肺动脉高压培训课件

1、肺动脉高压孙家珍肺动脉高压孙家珍 前言 肺血管疾病是严重危胁人类健康的一类疾病，主要包括肺栓塞和各类肺动脉高压.由于发病率、致残率及病死率均较高，此病的防治已成为全球性卫生保健问题. 近年美国和欧洲依据循证医学证据先后制定了肺栓塞和各类肺动脉高压诊断治疗指南. 特发性肺动脉高压在美国发病率大约为1-2/百万，按各类型肺动脉高压计发病率超过30-50/百万. 目前, 我国肺血管疾病的误诊率和漏诊率高,如肺栓塞误诊率高达70%,主要是诊断程序不清楚,且治疗混乱.肺动脉高压孙家珍2 肺血管疾病包括 肺动脉高压 肺栓塞 深静脉血栓肺动脉高压孙家珍3 肺血管疾病包括肺动脉高肺动脉高压诊断和治疗（一）肺动

2、脉高压孙家珍4肺动脉高压诊断和治疗（一）肺动脉高压孙家珍4 肺动脉高压定义肺血管床结构性改变导致肺动脉压力和肺血管阻力 增加,致右室扩张,引起心力衰竭及死亡低氧血症导致进行性、严重的残疾右心导管测量静息肺动脉压力大于25mmHg，运动状态下大于30mmHg肺动脉高压孙家珍5 肺动脉高压定 肺动脉高压的分类2003年WHO（威尼斯召开）制定肺动脉高压内科治疗指南，很多概念发生了变化.分类标准进行了部分修订1.停止使用原发性肺动脉高压的诊断名称,停止 使用继发性肺动脉高压的诊断名称2.增加遗传学分类（家族性肺动脉高压，FPAH）3.对肺静脉闭塞病和肺多发性毛细血管瘤重新分类4.重新确定危险因素和相

3、关因素5.对先天心重新分类肺动脉高压孙家珍6 肺动脉高压的2003年WHO（威尼斯召开）制定肺动脉高压内科治疗指南1.肺动脉高压: 1特发性肺动脉高压 (idiopathic pulmonary artery hypertension，IPAH) 2家族性肺动脉高压(FPAH) 3相关因素所致： 胶原性血管病-BMPR-II；分流性先心；门静脉高压; HIV感染；药物/毒性物质（食欲抑制剂；BMPR-II） 其他：I型糖原过多症；高-雪氏病；甲状腺疾病； 遗传性出血性毛细血管扩张症；血红蛋白病; 骨髓异常增殖症;脾切除 4新生儿持续肺动脉高压 5因肺静脉和/或毛细血管病变所导致的肺动脉高压：

4、肺静脉闭塞病；肺毛细血管瘤肺动脉高压孙家珍72003年WHO（威尼斯召开）制定肺动脉高压内科治疗指南肺动2.肺静脉高压: 主要累及左房或左室的心脏病 二尖瓣或主动脉瓣疾病3.与呼吸系统疾病或缺氧相关的肺动脉高压: 慢性阻塞性肺疾病 间质性肺疾病 睡眠呼吸障碍 肺泡低通气综合征 慢性高原病 新生儿肺病 肺泡-毛细血管发育不良肺动脉高压孙家珍82.肺静脉高压:肺动脉高压孙家珍84.慢性血栓和/或栓塞性肺动脉高压: 血栓栓塞近端/远端肺动脉 远端肺动脉梗阻: 肺栓塞(血栓,肿瘤,虫卵和/或寄生虫, 外源性物质) 原位血栓形成5.混合性肺动脉高压: 类肉瘤样病; 组织细胞增多症; 纤维素性纵隔炎; 淋

5、巴结增大/肿瘤; 淋巴管瘤病肺动脉高压孙家珍94.慢性血栓和/或栓塞性肺动脉高压:肺动脉高压孙家珍92001年发现骨形成蛋白型受体（bone morphogenetic protein receptor- ，BMPR -),目前证实BMPR2基因突变是大部分家族性肺动脉高压和部分特发性肺动脉高压的重要病因.另外少数食欲抑制剂引起的肺动脉高压及肺静脉闭塞性肺动脉高压也发现BMPR2基因突变.遗传学研究证实,不到20%的BMPR2携带者出现肺动脉高压的临床症状.这也表明其他遗传因素及环境因素对肺动脉高压的发病也起到重要作用肺动脉高压孙家珍102001年发现骨形成蛋白型受体肺动脉高压孙家珍10 肺循

6、环高压的病理生理遗传学因素 炎症 过度循环的剪切应力 (原发性肺动脉高压) (胶原血管炎) (分流、心衰） 阻塞 低氧 （血栓栓塞性肺动脉高压） （COPD） 血管内皮细胞的 中心作用 重塑 血管收缩 血栓形成肺动脉高压孙家珍11 肺循环高压肺动脉高压孙家珍12肺动脉高压孙家珍12 肺动脉高压预后 生存中位数 1年 2年 3年 5年 10年NIH 2.8年 68% 48% 34%印度 22月 48% 32% 12%艾森曼格 97% 89% 77%特发性PH 77% 69% 35%华法林治疗 91% 62% 47%无治疗 52% 31% 31%原发性肺动脉高压诊断后的中位生存时间2.8-4年;5

