成人急性淋巴细胞白血病诊治进展课件

1、成人急性淋巴细胞白血病诊治进展成人急性淋巴细胞白血病诊治进展ALL流行病学ALL流行病学ALL总疗效UKALL / E2993的结果显示，20-30岁组的5年OS约45%，而后年龄每增加10岁，OS下降10%，50岁患者低至15%，60岁以上患者OS低至10%，70岁以上患者则不到5%。 Blood, 2005 106: 3760-3767.ALL总疗效UKALL / E2993的结果显示，20-3ALL诊断分型（MICM）分子生物学细胞遗传学免疫学形态学ALL诊断分型（MICM）分子生物学细胞遗传学免疫学形态学ALL免疫表型ALL免疫表型ALL细胞和分子遗传学ALL细胞和分子遗传学细胞及分子

2、遗传学检测细胞及分子遗传学检测ALL预后因素治疗前：年龄白细胞计数免疫表型治疗后：细胞遗传学达到CR的时间中枢神经系统白血病微小残留病ALL预后因素治疗前：治疗前因素Blood 2012;120(23):4470-4481治疗前因素Blood 2012;120(23):4470-4年龄和白细胞计数与预后Percent of OSAge: 35 years or olderBlood，2005，106: 3760-3767.年龄和白细胞计数与预后Percent of OSAge: 3诊断时CNSL与预后Blood，2006，108：465-472.P=0.03诊断时CNSL与预后Blood，20

3、06，108：465-4免疫表型与预后Blood，2009，114: 5136-5145.B vs T ALL无统计学差异（P=0.07）免疫表型与预后Blood，2009，114: 5136-51细胞遗传学与预后Blood，2007，109：3189-3197.HeH： high hyperdiploidy (51-65 chromosomes) Ho-Tr ：low hypodiploidy (30-39 chromosomes)/near triploidy (60-78 chromosomes)High-risk细胞遗传学与预后Blood，2007，109：3189-31CR的与预后B

4、lood，2005，106：3760-3767.诱导治疗是否达CR是成人ALL长期生存相关的独立预后因素，是否4周以内达CR则不是成人ALL的独立预后因素。 (phase)CR的与预后Blood，2005，106：3760-3767微小残留病（MRD）水平与预后GMALLBlood，2006，107:1116-1123.LR：d+11，d+24，MRD10-4/negMR：d+11，MRD10-4；d+24， MRD10-4/neg 或d+24 ， MRD 10-4，W16， MRD10-4/negHR: d+24， W16， MRD10-4Blood，2006，107:1116-1123.L

5、RMRHRLRMRHR微小残留病（MRD）水平与预后GMALLLR：d+11，d+残存白血病细胞白血病复发遗传学标志95MRD与预后残存白血病细胞白血病复发遗传学标志9成人ALL的预后分层体系成人ALL的预后分层体系ALL的治疗策略ALL是一组异质性疾病，依照患者的临床特点，制定个体化治疗方案是获得治疗成功的关键。治疗分两个阶段 诱导缓解治疗 按预后分层的缓解后治疗ALL的治疗策略ALL是一组异质性疾病，依照患者的临床特点，诱导缓解治疗成人ALL的CR率可达80-90%，但复发率较高。常用的诱导方案：VDLP，VDCP，VDCLP，Hyper-CVAD。高CR率不再是我们追求的唯一目标，而分子

6、水平CR率的提高更具有临床意义。 诱导缓解治疗成人ALL的CR率可达80-90%，但复发率较预后分层 标危 高危有无供者年龄 60岁治疗策略 巩固/维持治疗 造血干细胞移植 按预后分层的缓解后治疗策略预后分层按预后分层的缓解后治疗策略巩固/维持治疗造血干细胞移植ALL缓解后治疗巩固/维持治疗ALL缓解后治疗巩固强化治疗对无条件行HSCT的病人，进行巩固强化等序贯治疗。方案：HD-MTX ，HD-AraC ，Hyper-CVAD，VDLD, AC 等，时间大约为一年。巩固强化治疗可以明显提高病人的长期生存率，对于预防复发、治疗CNSL具有肯定价值。巩固强化治疗对无条件行HSCT的病人，进行巩固强

