二型糖尿病的流行病学病因和发病机理培训课件

1、二型糖尿病的流行病学病因和发病机理二型糖尿病的流行病学病因和发病机理00.511.522.531994年1997年2000年2010年2025年患者人数（亿）糖尿病流行情况（全球）WHO 2001糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显二型糖尿病的流行病学病因和发病机理200.511.522.531994年1997年2000年20Diabetes Metab Res Rev 2003; 19: 37二型糖尿病的流行病学病因和发病机理3Diabetes Metab Res Rev 2003; 10510152025Melanesian欧 洲 人 非 洲 人 Polynesian华 人 西 班

2、 牙 人 阿 拉 伯 人 Micronesian亚 洲 印 度 人 最 低 患 病 率 最 高 患 病 率 2 型 糖 尿 病 患 病 率 (%) 印 度 郊 区 斐 济 印 度 人 郊 区 城 市 郊 区 城 市 墨 西 哥 中 部 美 国 墨 西 哥 人 郊 区 城 市 郊 区 城 市 郊 区 美 国 非 洲 人 波 兰 人 意 大 利 人 斐 济 郊 区 Fiji斐 济 城 市 不同种族及地区与2型糖尿病患病率的关系 Amos AF, 1997二型糖尿病的流行病学病因和发病机理40510152025Melanesian欧 洲 人 非 洲 糖尿病流行情况（中国）0.00%0.50%1.00

3、%1.50%2.00%2.50%3.00%3.50%1980年1994年1996年患病率（%)现有糖尿病患者3千万，IGT约34千万这其中，超过95以上的患者为2型糖尿病二型糖尿病的流行病学病因和发病机理5糖尿病流行情况（中国）0.00%0.50%1.00%1.50中国糖尿病三次全国性调查 时间 DM患病率 IGT患病率 1980 0.67(1.00) - 1994 2.51(3.75) 3.20 1996 3.21(4.79) 4.72 15 年上升约45倍 现在有糖尿病患者人数约 3千万左右二型糖尿病的流行病学病因和发病机理6中国糖尿病三次全国性调查 1997年：3965 名中国糖尿病患者

4、于26 个糖尿病中心参加本研究2001年：2419名中国糖尿病患者于49个糖尿病中心参加本研究Diabetes Care Data Collection Project中国糖尿病控制状态( DCDCP: 1997及2001）二型糖尿病的流行病学病因和发病机理71997年：3965 名中国糖尿病患者于26 个糖尿病中心参中国糖尿病患者人口统计学DCDCP, China 1997and 2001_ 1型糖尿病 2型糖尿病_糖尿病类型（1997) 4.6 95.1糖尿病类型（2001） 3 97_二型糖尿病的流行病学病因和发病机理8中国糖尿病患者人口统计学DCDCP, China 1997a2型糖尿

5、病的病因遗传与环境的共同作用二型糖尿病的流行病学病因和发病机理92型糖尿病的病因遗传与环境的共同作用二型糖尿病的流行病学0304560遗传因素 胰岛素抵抗 胰岛素缺陷 肥胖 宫内发育迟缓正常IGT未诊断的糖尿病2型糖尿病3050 的患者在诊断时已出现晚期糖尿病并发症环境因素 后天获得性的肥胖 久坐的生活方式 吸烟 外源性的毒素2型糖尿病发病模式图年龄诊断二型糖尿病的流行病学病因和发病机理100304560遗传因素正常IGT未诊断的糖尿病2型糖尿病30遗传因素60的患者有家族史患者的1级亲属发生糖尿病的危险是普通人群的3-4倍单卵双生子发病一致性高达90二型糖尿病的流行病学病因和发病机理11遗传

6、因素60的患者有家族史二型糖尿病的流行病学病因和发病遗传学研究方法基因连锁性研究的方法大样本家族受累的兄弟姐妹定量的特性候选基因的方法各种RNA/蛋白质的表达动物模型二型糖尿病的流行病学病因和发病机理12遗传学研究方法二型糖尿病的流行病学病因和发病机理12人类基因组人类基因组的总长度-在单倍体基因组中有3x109碱基对(自然状态下)-3.000cM(基因)*-1cM1Mb* 在基因图谱上，显示1%重组的两个位置被定义为相距1centimorgan (cM) 二型糖尿病的流行病学病因和发病机理13人类基因组* 在基因图谱上，显示1%重组的两个位置被定义为相2型糖尿病易感性基因位点 2型糖尿病1