7、年生存率为24%;心性水肿生存时间小于2年肺动脉高压孙家珍13 特发性肺动脉高压诊断 IPAH是单独累及肺小动脉的一类肺动脉高压. 经检查排除其他系统疾病和相关线索引起的肺动脉高压,必须作右心导管若肺毛细血管嵌压25mmHg 或在运动状态下MPAP35mmHg,可诊断肺动脉高压.将肺动脉压分为轻、中、重的分级没有公认的方法静息状态下轻度肺动脉高压MPAP26-30mmHg 中度肺动脉高压MPAP36-45mmHg 重度肺动脉高压MPAP45mmHg 或用肺动脉收缩压来分级 轻度肺动脉高压40 - 55 mmHg 中度肺动脉高压 55 75 mmHg 重度肺动脉高压大于 75 mmHg 肺动脉高

8、压孙家珍16美国国立卫生研究院规定，在静息状态下心导管肺动脉高压孙家珍1WHO采用纽约心功能分级系统（NYHA）对肺动脉压进行功能分级有肺动脉高压，体力活动不受限制日常活动不会引起呼吸困难、疲乏、胸痛或晕厥等有肺动脉高压，体力活动轻度受限日常活动能引起呼吸困难、疲乏、胸痛或晕厥等有肺动脉高压，体力活动明显受限休息时没有症状，低于日常活动的运动量能引起呼吸困难、疲乏、胸痛或晕厥等有肺动脉高压，不能进行任何体力活动有右心衰体征，休息时有呼吸困难和/或乏力、轻微活动即可引起上述症状肺动脉高压孙家珍17WHO采用纽约心功能分级系统（NYHA）对肺动脉压进行功能分肺动脉高压治疗常规治疗的标准方案：利尿剂

9、、地高辛、吸氧、 华法林血管扩张剂：钙离子拮抗剂、前列环素及其类似物、 内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制 剂、 NO和L-精氨酸、腺苷其他药物：1-肾上腺受体拮抗药、钾通道开放药、 镁离子、5-羟色胺受体阻滞剂、ACEI、 ATIRA基因治疗介人治疗肺移植肺动脉高压孙家珍18肺动脉高压治疗常规治疗的标准方案：利尿剂、地高辛、吸氧、肺动利尿剂：治疗合并右心衰者，但避免快速和过度利尿，因可引起低血压、肾衰、晕厥吸氧：低氧是强烈的肺血管收缩因子，血氧饱和度始终维持90%以上对病人很重要，但已有肺部疾病和右向左分流心脏病难达到这一标准，对艾森存曼格综合征者氧疗是否有益仍存在争议地高辛：可治疗右心衰和/

10、或房性心律失常华法林：IPAH患者肺动脉在显微镜下见血管内原位血栓形成.用华法林治疗INR目标值约1.5-2.5.继发其他疾病的肺动脉高压,是否抗凝治疗存在争议肺动脉高压孙家珍19利尿剂：治疗合并右心衰者，但避免快速和过度利尿，因可引起低血基因治疗 2000年发现50%家族性PH患者存在染色体 2q33上的编码骨形成蛋白型受体BMPR- 基因突变. 25%-30%散发性PH也有BMPR- 基因突变. 有希望成为将来治疗PH的一个重要手段.肺动脉高压孙家珍20基因治疗 2000年发现50%家族性P介人治疗-经皮球囊房间隔造口术1983年Rich等报道用此方法治疗难治性PPH.适应证:重度肺动脉高

11、压(PASP70mmHg) 经充分内科治疗仍反复晕厥和/或 右心衰 静息状态动脉氧饱和度80%,红细 胞压积35% (确保术后维持足够的 血氧运输)肺动脉高压孙家珍21介人治疗-经皮球囊房间隔造口术1983年Rich等报道用此方肺移植器官移植是治疗晚期肺动脉高压的最后措施.1981年首次以心肺联合移植治疗肺动脉高压, 明显延长生存期.20世纪90年代以单肺或双肺 移植替代了心肺联合移植. 术后1年生存率60-80%, 4年生存率44-72% 影响长期生存率与排斥反应、条件致病细菌 感染及闭塞性细支气管炎发生率高有关肺动脉高压孙家珍22肺移植器官移植是治疗晚期肺动脉高压的最后措施.肺动脉高压孙家

12、血管扩张剂钙离子拮抗剂（CCB）前列环素（PGI2）及类似物内皮素受体拮抗剂（ET-I）磷酸二酯酶抑制剂（PDE-I）NO 及L-精氨酸腺苷用血管扩张剂前均应进行急性血管反应试验，根据结果指导用药.试验常选用作用强、半衰期短的药物，如NO、 PGI2、腺苷.目前血管反应试验公认的理想药物为依前列醇或一氧化氮.试验过程中每10-15分钟监测一次血流动力学指标肺动脉高压孙家珍23血管扩张剂钙离子拮抗剂（CCB）肺动脉高压孙家珍23原发性肺动脉高压处理程序急性血管反应试验吸入NOPAP PAP NYHA 口服BeraprostPVR PVR - 口服bosentan 无明显变化口服CCB NYHA

