梗死不能溶栓抗栓 + 抗缺血 + PC I两型 ACS 的小结ST 段抬高的心肌梗死（STEMI）闭塞性血栓，纤维蛋白成分为主血管性闭塞，血流持续中断，心肌坏死尽早，完全，持续开通梗死相关动脉溶栓，直接 PTCA“亡羊补牢”，有一定的不可挽救性ST 段不抬高的心肌梗死，不稳定性心绞痛非闭塞性血栓，血小板成分为主血流减少，或者间歇中断，微栓塞稳定破裂的斑块，维持冠状动脉呈开通状态 抗栓，抗缺血可“防患未然”，具有可

3、挽救性ST 段抬高ST 段不抬高抗栓治疗及抗栓药物的应用动 脉 与 静 脉 动 脉 管腔窄，压力高，血液流速快，因此 剪切应力（shear stress）高血小板易于聚集，形成血小板血栓凝血系统的启动以管壁损伤为主要原因 激活外源性凝血系统动脉血栓的治疗应加强抗血小板作用 静 脉管腔大，压力低，血液流速慢，剪切应力小血小板不易聚集易于接触激活，启动内源性凝血系统形成的血栓血小板成分少抗栓治疗应主要针对凝血酶动 脉 与 静 脉抗（血）栓药物的分类 抗凝（血酶）药物 抗血小板药物ST 段不抬高的 ACS 抗栓治疗的目的 抑制新的血栓形成和血栓的扩展，防止血管 狭窄进一步发展和由此导致的心肌缺血加重

4、 防止或者减少闭塞性血栓的形成，防止发生 心肌梗死或猝死 使斑块破裂处病变钝化、稳定 配合介入干预，减少介入干预相关的心脏事件 二级预防ST 段抬高的 ACS 抗栓治疗的目的 加速溶栓开通的速率 提高溶栓开通的比例 降低紧急介入干预的早期心脏事件 维持冠状动脉的开通 二级预防阿 司 匹 林 总体上，高危病人服用阿司匹林可降低 严重血管事件（非致命心肌梗死、非致 命脑卒中、血管性死亡）1 / 4 只抑制花生四烯酸途径导致的血小板聚 集，有效但作用有限 存在阿司匹林抵抗 是动脉粥样血栓形成预防和治疗的基础 用药 糖蛋白 IIb / IIIa 受体阻滞剂 口服无效 长期获益？ 非介入只高危有效 介入

5、干预额外获益 氯吡格雷（波立维）可部分替代 阿司匹林、肝素（低分子肝素）、氯吡格雷 和 IIb / IIIa 受体拮抗剂合用安全性可以接受， 适于高危病人介入干预支架置入后抗栓治疗 10 8 6 4 2 ISAR FANTASTIC STARS MATTIS6.21.64.311.0%0.82.40.63.65.6ASA + 抗凝 ASA + 抵克立得 ASAP 1.0 mm糖尿病先前的心肌梗死 先前的脑卒中NQMIUA其他否是否是否是否是否是12,5623,2958,2989689,3813,1767,2735,2889,7212,8408,5174,04412,0555069.312.77

6、.315.18.810.77.511.87.914.27.812.58.917.911.415.58.719.710.913.08.914.89.916.79.515.411.022.4n氯吡格雷*安慰剂*百分数事件氯吡格雷更好安慰剂更好0.40.60.81.01.2* 在标准治疗的基础上 (包括阿司匹林)CURE: 在各种标准治疗的基础上一致的获益* 在标准治疗的基础上 (包括阿司匹林)0.40.60.81.01.2风险比 (95% CI)同 时 的药物/疗法肝素/LMWHASAGPIIb/IIIa 拮抗剂-阻滞剂ACEI降脂药物PTCA/CABG否是 200 mg否是否是否是否是否是951

7、11611192774283201117398232032105304813774944618101797745854.99.78.59.29.98.915.79.99.26.311.210.98.48.111.47.711.79.710.913.710.819.212.011.38.113.513.110.510.013.8n氯吡格雷*安慰剂*事 件 (%)氯吡格雷更好安慰剂更好CURE 试验出血情况2.72.28.61.80.20.13.62.815.32.10.10.1024681012141618MajorTransfusionMinorThreateninglifeFatalblee

