抗肿瘤药物疗效评估标准变迁课件

1、新时代下肿瘤药物疗效评估标准的变迁1方 勇浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科新时代下肿瘤药物疗效评估标准的变迁1方 勇多年来全球科研工作者致力于寻找更为有效的药物或方案以提高肿瘤疗效客观评价肿瘤治疗的疗效显得尤为重要在抗肿瘤新药的临床试验中更是如此实体瘤疗效评估标准的发展需要治疗后的评价标准多年来全球科研工作者致力于寻找更为有效的药物或方案以提高肿瘤 () () 实体瘤疗效评估标准的演变实体瘤指南肝癌指南 () () 实体瘤疗效评估标准的演变实体瘤指 年美国等正式发表标准：采用单径测量代替双径测量保留标准中的、概念相比标准，更精确、简便、重复性好，同时增加了治疗机会，进行全面 评估，并引进了

2、影像学新概念 标准以肿瘤大小的变化作为判断疗效的标准特点疗效不足测量肿瘤最大长径: 所有目标病灶消失 :基线病灶长径总和缩 小: 缩小未达或增加未 到: 病灶长径总和增加 或出现新病灶. 当肿瘤形态不规则或瘤体在治疗后发生不均匀性退缩时,是否还适用未知. 评价淋巴瘤等肿瘤疗效评价时未涉及. 以稳定肿瘤细胞为主要目的的分子靶向药物，并不完全适用 年美国等正式发表标准： 标准以肿瘤大小的变化作为判断外科治疗放疗免疫治疗化疗目前的肿瘤治疗方案抗血管生成药物治疗 靶向治疗介入栓塞治疗射频消融治疗外科治疗放疗免疫治疗化疗目前的肿瘤治疗方案抗血管生成药物治疗然而，新的治疗带来新的评价需求抗血管生成药物治疗

3、、等小分子靶向药物的临床应用提出了新的评价需求经血管介入栓塞治疗、放射治疗、消融治疗等局部治疗疗效评估的困惑需要新的评价标准：更准确、全面、客观然而，新的治疗带来新的评价需求抗血管生成药物治疗、等小分子靶主要内容抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效评估免疫治疗及疗效评估分子靶向药物治疗及疗效评估介入栓塞治疗及射频消融治疗疗效评估主要内容抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效评持续血管生成是肿瘤发生的前提，浸润及转移的关键 , . ,(); . : , , , . : 持续的高表达导致新生血管生成，贯穿肿瘤生长始终VEGFVEGFbFGFTGFb-1VEGFbFGFTG

4、Fb-1PIGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFPleiotrophin持续血管生成是肿瘤发生的前提，浸润及转移的关键 , . ,抗血管生成治疗作用于肿瘤微环境，与抗细胞增殖药物有不同的机制受体酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)(瑞格非尼, 舒尼替尼, 索拉非尼, 帕唑帕尼， 凡德他尼, 阿帕替尼法米替尼)抗VEGFR MAbs (雷莫芦单抗)信号传导RRKKVEGF抗VEGF MAbs (贝伐珠单抗)可溶性受体(VEGF Trap, 阿柏西普) VEGFRVEGF , . ； . ; ; . . EGFRRASRAFMEKMAPK

5、AktPI3K细胞增殖细胞存活增长因子抗血管生成治疗作用于肿瘤微环境，与抗细胞增殖药物有不同的机制疗效表现：作用于肿瘤微环境 直接作用于肿瘤细胞抗细胞增殖肿瘤直径缩小抗血管生成除了直径变化，还有密度减低 , . .抗细胞增殖抗血管生成 , . .现有评价标准：仅评价肿瘤直径，缺乏肿瘤密度的评价疗效 评价指标肿瘤最大径用常规方法测量；螺旋测量所有靶病变完全消失靶病变最大径之和缩小变化处于部分缓解和进展之间靶病变最大径之和增大或出现新病灶 标准 标准测量病灶的数目每个器官最多个，总数不超过个每个器官最多个靶病灶，总数不超过个淋巴结未指定靶病灶短径，良性病灶病灶缓解定义 淋巴未指定 长径的总和增大；