13、NYHA 持续静脉点滴PGI2 NYHA 口服bosentan 吸入伊洛前列素 房间隔造口术or 口服Beraprost(贝前列环素） 肺移植 皮下注射Treprostinil（曲前列环素） 肺动脉高压孙家珍24原发性肺动脉高压处理程序急性血管反应试验肺动脉高压孙家珍2急性血管反应试验主要的适应证: 特发性肺动脉高压,儿科患者敏感率更高. 结缔组织病相关的肺动脉高压,敏感率较低. 如果特发性肺动脉高压患者病情不稳定或合并严 重右心功能衰竭,无法接受钙通道拮抗剂治疗,不必进 行血管扩张试验 2004年ACCP肺动脉高压内科治疗指南明 确指出,对肺动脉脉高压患者用钙通道拮抗 剂治疗前,必须进行血管

14、扩张试验,不能根据 经验用钙通道拮抗剂,以免加重病情.此点对 我国盲目用钙通道拮抗剂有十分重要意义肺动脉高压孙家珍25急性血管反应试验主要的适应证:肺动脉高压孙家珍25急性血管反应试验判断标准（尚无公认）1. PAP和PVR下降20%2. 心排血量增加或不变3. 体循环血压和血氧饱合度无明显变化最近欧洲心血管协会意见：反应敏感性的阳性判断标准: PAP下降10-35mmHg,伴心输出量不变或增加.WHO指南标准PAP至少下降10-40mmHg也有用肺血管阻力下降或两者联合进行评价.肺动脉高压孙家珍26急性血管反应试验判断标准（尚无公认）1. PAP和PVR下钙离子拮抗剂（CCBs）80年代开始

15、应用CCBs治疗特发性肺动脉高压.机制:抑制血管平滑肌L-型电压门控型钙通道,减少 钙离子内流,使血管平滑肌舒张.应用方法:用导管监测对短效血管扩张剂的反应,如 有反应,用CCB常常有效,但CCBs约对20-25% (10%15%)的特发性肺动脉高压有效.继发性肺 动脉高压作用慎微.大剂量CCBs口服,硝苯地平20mg,或地尔硫卓60m每小时增量直致PAP及PVR下降20%的有效剂量,取半量每6-8小时一次.肺动脉高压孙家珍27钙离子拮抗剂（CCBs）80年代开始应用CCBs治疗特发性肺前列环素及其类似物前列环素（PGI2）： PGI2 是花生四烯酸的代谢产物，主要由血管内皮细胞产生，对动、静

16、脉有强大的舒张作用;抑制血小板聚集作用;抗炎作用;抗增生和抗纤维化作用目前临床应用的制剂： PGI2 是不稳定化合物,半衰期在37oC、PH 7.4条件下200ng/kg/min,停止泵入30分钟作用全部消失副作用:面红、头痛、颌骨疼痛、腿痛、腹泻、恶心及静脉注射的相关感染,败血症和血栓形成肺动脉高压孙家珍30依前列醇（Epoprostenol商品名 Flolan）：肺在肺动脉高压中使用静脉注射前列环素的原理细胞机制:血管扩张、血小板抑制、抗增殖、细胞保护、减少ET1的生成使用之后NYHA 心功能分级、6分钟步行距离以及长期生存率改善，证明有效但是，与给药相关的副作用限制了药物使用。Barst

17、 et al, N Engl J Med 1196334(5): 296-302.肺动脉高压孙家珍31在肺动脉高压中使用静脉注射前列环素的原理细胞机制:血管伊洛前列环素(Iloprost, Ventavis ) 给药途径包括静脉、口服、 吸入制剂.半衰期20-30分.吸入技术要求雾化颗粒平均直径3.0-5.0m,以保证能够在肺泡内沉积,6-12次/日. Hoeper等治疗 24列 PPH每日吸入100-150 g，一年后6分钟步行距离、PAP、Co均明显改善. Olschewski等 治疗 203列 PH病人 每次吸入2.5或5.0 g ,6次或9次/日,12周后6分钟步行距离、心功能、呼吸困

18、难及生活质量有明显改善推荐用于重度PH肺动脉高压孙家珍32伊洛前列环素(Iloprost, Ventavis ) 肺动前列环素/ Iloprost 在肺动脉高压中的药理作用- 强大的血管舒张作用 (IP-受体, cAMP, K+-通道开放, 内皮素拮抗)- 抗栓作用 (抑制和分散血小板的聚集)- 抗炎作用 (抑制炎症因子，抑制白细胞的粘附和激活，抑制血管内皮细胞迁移）,- 抗增生和抗纤维化作用 (cAMP-依赖的抗增殖进程，减少纤维蛋白因子)临床证明对肺动脉高压患者有益肺动脉高压孙家珍33前列环素/ Iloprost 在肺动脉高压中的药理作用- 强雾化伊洛普利（Iloprost）随机、安慰剂对