7、染色体2q在墨西哥美洲人中，受累兄弟姐妹对方法 (从170个亲系中有330个受累兄弟姐妹对)Nature Genetics 1996; 13:161-166 2型糖尿病2 染色体12q在芬兰家系中，连锁分析法，此家系中有三或以上成员受累。其中在六个家系中，葡萄糖刺激后的胰岛素分泌能力下降Nature Genetics 1996; 14:90-6二型糖尿病的流行病学病因和发病机理142型糖尿病易感性基因位点 2型糖尿病1 染色体2q二型糖尿2型糖尿病易感基因位点染色体人群方法1q美国犹他州白人ASP2q(+15)墨西哥美洲人ASP10q墨西哥美洲人QTL (发病时年龄)11q匹玛印地安人ASP1

8、2q芬兰白人QTL (胰岛素水平较低)20q芬兰白人ASP二型糖尿病的流行病学病因和发病机理152型糖尿病易感基因位点二型糖尿病的流行病学病因和发病糖尿病的基因未知的2型糖尿病基因 (70%)未知的1型糖尿病基因 (15%)未知的 LADA基因 (10%)MODY (4%)胰岛素受体基因 (1%)MIDD (1%)Wolfram (1%)二型糖尿病的流行病学病因和发病机理16糖尿病的基因未知的2型糖尿病基因未知的1型糖尿病未知的 LA候选基因的突变或表达异常胰岛素抵抗葡萄糖转运蛋白，GLUT2及GLUT4的数量减少或活性降低导致肝胰岛素抵抗，及周围组织的胰岛素抵抗胰岛素受体：编码胰岛素受体亚基

9、和亚基的基因都位于染色体的19p，现已鉴定了近40种突变，造成不同部位的受体或受体后胰岛素抵抗二型糖尿病的流行病学病因和发病机理17候选基因的突变或表达异常胰岛素抵抗二型糖尿病的流行病学病因和2型糖尿病的致病基因分类抵抗胰岛素胰岛素缺陷肥胖宫内生长迟缓胰岛素抵抗 胰岛素缺陷肥胖 宫内生长迟缓2型糖尿病2型糖尿病的单基因亚组2型糖尿病的寡/多基因亚组二型糖尿病的流行病学病因和发病机理182型糖尿病的致病基因分类抵抗胰岛素胰岛素缺陷肥胖胰岛素抵抗 2型糖尿病基因研究所面临的问题由于以下因素导致的疾病异质性1) 基因 (等位基因及非等位基因)2) 基因与环境因素的交互作用复杂的病理生理较晚的发病引起

10、患者较早的死亡诊断较为困难二型糖尿病的流行病学病因和发病机理192型糖尿病基因研究所面临的问题由于以下因素导致的疾病异质性二发现糖尿病易感性基因的展望根据已知的遗传病因，对疾病的亚型进行诊断分类临床前期的危险因素评估，对疾病进行初级预防研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和/或安全性的开发新药，使其有更好的疗效及更少的副作用基因治疗二型糖尿病的流行病学病因和发病机理20发现糖尿病易感性基因的展望根据已知的遗传病因，对疾病的亚型进环境因素肥胖热量摄入过多体力活动不足吸烟衰老二型糖尿病的流行病学病因和发病机理21环境因素肥胖二型糖尿病的流行病学病因和发病机理212型糖尿病发病机理（1）胰岛素(效应

11、)抵抗 机体对一定量（一定浓度）胰岛素的生物学效应减低，主要指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能力减低，包括胰岛素的敏感性、反应性二型糖尿病的流行病学病因和发病机理222型糖尿病发病机理（1）二型糖尿病的流行病学病因和发病机理2组织器官水平的IR骨骼肌脂肪肝脏血管内皮糖利用脂肪/生酮糖异生糖分解NO，CT二型糖尿病的流行病学病因和发病机理23组织器官水平的IR骨骼肌糖利用二型糖尿病的流行病学病因和发 受体前抵抗 Ins-Ab Ins分子结构异常 Ins降解加速 Ins拮抗激素 亚细胞及分子水平的IR二型糖尿病的流行病学病因和发病机理24 受体前抵抗亚细胞及分子水平的IR二型糖尿病的流行病学胰岛

12、素受体后抵抗细胞内信号复合体组装细胞内组件的效能生物作用shcGRB-2SOSRas顺式、反式作用因子基因表达EPCKP糖原异生肝脏、肾脏GLUT4易位糖原摄取骨骼肌、脂肪组织、心脏糖原合成IRSPI-3K二型糖尿病的流行病学病因和发病机理25胰岛素受体后抵抗细胞内信号复合体组装细胞内组件的效能生物作用代谢综合征 又名X综合征，胰岛素抵抗综合征 胰岛素抵抗是其基础障碍包括一组导致动脉粥样硬化的症候群基因背景的异质性表型表达不一致1999年WHO的工作定义建议 IGT 或 DM 和 IR并伴有2种以上下列成分：高血压、高甘油三酯血症或（和）HDL-C降低、微量白蛋白尿二型糖尿病的流行病学病因和发