7、化等序贯治疗维持治疗省略维持治疗会导致较差的长期生存结果，LFS率仅为18%-28%。维持治疗应超过两年，可在完成巩固强化治疗之后单独连续应用，也可与巩固强化治疗交替序贯进行。基本方案是6-MP （75100mg/m2 po 1/d）和MTX （20mg/m2 po或iv 1/w ），维持期间白细胞计数不超过3109/L 。维持治疗省略维持治疗会导致较差的长期生存结果，LFS率仅为1CNS白血病防治CNS白血病防治巩固/维持治疗造血干细胞移植ALL缓解后治疗巩固/维持治疗ALL缓解后治疗疾病状态对allo-HSCT疗效的影响Biol Blood Marrow Transplant，2003，9

8、：472-481.疾病状态对allo-HSCT疗效的影响Biol Blood 年龄对allo-HSCT疗效的影响：J of Clin Oncol，2004，22：2816-2825.年龄对allo-HSCT疗效的影响：J of Clin On高危病人Allo-HSCT的疗效（CR1）LALA-94 trial. J Clini Oncol, 2004, 22: 4075-4086.n=100n=159高危病人Allo-HSCT的疗效（CR1）LALA-94 tOS标危病人Allo-HSCT的疗效（CR1） OS标危病人Allo-HSCT的疗效（CR1） 无关供者(MUD) - HSCT221例

9、成人ALL，中位年龄31（17-62）岁,CR1，清髓性预处理MRD103例，中位年龄32（17-62）岁MUD118例，中位年龄29（17-57）岁OSTRMJ of Clin Oncol，2004，22：2816-2825.无关供者(MUD) - HSCT221例成人ALL，中位年龄单倍型相合HSCT46%4%ALL（n=37）Aversal. J of Clini Oncol, 2005, 23: 3447-3454.单倍型相合HSCT46%4%ALL（n=37）AversalTRMRelapse单倍型相合HSCTAversal. J of Clini Oncol, 2005, 23:

10、3447-3454.TRMRelapse单倍型相合HSCTAversal. J 非清髓或RIC allo-HSCT非清髓移植主要是通过GVL效应杀伤白血病细胞。 DLI可以减少MRD，改善病人的长期生存。 21例CR1 ALL病人（或年龄50岁，或合并症不能耐受清髓性移植）。预处理方案：含fludarabine和melphalan。100天死亡率为11%，1年复发率为8%，1年DFS和OS分别是77%和71%。 Biol Blood Marrow Transplant，2007，13：369非清髓或RIC allo-HSCT非清髓移植主要是通过GVL97例成人ALL，中位年龄38（17-65）

11、岁预处理方案：Flud+TBI（4Gy）或Flud+Busulfan（8mg/kg）MRD 65例；MUD 32例DLI 21例；随访2年Haematologica，2008，93：303306.非清髓或RIC allo-HSCT97例成人ALL，中位年龄38（17-65）岁HaematoALL异基因移植后GVL效应ALL异基因移植后GVL效应GVHD与DFS53%27%22%GVHD与DFS53%27%22%ALL auto-HSCT疗效（CR1） LALA Trial: auto-HSCT with 2-year maintenance therapy (6-MP+MTX)MRC/E299

12、3 Trial: auto-HSCT without maintenance therapy ALL auto-HSCT疗效（CR1） LALA Tri复发或难治ALL的治疗Blood，2007，109：944-950.复发或难治ALL的治疗Blood，2007，109：944-化疗大剂量单药 MTX;Ara-C;CTX;DXM原诱导方案加强未用过的药物或新药 氟达拉滨，氟法拉滨， 奈拉滨（nelarabine）等分子靶向药物 地西他宾，TKI,万柯，雷帕霉素等化学免疫治疗 CD20，CD19，CD52单抗化疗大剂量单药难治或复发Ph+ALL难治或复发Ph+ALLPh+ALL 治疗效果MRC