19、照研究 (AIR)37 个欧洲专业中心203 例严重肺动脉高压患者, NYHA class III and IV 12 周吸入iloprost vs. 安慰剂 + 4 周观察期根据疾病和NYHA心功能分级肺动脉高压孙家珍34雾化伊洛普利（Iloprost）随机、安慰剂对照研究 (AIAIR-Study终点初级终点联合临床终点:NYHA 分级改善 6分钟行走距离至少增加10 % 无病情恶化无死亡次级终点病情恶化或死亡的规定标准6分钟行走距离NYHA 分级Mahler 呼吸困难指数血流动力学生活质量全部 4条标准必须均具备!肺动脉高压孙家珍35AIR-Study终点初级终点次级终点全部 4条标准必

20、须均原发性肺高压（PPH）肺动脉高压（PAH ）和慢性血栓栓塞性肺高压（CTEPH）的选择类型与胶原蛋白血管病有关的肺高压（PH）与服用减肥药有关的肺高压（PH）无手术条件的慢性血栓栓塞性肺高压 (CTEPH)NYHA 分级 III or IV6分钟行走距离 50-500 米AIR-Study 入选标准肺动脉高压孙家珍36AIR-Study 入选标准肺动脉高压孙家珍36肺动脉高压孙家珍37肺动脉高压孙家珍37*AIR-Study 初级终点P = 0,032P = 0,007肺动脉高压孙家珍38*AIR-Study 初级终点P = 0,032P =AIR-Study 6分钟行走距离变化p 0.0

21、01mMean diff.: 36 mPPH: 59 mNPPH:12 m肺动脉高压孙家珍39AIR-Study 6分钟行走距离变化p 0.001mAIR studyMahler 呼吸困难转归指数After 12 weeks therapyp = 0.003 (treatment effect)肺动脉高压孙家珍40AIR studyMahler 呼吸困难转归指数AfterAIR 研究欧洲生活质量(EuroQol)目测量表p = 0.016 (treatment effect)肺动脉高压孙家珍41AIR 研究欧洲生活质量(EuroQol)目测量表p = CO, L/minp 0.001 vs b

22、aselinep 0.05 vs baselineAIR 研究治疗12周的血流动力学指标 肺动脉高压孙家珍42CO, L/minp 0.001 vs baselineAIR Study12周血流动力学改变PVR, dynes s cm-5p 0.001 vs baselinep 0.05 vs placebo p 0.05 vs baseline肺动脉高压孙家珍43AIR Study12周血流动力学改变PVR, dynesAIR Study严重的不良反应事件肺动脉高压孙家珍44AIR Study严重的不良反应事件肺动脉高压孙家珍44 AIR Study结论对严重PH有效: 初级终点: 获益il

23、oprost (p=0.007)次级终点:改善NYHA 分级 (p0.05)改善行走距离 (36 m, p=0.001)改善生活质量 (p0.05)改善血流动力学安全性无导管并发症，无毒性（肝/肺/肾）耐受性好 雾化伊洛普利（Iloprost）随机研究证明肺动脉高压孙家珍45 AIR Study结论对严重PH有效: 雾化伊结论吸入Iloprost (Ventavis TM) 是有效、安全、并有很好的耐受性已被许多国家批准应用于治疗严重肺动脉高压 (PAH, CTEPH)吸入iloprost的缺点:每天吸入6 -9 次 (每次 4 10 min)半衰期短未来发展方向与磷酸二酯酶抑制剂或内皮素受体

24、拮抗剂合用控释剂型 (脂质体, 纳米颗粒)肺动脉高压孙家珍46结论吸入Iloprost (Ventavis TM) 是有效6分钟步行距离是原发性肺动脉高压病情严重程度的标记物美国原发性肺动脉高压研究小组 (NEJM 1996): 6分钟步行距离、心功能和血流动力学与生存率相关Hoeper et al (NEJM 2000): 6分钟步行距离和血流动力学相关Miyamoto et al (AJRCCM 2000):6分钟步行距离与生存率相关Sitbon et al. (JACC 2002):对于使用静脉注射前列环素的患者6分钟步行距离与生存率相关Miyamoto et al Am J Respi

25、r Crit Care Med 2000;161:487-492Sitbon et al. JACC 2002; 40:780-8肺动脉高压孙家珍476分钟步行距离是原发性肺动脉高压病情严重程度的标记物美国原发 采用NYHA心功能分级和6分钟步行距离进行性评估肺动脉高压的严重程度，对于选择理想的治疗，确定增加剂量的时机或者是否进行联合治疗是至关重要的。肺动脉高压孙家珍48 采用NYHA心功能分级和6分钟步行距离进行性SummaryAIR研究在所有患者中主要终点是阳性的治疗后6分钟步行距离改善非常明显的和已经批准的治疗方法的疗效一致病情不稳定需要静脉注射前列环素的心功能为NYHA IV排除在外