6、出现新病灶 淋巴结短径必须 长径的总和增大；出现新病灶；绝对值增加非靶病灶缓解定义明显的进展明显的进展代表总体疾病状态，并不指单一病灶影像学评估： 肿瘤退缩表现：数目减少、大小变小现有评价标准：仅评价肿瘤直径，缺乏肿瘤密度的评价疗效 评价指对的亚组分析显示：即便是或患者，贝伐珠单抗仍可获得生存获益 , . , ().客观缓解（）无法预测患者对于贝伐珠单抗显著的生存获益无应答者( )：或或无法评估的患者对的亚组分析显示：即便是或患者，贝伐珠单抗仍可获得生存获益 瑞格非尼治疗出现空洞患者的预后45301509.1200.038.7P0.01安慰剂(n=33)瑞戈非尼(n=75)伴有空洞性肺转移的患

7、者(%)第8周基线基线时与第8周肺转移灶发生空洞的情况(根据治疗组：瑞戈非尼vs安慰剂)瑞戈非尼治疗组可评估患者(n=73)第8周的影像学疗效(根据空洞的发生/增加)806040020P=0.01529.660.9第8周伴有PD的患者(%)治疗后有空洞的患者治疗后无空洞的患者基线时()与第周()结果比较:接受瑞戈非尼治疗的例患者在第周出现空洞性肺转移(红色箭头代表伴有空洞发生增加) 瑞格非尼治疗出现空洞患者的预后45301509.1200.0形态学：结直肠癌肝转移的评价标准探索贝伐珠单抗联合化疗特异的影像学评估标准： , . ().形态学分级转移灶整体密度 边界边缘强化密度不均厚，边界不清可有

8、混合密度可变如果初始存在，部分消失均质，低密度薄，边界清晰如果初始存在，完全消失形态学分级疗效变化最佳缓解组或组 组部分缓解组 组无缓解组别无变化或增加形态学疗效评价初始队列（手术组），来自. . 癌症中心结直肠癌肝转移()均接受一线化疗后行肝切除中位随访时间个月( 个月)验证队列（不可切除组），来自. . 癌症中心无法切除的结直肠癌肝转移()均接受化疗治疗中位随访时间个月( 个月) 分别使用形态学标准和评估缓解，并分析其同病理缓解和患者生存的相关性形态学：结直肠癌肝转移的评价标准探索贝伐珠单抗联合化疗特异的贝伐珠单抗治疗不同疗效评价标准患者实例 , . ().很多肿瘤治疗后退缩呈现囊性病变而

9、影像学病灶的消失却相对较少 评价，形态学为部分有效的患者实例评价，形态学为显著有效的患者实例贝伐珠单抗治疗不同疗效评价标准患者实例 , . ().很形态学分级和标准与均与残余肿瘤细胞比例相关性比较抗血管治疗评价标准的探索 , . ().对病理完全缓解或大部分缓解，形态学显著有效和部分缓解（）的预测敏感性相似： ，对病理少量缓解，形态学部分有效或无效比疾病稳定或进展（ ）有更好的预测特异性： ，形态学分级和标准与均与残余肿瘤细胞比例相关性比较抗血管治疗评形态学分级同显著相关，而标准与无显著相关性抗血管治疗评价标准的探索 , . ().手术切除患者有不可切肿瘤灶患者形态学分级同显著相关，而标准与无

10、显著相关性抗血管治疗评价标准其他评估方法仍需进一步探索 (灌注成像)对抗肿瘤血管靶向药物(如贝伐珠单抗)尤为重要关注血流速度及血流量变化基线显示肝转移和靶病灶(紫色环)使用干扰素18周后转移灶血流速度无明显变化加用贝伐珠单抗2天后，血流较基线显著减少，并维持到18周血容量也明显减少 , . . ()； , . . (). (动态增强磁共振)多项研究发现参数的改变与索拉非尼、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗等的疗效显著相关2.贝伐后病灶中心出现大块坏死3.贝伐后肿瘤血流灌注几乎没有任何变化贝伐珠单抗治疗前后的血管疗效其他评估方法仍需进一步探索 (灌注成像)基线显示肝转移使用干主要内容抗血管生成药物与抗细胞