8、dingICHPlaceboClopidogrelP = 0.003P = 0.0001P = 0.03(2 + units)%P = NSP = NSP = NSCURE: 安全性和阿司匹林剂量之间的关系01.02.03.04.05.06.0出血发生率 (%)2.0%2.6%2.3%3.5%4.0%4.9%阿司匹林剂量 （75325 mg）100200 mg 200 mg 100 mg安慰剂*氯吡格雷* 在标准治疗的基础上 (包括阿司匹林)PCI-CURE 研究设计PCI12 月12 月氯吡格雷 75 mg qd + 标准治疗 (n=1,313)安慰剂 1 粒 od + 标准治疗 (n=1,

9、345)PCI = 经皮冠状动脉介入手术30天 30天开放治疗4 周术前治疗PCI-CURE 长期结果从随机分组至随访结束时心血管死亡或心肌梗死的复合终点0.150.100.0501040100200300400累积事件率31% RRRP = 0.002n = 2,658随 访 天 数aba = 从随机分组至 PCI 的时间中位数 (10 天)b = PCI 时间中位数后 30 天至 12 个月 包括阿司匹林标准治疗 氯吡格雷+标准治疗12.6%8.8%PCI - CURE：PCI 前， PCI 后 30 天，至 1 年的每个阶段均从加用氯吡格雷显著获益12.65.14.43.93.12.93

10、.68.802468101214OverallBefore PCIPCI to 30 d30 d to 1 yCV death or MI (%)PlaceboClopidogrelRRR 31% 32% 34% 21%* P = 0.0021 年CREDO 试验设计 氯吡格雷在 PCI 患者中的疗效和安全性A组B组n = 2,116 患者PCI28天安慰剂负荷 +ASA 325 mg安慰剂 + ASA 81325 mg氯吡格雷 75 mg + ASA 81325 mgPCI 前324 小时氯吡格雷负荷剂量300 mg+ ASA 325 mg氯吡格雷 75 mg+ ASA 325 mg氯吡格雷

11、 75 mg+ ASA 325 mgPCI 病人长期氯吡格雷治疗的益处氯吡格雷*对照组*#随机化后的月数369128.5%11.5%* On top of standard therapy including ASA# All patients received clopidogrel post PCI up to day 28051015 见效早 受益 随着时间增加接受良好治疗的病人 RRR27 % P = 0.02心梗中风或死亡（%）氯吡格雷预先治疗的早期疗效38.6 % RRRP = 0.05* From PCI to 28 days, on top of standard therap

12、y including ASA (325mg from randomization to Day 28) PT = PretreatmentUTVR: Urgent Target Vessel Revascularization随机化后天数07142128PT- 氯吡格雷 6 h死亡心梗 UTVR(%)No- PT 氯吡格雷*5.8%8.3%28 天结果7.9%PT- 氯吡格雷 624 h12345678910 急性冠状动脉综合征近期和远期都获益高危和低危都获益介入和非介入都获益减少 GPIIb / IIIa 拮抗剂用量氯吡格雷应用小结（一）氯吡格雷应用小结（二） 血管事件的二级预防（心、脑和

13、外周血管）单用好于阿司匹林不用负荷量 获益的同时不增加风险 用药时间二级预防：不用负荷量，时间同阿司匹林ACS（现有证据）：首剂用负荷量 300 mg，尽早开始应用 干预者用药 1 年，不干预者用药 9 12 个月抗栓治疗及抗栓药物的应用 抗 凝 血 酶 药 物阿司匹林肝素ACS 治疗基础 肝素治疗停止 安 慰 剂 阿 司 匹 林 肝 素 阿 司 匹 林 + 肝 素3691215183090 随 访 天 数1.00.90.80.70.60未发生事件的概率 肝素抗凝治疗的缺陷分子量大，与细胞外基质、血浆蛋白和细胞表面受体结合，通过网状内皮系统来清除，剂量反应曲线为非线性，导致：低剂量皮下注射无效