26、(安慰剂!)对原发性肺动脉高压和所有患者的作用临床效果和生活质量均良好肺动脉高压孙家珍49SummaryAIR研究在所有患者中主要终点是阳性的治疗后6内皮素(E T)受体拮抗剂：内皮素是内源性血管收缩和促平滑肌细胞分裂剂，可能是引起PH的原因.内皮素双重受体拮抗剂波生坦(Bosentan,Tracleer)为非选择性口服药.FDA批准用于PH治疗.但FDA警告,Tracleer 可引起严重的肝毒性、可导致出生缺陷.改善PH能力不如前列环素.服用方法, 62.5-125mg 2次/d. 2002年Rubin报道 213例PH 治疗16周后6分钟步行、血流动力学指标、呼吸困难指标、心功能均有改善.

27、美国政府批准上市.目前推荐治疗中度PH.ETA受体拮抗 Sitaxsentan是口服、长效强效剂肺动脉高压孙家珍50内皮素(E T)受体拮抗剂：肺动脉高压孙家珍50磷酸二酯酶（PDE）抑制剂：西地那非（Sildenafil，Viagra）是一种强力的PDE5选择性抑制剂.通过西地那非抑制PDE5降解环磷酸鸟苷（cGMP),提高肺动脉平滑肌细胞中cGMP浓度也增加cAMP浓度使肺动脉扩张.西地那非吸收迅速,绝对生物利用度约40%,半衰期约4小时,空服给予25-100mg,约1小时内达最大血浆浓度.不良反应,头痛、面红、消化不良、视觉异常、通常短而轻微.由于西地那非同时有抑制PDE6作用，可能造成

28、不可逆的肾损害，是否长期使用目前仍有争议肺动脉高压孙家珍51磷酸二酯酶（PDE）抑制剂：肺动脉高压孙家珍51西地那非的严格禁忌证：低血压（90/50mmHg）和反复用硝酸酯类或提供硝酸根的药物西地那非对血压的最大作用发生在给药后1小时，与药物血浆峰值一致.引起低血压反应轻而短暂（一般4小时内血压回到基线）西地那非和硝酸酯类的相互作用可产生明显的和更长时间的血压降低.AHA and ACC推荐 24小时内用过硝酸酯类药物者不宜用西地那非肺动脉高压孙家珍52西地那非的严格禁忌证：肺动脉高压孙家珍52一些试验证实西地那非对PPH的长期疗效,和吸入前列环素、NO同时使用时可以增加它们的血流动力学效果.

29、Lepore等观察 该药对 22列 PH 病人（PAP 492mmHg）可使PVR和PAP明显下降，效力与NO相似.肺动脉高压孙家珍53一些试验证实西地那非对PPH的长期疗效,和吸入前列环素、NOn=8吸入伊洛普利(iloprost) 和 西地那非(sildenafil)的协同作用Ghofrani et al. Ann. Intern. Med. 2002; 136: 515-522肺动脉高压孙家珍54n=8吸入伊洛普利(iloprost) 和 西地那非(silGhofrani et al., JACC 2003iloprost 和sildenafil联合治疗的长期作用肺动脉高压孙家珍55Gh

30、ofrani et al., JACC 2003ilopGhofrani et al., JACC 2003BaselineIlo3 mon.Pre-SilSil-Ilo3 mon.treatmentinterval18+/-4 mon.NYHA IINYHA IIINYHA IVSil-Ilo6 mon.Sil-Ilo9-12 mon.iloprost 和sildenafil联合治疗的长期作用肺动脉高压孙家珍56Ghofrani et al., JACC 2003Base分类和治疗之间的关联Simonneau G et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 5S-1

31、2S.肺动脉高压散发家族性与危险因素相关肺静脉闭塞症 和肺毛细血管瘤相关*前列环素, 内皮素受体拮抗剂磷酸二酯酶5抑制剂*使用时要十分小心与左心疾病相关的肺动脉高压左心疾病左侧血管疾病ACEI, 受体阻滞剂其它与肺疾病或缺氧相关的肺动脉高压长期氧疗慢性血栓栓塞引起的肺动脉高压近端阻塞远端阻塞血栓内膜剥脱术与肺动脉高压相同？混合性无建议分类治疗肺动脉高压孙家珍57分类和治疗之间的关联Simonneau G et al. JWHO肺动脉高压治疗指南(Venice, 2003) 总结治疗流程 对于NYHA III 患者一线治疗包括 ：前列环素: 吸入iloprost, 或者皮下注射 treprost

32、inil, 或者口服 beraprost,或者静脉注射 前列环素, 或者使用内皮素受体拮抗剂对于心功能NYHA IV 患者病情不稳定的患者，多数专家主张采用静脉注射前列环素 (epoprostenol, iloprost) ，因为世界范围内的经验证实使用它可以快速起效， 提高生存率病情稳定的患者可以选择前列环素类似物或者内皮素受体拮抗剂治疗Galie N, Seeger W, Naeije R, et al. J Am Coll Cardiol 2004;43(12, Suppl. 1):S81-S88.Humbert M, Sitbon O, SimonneauG, NEJM 2004: 3