11、增殖药物不同的作用机制和疗效评估免疫治疗及疗效评估分子靶向药物治疗及疗效评估介入栓塞治疗及射频消融治疗疗效评估主要内容抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效评产生的背景：免疫治疗抗肿瘤效果的出现比细胞毒药物需要更长的时间；免疫治疗的疗效可能出现于传统意义的之后；已发生的患者在治疗过程中轻易终止免疫治疗并不恰当；治疗中允许临床意义不明显的（比如其余病灶有疗效的同时出现小的新发病灶）；长期的患者可以预示获得客观缓解产生的背景：免疫治疗抗肿瘤效果的出现比细胞毒药物需要更长的时 临床效应免疫细胞的激活起始较早可测定的临床效应出现于不同的时间节点*肿瘤体积可能包括免疫细胞的渗入及肿瘤细胞Ip

12、i暴露于细胞活化细胞反应 超过周者未被标明肿瘤总体积*IpiIpiIpiIpiIpiIpi , . . () 临床效应免疫细胞的激活起始较早可测定的临床效应出现于不同治疗晚期恶黑的种反应形式 () , 治疗晚期恶黑的种反应形式 () , Nivolumab免疫相关疗效评价标准的更新 , . ().在的和临床试验中，发现()被标准评估为的患者，根据标准可评估为或在中，治疗后经定义为的患者，仍可从继续治疗中获益，肿瘤负荷减小评价 ()新可测量病灶( )算入肿瘤负荷新不可测量病灶( )非，但不能纳入连续两次观察（间隔周）所有病灶消失连续两次观察（间隔周）所有病灶消失连续两次观察（间隔周）所有病灶直径

13、减少连续两次观察（间隔周）肿瘤负荷减少 病灶直径较基线下降不足 ，或增大不足 肿瘤负荷较基线下降不足，或增大不足 病灶直径较基线增加至少，和( 或) 出现新发病灶连续两次观察（间隔周）肿瘤负荷较基线增加至少Nivolumab免疫相关疗效评价标准的更新 , . . () , 假性进展： (） , 假性进展： (） , 假性进展：假性进展：怎么判断是否假性进展：在患者使用类抗体出现肿瘤增大的时候（个月之后影像检查），考虑利用其他指标判断假性进展，比如患者的疼痛感、食欲、疲劳感、体重和患者自身的感觉等。假性进展发生的概率并不高，一般认为小于。怎么判断是否假性进展：在患者使用类抗体出现肿瘤增大的时候（

14、个主要内容抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效评估免疫治疗及疗效评估分子靶向药物治疗及疗效评估介入栓塞治疗及射频消融治疗疗效评估主要内容抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效评靶向治疗与传统治疗的区别 传统治疗靶向治疗作用机制针对快速增殖的细胞发挥细胞毒作用靶向作用于引起肿瘤发生的关键分子疗效相关因素传统化疗在一定范围内的药效与剂量成正比关系靶向治疗是与靶分子表达、生物学特征有关疗效评价标准标准总生存、疾病控制率等疗效特点客观有效率较高（）疾病控制率较高（）不良反应骨髓抑制明显，毒副反应大，患者耐受差相对轻微，患者耐受良好靶向治疗与传统治疗的区别 传统治疗靶向治疗作用