13、病机理26代谢综合征 又名X综合征，胰岛素抵抗综合征 二型糖尿代谢综合征高胰岛素血症糖耐量异常和型糖尿病高血压甘油三酯升高高密度脂蛋白降低向心性肥胖小而密LDL餐后脂血症内皮功能障碍纤溶系统异常 (PAI-1,纤维蛋白原等)多囊卵巢综合征“经典的”描述 “扩充后”的描述二型糖尿病的流行病学病因和发病机理27代谢综合征高胰岛素血症向心性肥胖“经典的”描述 胰岛素抵抗:遗传性的与获得性的影响遗传性获得性少见突变胰岛素受体 葡萄糖转运子信号蛋白常见形式大量未经确认的较少运动饮食过量老龄化用药高血糖FFA升高胰岛素抵抗二型糖尿病的流行病学病因和发病机理28胰岛素抵抗:遗传性的与获得性的影响遗传性获得性

14、少见突变较少胰岛素敏感性评估实践中判定胰岛素抵抗较困难机体葡萄糖代谢的影响因素 靶组织对胰岛素反应的敏感程度（IR） 胰岛素产生的量（细胞功能）测定葡萄糖代谢能力的方法须彻底排除胰岛素缺乏的影响，才能较真实、准确地评估胰岛素敏感性二型糖尿病的流行病学病因和发病机理29胰岛素敏感性评估实践中判定胰岛素抵抗较困难二型糖尿病的流行病胰岛素敏感性评估高胰岛素正葡萄糖钳夹技术（金标准）微小模型（Minimal Model）计算公式空腹胰岛素水平空腹血糖/空腹胰岛素比值 OGTT血糖曲线下面积 / 胰岛素曲线下面积比值稳态模型（Homa Model）的胰岛素抵抗指数空腹血糖、胰岛素乘积的倒数胰岛素耐量试验

15、二型糖尿病的流行病学病因和发病机理30胰岛素敏感性评估高胰岛素正葡萄糖钳夹技术（金标准）二型糖尿病1）对血糖变化不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足，分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常，由部分代偿转为失 代偿状态 2型糖尿病发病机理（2）细胞缺陷二型糖尿病的流行病学病因和发病机理311）对血糖变化不能作出灵敏分泌反应2型糖尿病发病机理（2）二2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷二型糖尿病的流行病学病因和发病机理322型糖尿病之胰岛素分泌缺陷二型糖尿病的流行病学病因和发病机理急性胰岛素应答（AIR）二型糖尿病的流行病学

16、病因和发病机理33急性胰岛素应答（AIR）二型糖尿病的流行病学病因和发病机理3二型糖尿病的流行病学病因和发病机理34二型糖尿病的流行病学病因和发病机理34胰岛素第一时相快速释放的临床意义（细胞膜上的胰岛素等待释放）维持正常血糖平衡所必需正常肝脏胰岛素化的必需步骤降低肝糖输出，抑制脂肪分解一相释放消失是糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖和胰岛素升高二型糖尿病的流行病学病因和发病机理35胰岛素第一时相快速释放的临床意义（细胞膜上的胰岛素等待释放T2DM的餐时胰岛素分泌不足FPG 18 mmol/l正常人0.401.000.800.60胰岛素平均浓度 (nmol/l)0.2003003060901201

17、50180210240时间 (分钟)Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:1772型糖尿病人二型糖尿病的流行病学病因和发病机理36T2DM的餐时胰岛素分泌不足FPG 8 mmol/lFPG早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖pmol/lMitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381mmol/lfmol/l60060120180240300糖摄入后时间(分钟）603045血浆胰高糖素012024036060060120180240300血浆胰岛素60060120180240300糖摄入后时间（分钟）51015

18、20血浆血糖mol/kg/min600601201802403008内源性葡萄糖生成4122型糖尿病正常人二型糖尿病的流行病学病因和发病机理37早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖pmol/lMitrako2）细胞数量减少尸检发现肥胖和非肥胖T2DM患者的细胞凋亡分别增加了3倍和10倍，而胰岛新生和细胞复制没有增加肥胖的IFG和T2DM患者细胞数量较血糖正常的肥胖人群分别减少了40和63非肥胖的T2DM患者细胞数量较非肥胖的正常人减少412型糖尿病发病机理（2）b细胞缺陷DIABETES, 2003（ 52）：102二型糖尿病的流行病学病因和发病机理382）细胞数量减少2型糖尿病发病机理（2）DI