33、51;1425-36 对于那些不适用于已经证实的治疗方法或者对这些治疗无效的患者应该考虑使用磷 酸二酯酶-5抑制剂 (PDE5)肺动脉高压孙家珍58WHO肺动脉高压治疗指南(Venice, 2003) 总结前景: 联合应用Sildenafil + 吸入Iloprost曲线下面积表示肺血管阻力下降程度，联合治疗组比任一单独用药组，肺血管阻力下降明显。 50 mg Sildenafil 合用吸入Iloprost 的血管扩张作用可持续3个小时以上，但是全身血压、动脉氧合作用均维持正常水平。联合用药期间未发生副反应Ghofrani et al, Ann Intern Med 2002; 135: 51

34、5-522肺动脉高压孙家珍59前景: 联合应用Sildenafil + 吸入Ilopros联合应用: Bosentan +前列环素N=20 稳定患者(9 吸入 iloprost, 11 口服 beraprost) 6分钟步行距离30%或低于85mmHg HR超过40%或大于100次/分 HR60次/分并出现低血压症状 出现不能耐受的头痛、头晕、恶心 等反应 肺动脉压下降达到目标值 血管扩张剂已用到最大剂量 肺动脉高压孙家珍65出现下列任何一种情况应立即终止试验: 肺动脉高压孙家珍65导管并发症败血症不连续性全身副反应下颌疼痛, 下肢疼痛, 头痛低血压通气/灌注失调快速抗药 -每2-4周增加剂量

35、治疗费用静脉应用前列环素的问题肺动脉高压孙家珍66导管并发症静脉应用前列环素的问题肺动脉高压孙家珍66前列环素/ Iloprost 在肺动脉高压中的药理作用- 强大的血管舒张作用 (IP-受体, cAMP, K+-通道开放, 内皮素拮抗)- 抗栓作用 (抑制和分散血小板的聚集)- 抗炎作用 (抑制炎症因子，抑制白细胞的粘附和激活，抑制血管内皮细胞迁移）,- 抗增生和抗纤维化作用 (cAMP-依赖的抗增殖进程，减少纤维蛋白因子)临床证明对肺动脉高压患者有益肺动脉高压孙家珍67前列环素/ Iloprost 在肺动脉高压中的药理作用- 强导管并发症败血症不连续性全身副反应下颌疼痛, 下肢疼痛, 头痛

36、低血压通气/灌注失调快速抗药 -每2-4周增加剂量治疗费用静脉应用前列环素的问题无肺选择性无肺内选择性肺动脉高压孙家珍68导管并发症静脉应用前列环素的问题无肺选择性无肺内选择性肺动脉肺动脉高压孙家珍69肺动脉高压孙家珍69AIR Study通过 HaloLite 喷雾器的Iloprost 剂量 6 * 2.5 g (15 g)9 * 2.5 g (22,5 g)6* 5.0 g (30 g)9* 5.0 g (45.0 g)8 天滴定确定最大耐受剂量吸入频率: 7.5 1.5 /day每次吸入剂量: 5g (91% of patients)每日剂量: 37.5 g /day = 0.37 ng

37、/kg/min 肺动脉高压孙家珍70AIR Study通过 HaloLite 喷雾器的IlopAIR-Study 病人一般情况肺动脉高压孙家珍71AIR-Study 病人一般情况肺动脉高压孙家珍71AIR-Study 疾病严重程度肺动脉高压孙家珍72AIR-Study 疾病严重程度肺动脉高压孙家珍72AIR-Study 基线血流动力学肺动脉高压孙家珍73AIR-Study 基线血流动力学肺动脉高压孙家珍73AIR Study 联合临床终点 分层肺动脉高压孙家珍74AIR Study 联合临床终点 分层肺动脉高压孙家珍AIR-Study 提早终止病例IloprostPlaceboDeath un

38、til day 90:Iloprost: n=1Placebo: n=4肺动脉高压孙家珍75AIR-Study 提早终止病例IloprostDeathAIR 研究Mahler 转换指数 分层效应Treatment effect Wilcoxon test p = 0.015 肺动脉高压孙家珍76AIR 研究Mahler 转换指数 分层效应Treat吸入Iloprost的长期疗效Hoeper et al. (2000) NEJM 342: 1866-1870肺动脉高压孙家珍77吸入Iloprost的长期疗效Hoeper et al. (AIR-2 Study雾化伊洛普利（Iloprost）随机试

39、验吸入iloprost的长期生存研究德国多中心研究随机对照治疗(3 months)开放性治疗2年63 例严重肺动脉高压患者, 2/3 原发性PH, 1/3 非原发性 PH 52 例患者进入2年的开放性治疗研究肺动脉高压孙家珍78AIR-2 Study雾化伊洛普利（Iloprost）随机AIR-2 Study2年内6分钟行走距离改变n=31n=31n=31Hodges Lehman Estimate (95% CI) 52-125 m肺动脉高压孙家珍79AIR-2 Study2年内6分钟行走距离改变n=31n=AIR-2 StudyKaplan-Meier 生存预测； all PPH (n=39