14、生物利用度差（10 % 90%）半衰期短（30150 min）抗凝效果无法预测需要 APTT 监测干扰血小板功能，导致血小板减少症容易被天然灭活剂 PF4 灭活导致骨质疏松疗效反跳，停药后缺血事件增加低分子肝素的优点 蛋白结合，灭活减少生物利用度提高（90% 以上）半衰期延长（3 4 小时）皮下用药效果好抗凝活性具有可预测性，无需监测 对血小板的影响减小，血小板减少症的发生率下降 不容易被 PF4 灭活，对与血小板结合的因子 Xa 灭活 能力增强 抗因子 IIa 活性减低，抗 Xa 活性增强不易受血小板第 4 因子灭活APTT 监测变化不大 节省费用幅度 34% 57%肝素类药物的作用特点 同

15、时抑制凝血酶的产生（IXa、Xa、XIa、XIIa）和活性（IIa） 抗凝血酶依赖性（间接凝血酶抑制剂） 不能灭活结合于纤维蛋白的凝血酶 干扰血小板功能，作用受血小板影响 肾功能不全需要减量静脉和皮下注射那屈肝素(100 AXaIC U/kg)抗Xa活性的变化皮 下静 脉048121620240.011010.1抗Xa活性(U/ml)时间（h）12抗Xa活性(U/ml)0369时间（h）0.011010.1那屈肝素的药代动力学FRAX.I.S. 试验死亡、心肌梗死或再发心绞痛18.1 %024681012141618204812169014 d6 d20.0% d17.8%普通肝素26.2%2

16、2.2 %22.3%MCE低分子肝素在非 ST 段抬高的 ACS 的应用 设计严格的随机对照试验 FRAX.I.S. 试验和 FRIC 试 验证实：在阿司匹林的基础上，低分子肝素及普通肝素的效果与安全性相当无证据显示不同低分子肝素的效果和安全性有显著性差别低分子肝素的花费少于普通肝素应用不受条件限制，社会效益增大非 ST 段抬高 ACS：普通肝素与低分子肝素 B0.1110LMWH 更好UFH 更好GurfinkelFRICESSENCETIMI 11BFRAXIS汇总(276个事件)0.13 (0.02,0.97)1.09 (0.64,1.87)0.83 (0.43,1.58)0.79 (0

17、.50,1.24)0.95 (0.63,1.44)0.88 (0.69,1.12)OR (95 CI)LMWH (%)UFH (%)04.21.13.63.91.31.72.13.03.12.22.31381,4823,1713,9123,46812,171病人总数 短期随访的死亡/心肌梗死低分子肝素的适应证 非 ST 段抬高的 ACS 急性 ST 段抬高的 MI 房颤的紧急抗凝 静脉血栓栓塞的治疗 PCI 术中 普通外科和骨科病人（中高度危险因素）、其他 大手术病人；内科血栓栓塞的高危病人预防 VTE 血液透析 急性缺血性脑卒中总体上治疗缺血性脑卒中的效果有限颅内大动脉血栓形成亚组可能有效预

18、防 VTE低分子肝素与 PCI PCI 术前应该常规应用低分子肝素（LMWH） 术前应用 LMWH，末次应用距手术 8 h 以上，术中常 规应用肝素是安全的（ANGIOFRAX ） 术前应用 LMWH 48 h 以上，最后一次应用在 PCI 术 前 8h 以内，术中可不用任何肝素 术中可以 LMWH 取代普通肝素 术后拔管前不宜使用 LMWH 介入干预后，可视病人情况决定是否用 LMWH 抗凝 （FRISC II） 低分子肝素与 AMI 提高开通的速率 提高开通率 防止再闭塞和再梗死 防止左室附壁血栓形成 防止深静脉血栓形成低分子肝素的使用时间 ST 抬高的 AMI7 d 左右 ST 段不抬高的 ACS介入者，术前不停，术后根据具体情况不介入者，稳定后停用 VTE 预防8 10 d VTE 治疗用至 INR 达标后 2 dAHA / ACC ACS 指南（ 2002 年 3 月）ACS 抗血栓治疗的建议（I 类推荐）应当迅速开始抗血小板治疗，尽快给予阿司匹林，并持续用药（证据水平：A）对阿司匹林过敏或肠胃道疾患不能耐受阿司匹林的住院病人，应当使用氯吡格雷（证据水平：A）对于早期非介入治疗的住院患者，应当在阿司匹林的基础上尽快加用氯吡格雷，至少 1 个月（证据水平：A），并持续