19、ABETES,-细胞功能障碍的多种原因高血糖(葡萄糖毒性)蛋白质糖基化-细胞胰岛素抵抗脂毒性GLK 和其他 MODY突变细胞凋亡 药物?LADA胰岛淀粉样变Moneva M and Dagogo-Jack S Current Drug Targets. 2002;3:203-221.二型糖尿病的流行病学病因和发病机理39-细胞功能障碍的多种原因高血糖蛋白质糖基化-细胞胰岛素抵脂解作用增加肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肝脏葡萄糖输出增加高血糖胰岛素抵抗细胞功能异常游离脂肪酸升高葡萄糖毒性脂毒性胰岛素抵抗与细胞功能异常相关联二型糖尿病的流行病学病因和发病机理40脂解作用增加肌肉和脂肪组织的葡萄

20、糖摄入降低以及肝脏葡萄糖输出2型糖尿病的病理生理（1）脂毒性学说二型糖尿病的流行病学病因和发病机理412型糖尿病的病理生理（1）脂毒性学说二型糖尿病的流行病学病二型糖尿病的流行病学病因和发病机理培训课件遗传高脂饮食体力活动功能正常的脂肪细胞缺乏脂肪组织胰岛素抵抗FFA脂肪肝肝糖异生、糖输出糖尿病骨骼肌TG葡萄糖利用胰腺TG沉积细胞凋亡胰岛素分泌缺陷胰岛素抵抗异位脂肪沉积二型糖尿病的流行病学病因和发病机理43遗传高脂饮食体力活动功能正常的脂肪细胞缺乏FFA脂肪肝糖脂肪组织的胰岛素抵抗通过促进FFA释放导致肝脏和肌肉IR高血糖葡萄糖输出增加体积较大的胰岛素抵抗性脂肪细胞可减弱对脂肪分解的抑制作用血

21、浆FFA升高 葡萄糖摄取减少二型糖尿病的流行病学病因和发病机理44脂肪组织的胰岛素抵抗通过促进高血糖葡萄糖输出增加体积较大的胰游离脂肪酸对细胞的影响影响糖脂代谢关键酶活性或相应基因表达水平FFA影响胰岛素原基因表达细胞氧化磷酸化解偶联，抑制胰岛素分泌胰腺内TG细胞凋亡二型糖尿病的流行病学病因和发病机理45游离脂肪酸对细胞的影响影响糖脂代谢关键酶活性或相应基因表达 在有型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中，血浆游离脂肪酸升高天即出现胰岛素分泌受损04080120160血浆胰岛素 (uU/ml)-20020406080100120时间 (min.)Data #2输入TG(FFA升高)输入盐水(对

22、照)+125 mg 高血糖钳夹1 阶段 2阶段 二型糖尿病的流行病学病因和发病机理46 在有型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中FFA促进-细胞凋亡 Trends Endocrinol Metab. 1998;7:276-282FFATG酯化作用氧化作用NO-细胞凋亡FFAiNOS二型糖尿病的流行病学病因和发病机理47FFA促进-细胞凋亡 Trends Endocrinol 2型糖尿病的病理生理（2）高糖毒性学说长期高血糖可导致细胞功能的不可逆损害称为高糖毒性高糖刺激使细胞线粒体产生过量反应性氧化产物（ROS)ROS抑制了细胞内GAPDH，促使糖代谢转向过度利用葡萄糖，激活多元醇途径、AGE

23、、PKC途径和己糖胺途径等4大代谢途径，造成细胞功能异常二型糖尿病的流行病学病因和发病机理482型糖尿病的病理生理（2）高糖毒性学说长期高血糖可导致细胞DM9595-109110-125FPG (mg/dL)血糖代谢障碍不同阶段的胰岛素抵抗Dagogo-Jack S et al. Diabetes. 2003;52(suppl 1):A285.0.02.04.06.08.1.12.14ISI (mol/kg/min)/pM二型糖尿病的流行病学病因和发病机理49DM9595-109110-125FPG (mg/dL)血高糖毒性导致胰岛素抵抗的机制骨骼肌Akt/PKB活性减低，使胰岛素刺激的糖原合

24、成受 损脂肪细胞PKC激活，胰岛素受体和IRS磷酸化发生障碍Ann N Y Acad Sci. 2002 Jun;967:43-51 骨骼肌和脂肪组织己糖胺途径途径激活直接导致胰岛素抵抗和高瘦素血症Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Aug 6;99(16):10695-9二型糖尿病的流行病学病因和发病机理50高糖毒性导致胰岛素抵抗的机制骨骼肌Akt/PKB活性减低，使血糖代谢障碍不同阶段的-细胞功能Dagogo-Jack S et al. Diabetes. 2003;52(suppl 1):A285.FPG (mg/dL)DM9595-109110-125050100150200250300HOMA-B二型糖尿病的流行病学病因和发病机理