40、) with dAlonzo 肺动脉高压孙家珍80AIR-2 Study肺动脉高压孙家珍80PAH, Class III/IVClass IVEpoprostenol (I A)Bosentan (IIa B)Treprostinil (IIa B) Iloprost iv (IIa C)内皮素 R 拮抗剂 Bosentan (I A)or 前列环素类似物 Iloprost inh (IIa B), Treprostinil (II B), Beraprost (IIb B), orEpoprostenol (A)or磷酸二脂酶-5 抑制剂Sildenafil (I A) NYHA Class

41、 III口服钙离子拮抗剂 (C)继续钙离子拮抗剂( 10%)持续反应YesNo心房隔造口术 (IIa C)and/or肺移植(I C)Yes No无效或恶化(联合治疗?)?血管反应性常规治疗 (C)(口服抗凝剂 利尿剂 O2) 肺动脉高压孙家珍81PAH, Class III/IVClass IVEpopr 肺动脉高压分类（WHO 1998）1.肺动脉高压:原发性(PRIMARY PULMONARY HYPER- TENSION, PPH) ;相关因素2.肺静脉高压3.与呼吸系统有关或缺氧相关的肺动脉高压4.慢性血栓或栓塞性肺动脉高压5.直接侵犯肺血管床引起肺动脉高压肺动脉高压孙家珍82 肺动

42、脉高压分类（WHO 1998）1.肺动脉高压:原发性(原发性肺动脉高压实际发病率约为2/100万,PPH发生的一个重要概念是有基础遗传性易患因素者,常在某一特殊刺激物作用下发生PPH.是少见病.实质上它是一排除诊断.相关因素所致肺动脉高压: 胶原性血管病、 分流性先心病、 门脉高压、 HIV感染、 药物/毒性物质、 食欲抑制剂、 新生儿持续肺动脉高压肺动脉高压孙家珍83原发性肺动脉高压实际发病率约为2/100万,肺动脉高压孙家珍其他药物治疗的评价(1)1-肾上腺受体阻滞剂: 半衰期短、静脉给药、 全身副作用多.目前在肺动脉高压治 疗中少用，如多沙唑嗪、布那唑嗪 5-羟色胺受体阻滞剂：由于肺内含

43、有较多5- 羟色胺受体,故5-羟色胺受体阻滞剂 可作为肺动脉高压的治疗药物，如 酮色林.不良反应多(头晕、疲乏、水肿、 口干、体重增加、QT延长）肺动脉高压孙家珍84其他药物治疗的评价(1)1-肾上腺受体阻滞剂: 半衰期短、L-精氨酸: 体内NO是由L-精氨酸在NO合成酶作用 下合成.NO合成酶通过外源性L-精氨酸 促进内源性NO合成增多. 治疗肺动脉高压的小样本的研究,其结论 不同.至今还无多中心研究.用法: L-精氨酸12.63g加入300ml生理盐水静脉点滴90 分钟500mg/kg静脉点滴,30分钟，患儿5小时后 PaO2口服L-精氨酸50mg/kg对急性血流动力影响口服L-精氨酸15

44、0mg/kg/d 其他药物治疗的评价(2)肺动脉高压孙家珍85L-精氨酸: 体内NO是由L-精氨酸在NO合其他药物治疗的评价(3)ACE I: 即刻疗效不理想，长期应用可 降低继发性肺动脉高压的PAP、PVR, 并可抑制血管重构.因咳嗽副作用临 床较少应用 AT I RA:可望成为治疗肺动脉高压的新 型药物肺动脉高压孙家珍86其他药物治疗的评价(3)ACE I: 即刻疗效不理想，长其他药物治疗的评价(4) 镁离子: 有抑制钙离子内流作用;有促进 NO合成;增加前列环素释放. 硫酸镁可降低新生儿肺动脉高 压. 钾通道开放药:激活细胞膜上钾通道,使 平滑肌细胞膜超极化,肺血管舒张. 新型钾通道开放

45、药,吡哪地尔 (Pinacidil)尼可地尔(Nicorandil). 可望降低肺动脉压,防止血管重构肺动脉高压孙家珍87其他药物治疗的评价(4) 镁离子: 有抑制钙离 ACCP治疗建议强度、证据等级与获益A=强烈建议(肯定) B=中度建议(中等) C=轻度建议(小/弱) D=拒绝建议(无) I=无建议可能性(有争议)E/A=仅根据专家观点强烈建议E/B=仅根据专家观点中度建议E/C=仅根据专家观点轻度建议E/D=仅根据专家观点拒绝建议肺动脉高压孙家珍88 ACCP治疗建议强度、证据等级与获益肺动脉高精氨酸在合成酶的作用下生成激活鸟苷酸环化酶使环磷酸鸟苷（）浓度增加扩张血管肺动脉高压内皮产生减