15、机制针对快速增标准在肝癌中的应用 , . ; ().评价 (指南)所有靶病灶消失所有靶病灶的任何肿瘤内动脉增强消失以基线靶病灶直径总和为参考，靶病灶直径总和至少减少以基线靶病灶直径总和为参考，靶病灶变量(动脉期增强)直径总和至少减少任何既不符合也不符合的情况任何既不符合也不符合的情况治疗开始时以基线靶病灶直径总和为参考，靶病灶直径至少增加治疗开始时以基线靶病灶直径总和为参考，靶病灶变量(动脉期增强)直径总和至少增加美国肝病研究协会；国立癌症研究所杂志传统RECIST标准肝癌标准患者不同评价标准疗效评价实例标准在肝癌中的应用 , . ; ().评价 (指南传统疗效标准的局限性不能反映靶向药物导致

16、的肿瘤坏死基线月随访月随访体积()坏死 , . .索拉非尼治疗索拉非尼治疗后个月索拉非尼治疗后个月索拉非尼治疗晚期肝细胞癌传统疗效标准的局限性不能反映靶向药物导致的肿瘤坏死基线月随采用标准评价靶向药物疗效：更能准确评估比较 、在索拉非尼治疗晚期疗效评估中的作用 .*客观有效率（）采用标准评价靶向药物疗效：比较 、在索拉非尼治疗晚期疗效评估靶向药物治疗：疗效评估与患者生存预后以标准评估为 的患者预后明显好于病人中位为：个月 个月，以标准评估为的名患者 以标准评估为 名， 名， 名 中位分别为 个月，个月以及个月 . .（标准）（标准）靶向药物治疗：疗效评估与患者生存预后以标准评估为 的患者预现有

17、评价药物疗效的技术手段与方法方法优势缺陷应用微血管密度测定直观、定量、检查技术成熟受取材的影响；有创，无法长期随访目前临床反映血管生成的“金标准”双能量增强伪彩编码形象，更加准确反映病变内部对比例分布状态；虚拟平扫技术减少放射线照射量评价参数少，只能通过值简洁反映肿瘤血管生成主要用于中枢神经系统和肺栓塞诊断，未广泛应用于肿瘤血管生成灌注和灌注技术成熟，通过各种参数反映肿瘤微循环血流动力学改变结果与建模方式密切向光，不同厂商和机器结果不能通用，只能自身比较；运动影响较大，成像过程中需要进行制动或呼吸门控临床和动物实验广泛证实灌注参数和微血管密度的相关性，临床应用比较广泛超声检查价格低廉，原理简单

18、，对机体无任何损害不能反映病变全貌，空腔器官应用受限实体肿瘤(前列腺癌、肝癌和乳腺癌)中广泛证实和应用成像通过代谢状态间接反映血管分布和生成价格昂贵，放射性物质污染也被证实同微血管密度相关，临床常规应用 , . ; ().现有评价药物疗效的技术手段与方法方法优势缺陷应用微血管密度测临床其他瘤种现有以外的评价标准伊马替尼治疗药物GIST肿瘤类型CHOI评估标准肾细胞癌MASS舒尼替尼索拉非尼肝癌mRECISTPD1/PDL1肾癌、黑色素瘤等irRC临床其他瘤种现有以外的评价标准伊马替尼治疗药物GIST肿瘤类标准：来源及疗效评价方法年，发现在中以为标准，与肿瘤直径相比，肿瘤密度能更有效地评估伊马替

19、尼的疗效 , , . .伊马替尼治疗前：HU=87（CT值），FDG-PET高代谢伊马替尼治疗后：HU=29，FDG-PET无代谢疗效 评价指标评价值(肿瘤密度)的变化 所有可测量病灶和不可测量病灶全部消失，无新病灶 肿瘤最长径之和缩小，或肿瘤密度下降()，无新病灶 非 ，肿瘤相关症状无加重 肿瘤最长径之和增加，或肿瘤密度 ()改变不符合标准；出现新病灶；瘤内新生结节或原瘤内新生结节体积增加标准：来源及疗效评价方法年，发现在中以为标准， , , 伊马替尼评价标准： . 伊马替尼治疗GIST后，CHOI标准评价与OS有良好相关性，而RECIST标准则未体现这种相关性 CHOI标准RECIST标准