13、UKALLXII/ECOG E2993OSBlood, 2005 106: 3760-3767.Ph+ALL 治疗效果MRC UKALLXII/ECOG EPh+ALL移植前: 化疗+ imatinib VS 化疗Blood，2005，105：3449-3457.N=29N=33Ph+ALL移植前: 化疗+ imatinib VS 化疗B15例Ph+ALL （CR1 14例，CR2 1例）。Imatinib疗程：从植入开始到+365天；剂量：400mg/d。结果：中位随访1.4年（0.74-2.7年）， 12例存活，3例死亡。Imatinib 用于Ph+ALL移植后预防复发安全可行。Ph+AL

14、L移植后：预防性应用imatinibBlood，2007，109：2791-2793.15例Ph+ALL （CR1 14例，CR2 1例）。Ph+Adult Mature B-Cell ALL 的治疗(Burkitt- ALL)诊断标准：除具有ALL-L3的形态学改变外，需免疫学证实。 细胞表达轻链限制性膜IgM和B细胞相关抗原CD19、CD20、CD22、CD10及BCL6。CD5、CD23、TdT阴性，BCL2阴性。浆细胞样变异型细胞内可检测到单一的胞质内免疫球蛋白，几乎100%的细胞Ki-67阳性。 所有患者均有t(8；14)(q24； q32) -MYCIgH改变或较少见的t(2；8)

15、(p12；q24) -IgMYC或t(8；22)( q24；qll) -MYCIg。位。制订方案的依据和原则：1，GMALL；2，CALGB；原则：高强度、短疗程、短间隔。Adult Mature B-Cell ALL 的治疗(B预化疗, 以防肿瘤溶解综合征综合症发生Pred 40mg/M2 PO Days1-5 CY 200mg/M2 IV Days1-5 治疗方案 (总疗程6，17 weeks)治疗方案 (总疗程6，17 weeks) MTX 10 mg/m2 IT 第1、5天 Ara-C 40 mg IT 第1、5天 DXM 5mg IT 第1、5天 VCR 2 mg iv 第1天 MT

16、X 1500 mg/m2 iv 第1天 （1/10剂量30分静注，9/10剂量23.5小时静滴） IFO 800 mg/m2 iv 第15天 VM26 100 mg/m2 iv 第4、5天 Ara-C 150 mg/m2 iv q12h 第4、5天 DXM 10 mg/m2 口服 第15天方案（1、7、13周）： MTX 10 mg/m2 TIT 同上 第1、5天 VCR 2 mg iv 第1天 MTX 1500 mg/m2 iv 第1天 （1/10剂量30分静注，9/10剂量23.5小时静滴） CTX 200 mg/m2 iv 第15天 ADR 25 mg/m2 iv (15m) 第4、5天

17、 DXM 10 mg/m2 口服 第15天 在两方案中年龄50岁，MTX减为500 mg/m2。方案（4、10、16周） TIT 同上 成人急性淋巴细胞白血病诊治进展课件老年ALL的治疗老年ALL的治疗老年ALL60岁患者90%以上为B-ALL，Ph（+）发生率高（50%），常伴多种不良预后因素。合并症多，化疗耐受性差，CR率不到60%，持续时间短，OS仅为10%。生存时间DFS老年ALL60岁患者90%以上为B-ALL，Ph（+）发生探索适宜的化疗剂量强度，改善支持疗法 减少激素用量 使用低毒性药物（如liposomal vincristine/daunorubicin） 诱导方案中加入G-

18、CSF单用或联用分子靶向药物 Ph+ ALL imatinib CD20+ ALL rituximab探索非清髓或RIC的HSCT 老年ALL的治疗探索适宜的化疗剂量强度，改善支持疗法老年ALL的治疗临床试验Blood. 2013;122(8):1366-1375临床试验Blood. 2013;122(8):1366-13建 议Blood. 2013;122(8):1366-1375建 议Blood. 2013;122(8):1366-137SCT in older patients with ALLRIC SCT的生存率18% 48%, 复发率 36% 50%, 移植相关死亡率为 21% 41%.但，TKIs的应用使得RIC SCT 在