46、少，吸入起到替代作用有很强的脂溶性，通过肺泡进人肺毛细血管与Hb结合后灭活，在肺循环发挥作用，不影响体循环血压，具有选则性扩张肺血管作用研究显示可提高半数患者的或和降低肺动脉高压孙家珍89精氨酸在合成酶的作用下生成肺动脉高压孙家珍89NO吸入方法：需要特殊的监测装置.吸入常用剂量10ppm-20ppm.据报道,吸入可治疗COPD、先心病、ARDS、心脏手术时心肺分流术引起的肺动脉高压及新生儿持续性肺动脉高压.目前新生儿应用最多.注意问题：.延长出血时间 .有一定的负性肌力作用 .可能形成有害的毒性代谢物，如过 氧化氮、高铁血红蛋白肺动脉高压孙家珍90NO吸入方法：需要特殊的监测装置.吸入常用剂

47、量10ppm-2报道2000年Hoeper研究 吸入NO急性作用,对35例 PPH 吸入 40ppm,结果 PA、PVR、Co.Perez-Perate 报告1例 32岁 PPH，长期吸入NO效果.20天后,呼吸困难缓解，水肿消退，血氧饱合度上升，未发现毒性反应.高兴林等.1998年报道,NO吸入治疗10例急性呼吸窘迫综合征的临床观察.吸入NO 35ppm,40分钟后PAPm、PVR明显下降,CO、CI、BP无明显变化，PaO2、SaO2、DO2（氧运输）、明显升高,Qs/Qc（肺内分流）、P(A-a)O2明显下降肺动脉高压孙家珍91报道肺动脉高压孙家珍91肺动脉高压培训课件 前列腺素(pro

48、staglandin,PG)由一个五圆环和两条侧链构成的20碳不饱合脂肪酸.按五圆环结构不同,PG分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等型，各型又有多种亚型，较复杂. PGI2结构特殊性,不被肺15羟-前列腺素脱氢酶(15-OH-PGDH)降解,PGE、PGF通过肺循环后，90%被降解.后期研究 PGE也有扩肺血管作用.肺动脉高压孙家珍93 前列腺素(prostag报道：Barst R J et al. 81例PPH ，依前列醇治疗12周后，6分钟步行由315米增至362米，对照组由270米降至204米，PVR治疗组下降21%，对照组增加9%，12 周治疗组无死亡病例，对照组死亡8例 McL

49、aughlin V et al. 27例PPH 观察平均16.7个月,PVR下降53%,PAP下降20% Shapiro S M et al. 依前列醇治疗后1、2、3年生存率，分别为80%、76%、49% Badesch D et al. 111例硬皮病的PH,依前列醇治疗12周后6分钟步行由270米增至316米，对照组由240米降至192米, PVR下降,PAP下降.肺动脉高压孙家珍94报道：肺动脉高压孙家珍94Flolan评价：急性试验 PAP6-45%（20.6%）,PVR23-58% （40%），CO 8-98%（40%）BP轻度2. 1995年FDA认定，持续给药12周后80%病例

50、 可改善3. 国外已将PGI2用于临床，是目前治疗重度PH 最理想的扩血管药，可增加CO、 PVR ，提 高运动耐量，明显改善预后，给更多时间和 机会行肺/心肺移植4. 药物昂贵，治疗方法复杂，仍在部分发达国 家应用5. 其机制除扩肺动脉、抗血小板聚集外，还可 以改善肺动脉重构、抗炎等肺动脉高压孙家珍95Flolan评价：肺动脉高压孙家珍95Treprostinil(曲前列环素）半衰期45分钟（长达3小时），常温下性质稳定.给药方式是微量泵皮下埋置.Simonneau报告470例PH病人,治疗12周后6分钟步行增加10-51米,体征和症状、呼吸困难等级评分及部分血流动力学指标获显著改善.最大副

51、作用注射部位局部疼痛.推荐用于中度PH.肺动脉高压孙家珍96Treprostinil(曲前列环素）肺动脉高压孙家珍96贝前列环素(berapost) 唯一口服的前列环素类似物.半衰期1小时（35-40分钟）.口服30 min后血浓度达高峰.Nagaya N 报告 24列PPH， 80g 每日3次.治疗组1、2、3年生存率分别为96%、86%、76%，常规组分别为77%、47%、44%Vizza等对13列PH病人治疗，初始剂量1 g /kg/d，每日3-4次逐渐增加2 g /kg/d.临床评定、运动耐力、血流动力学指标均有改善推荐用于轻到中度PH肺动脉高压孙家珍97贝前列环素(berapost) 肺动脉高压孙家珍97前列腺素E1(postaglandin E1,PGE1，前列地尔)1957年PGE1分离与提纯,作为一种血管扩张药,动物实验和临床应用证明PGE1肺循环有高度选择性,有希望成为治疗肺动脉高压的药物之一.扩血管机理未明,可能是激活腺苷酸环化酶,增加细胞内cAMP的含量以及调节细胞内外钙离子的转运直接扩张血管平滑肌.肺动脉高压孙家珍98前列腺素E1(postaglandin E1,PGE1，前列PGE1对心血管作用:降低PVR(