20、 , . ()； . . , . , . . 达到（疾病稳定）与达到（部分缓解）的患者生存期基本相同，获得与治疗反应的患者的临床获益是相似伊马替尼评价标准： . 伊马替尼治疗GIST后，CH标准：晚期肾癌中的抗血管生成疗效评价, , , 疗效 标准良好缓解未出现新病灶；并包括下列任一一项：. 肿瘤大小缩小. 一个或多个实质性肿瘤病灶发生中心坏死或密度降低中等缓解不符合高度缓解或缓解不佳的标准缓解不良符合以下任一标准：. 肿瘤大小增大，且不伴有肿瘤中心坏死或密度降低. 新发转移灶，肿瘤中心变实，或治疗前密度较低无增强的病灶出现密度升高中心变实是指治疗前肿瘤中心坏死，治疗后肿瘤中心完全或接近完全密

21、度升高(增强) , . .：标准下，与患者无差异标准：晚期肾癌中的抗血管生成疗效评价, , , 疗效 标准良主要内容抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效评估免疫治疗及疗效评估分子靶向药物治疗及疗效评估介入栓塞治疗及射频消融治疗疗效评估主要内容抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效评肿瘤的大小、数目的变化肿瘤内栓塞剂的存积情况肿瘤内坏死情况，是否有存活是否出现新病变：远处转移、新病灶、胸腹水等介入治疗后的疗效评估内容肿瘤的大小、数目的变化介入治疗后的疗效评估内容是否有存活？治疗？肝脏左右叶多处碘油致密沉积灶，形态、大小、数目同前大致相仿。介入治疗后的疗效评估内容是否有存

22、活？治疗？肝脏左右叶多处碘油致密沉积灶，形态、大小、肝左叶段肿瘤原发灶，后部可见致密碘油沉积，呈分叶状结节，约*，较前有所缩小，好转；其前部短径约碘油缺乏区，亦较前缩小。有存活吗？需要治疗吗？介入治疗后的疗效评估内容肝左叶段肿瘤原发灶，后部可见致密碘油沉积，呈分叶状有存活吗？标准以“存活肿瘤”作为评估标准 临床指南推荐肝癌局部治疗后肿瘤缓解评价应当考虑到瘤体的灭活 标准在有关肝癌介入治疗的研究中被采纳用于疗效评价特点疗效不足把存活肿瘤减少加以考虑，存活肿瘤为或扫描时，动脉期显示对比剂摄取的病灶: 所有肝脏病灶动脉期增强显 影均消失 :目标病灶（动脉期增强显影） 的直径总和缩小: 缩小未达或增加

23、未到:目标病灶（动脉期增强显影） 的直径总和增加或出 现新病灶 需测量肿瘤强化区面积而显 繁琐不便标准 临床指南推荐肝癌局部治疗后肿瘤缓解评价应当考虑到瘤体的动脉期成像增强的病灶，可选择作为标准的目标病灶标准的目标病灶应符合以下条件在标准下可测量分级可重复测量对比增强或应可显示该病灶内血管增强 , . (). 标准目标病灶的选择动脉期成像增强的病灶，可选择作为标准的目标病灶标准的目标病. , ( ) , ( ) 动脉期增强显影可明确区分存活肿瘤和坏死肿瘤，因此可正确评价治疗前后的肿瘤变化。：动脉后期：门静脉期 . . (). 标准采用动脉期增强显影. , 采用标准评估疗效，更能准确评估 , . (). 比较 、在治疗中晚期疗效评估中的作用（）采用标准评估疗效， , . (). 比较 、在治疗中晚期射频消融局部疗效评估术后局部疗效评估：推荐使用改良的实体瘤疗效评价标准（）。一般在射频消融后个月评价。 完全消融：提示出现下列表现任何一项，如靶肿瘤消失，无强化的空洞、实性结节、肺不张和纤维化等。或者提示靶肿瘤无核素浓聚或值正常。 不完全消融：提示靶肿瘤空洞形成不完全，有部分实