血脂治疗新进展课件

1、血脂治疗新进展赵水平中南大学湘雅二医院血脂治疗新进展赵水平1血脂治疗新进展赵水平血脂治疗新进展赵水平1Lancet 2012：5岁男孩死于AMI血脂治疗新进展赵水平2Lancet 2012：5岁男孩死于AMI血脂治疗新进展赵水2012AHA正式倡议：初级预防Primordial prevention：儿童应进行血脂普查血脂治疗新进展赵水平32012AHA正式倡议：血脂治疗新进展赵水平3NHLBI推荐儿童全面普查血脂An expert panel is recommending that all children, regardless of family history, undergo un

2、iversal screening for elevated cholesterol levels.所有儿童，无论是否有疾病家族史，均应接受全面的胆固醇水平检测。911岁儿童应接受非高密度脂蛋白胆固醇水平检测，无需空腹或在空腹状态下接受血脂水平检测；超重或有其他危险因素的儿童，应在10岁时接受空腹血糖水平检测。Sidney Smith presents a status update from the NHLBI CV guidelines血脂治疗新进展赵水平4NHLBI推荐儿童全面普查血脂An expert panel儿童全面普查血脂：支持与反对支持反对强烈推荐儿童全面普查血脂，证据等级B级

3、证据来源于观察性研究、基因自然病史研究、高质量的诊断性研究无随机对照的RCT研究表明，治疗儿童血脂升高，具有长期的心血管获益，也无长期应用的安全性数据血脂治疗新进展赵水平5儿童全面普查血脂：支持与反对支持反对强烈推荐儿童全面普查血经典胆固醇理论的新证据孟德尔随机研究血脂异常动脉粥样硬化疾病血脂治疗新进展赵水平6经典胆固醇理论的新证据孟德尔随机研究血脂动脉粥样血脂治疗新进ACC 2012报告Lowering LDL early in life has the potential to reduce coronary heart disease：A Mendelian RCT 血脂治疗新进展赵水平

4、7ACC 2012报告Lowering LDL early i孟德尔RCT临床研究方法研究方法：孟德尔RCT临床研究，在怀孕期间发现9个与降低LDL-C相关的DNA序列的九个单核苷酸多态性（SNPs）或单序列变化。只要含有其中一个变异即分入LDL-C治疗组，作为出生就开始接受降LDL的替代组。一级终点：CHD，心血管死亡，MI，冠脉重建怀孕期间筛查存在降低LDL的等位基因（相当于出生就接受降低LDL-C治疗其他等位基因长期随访是否具有与降低LDL相关的SNPs）或单序列变化冠心病事件结局血脂治疗新进展赵水平8孟德尔RCT临床研究方法研究方法：孟德尔RCT临床研究，在怀早期开始降LDL-C能够更

5、大程度减少冠心病风险研究结果：所有九个单核苷酸多态性较为一致的每降低LDL-C1 mmol/L (38.7 mg/dl) 就减少了50 - 60的冠心病风险。血脂治疗新进展赵水平9早期开始降LDL-C能够更大程度减少冠心病风险研究结果：所有降LDL-C 的时间点评估的来源调整为降低每38.7mg/dl(1mmol/L) 单位 LDL-CSize (N)ORCHD(95% CI)RRR(95% CI)P(差异)生命早期mRCT326,4430.46(0.41-0.52)54%(48-59)p=8.4 10-19生命晚期他汀研究的荟萃分析169,1380.76(0.74-0.78)24%(22-2

6、6)生命早期 降低 LDL-C (OR : 0.46) 生命晚期 降低 LDL-C 0.44=0.76 比较临床益处38.7mg/dl(1mmol/L)116mg/dl(3mmol/L)55%RRR55%RRR启示：降低LDL-C的幅度和持续时间都重要！LDL-C每降低1mmol/L，开始于生命早期的持久降低较生命中后期使用他汀所产生的降低能够带来3倍的临床受益，血脂治疗新进展赵水平10降LDL-C 点评估调整为降低每38.7mg/dl(1mmo临床血脂的现状强调对高危人群的积极降胆固醇治疗。LDL-C尽可能降至低些。降脂药物应坚持长时间服用。血脂治疗新进展赵水平11临床血脂的现状强调对高危人

7、群的积极降胆固醇治疗。血脂治疗新进降脂能防治心脑血管病!为什么？因为动脉粥样硬化是心脑血管病的主要病理基础。降脂治疗能直接干预动脉粥样硬化，是目前最为有效的措施。血脂治疗新进展赵水平12降脂能防治心脑血管病!为什么？因为动脉粥样硬化是心脑血管病“胆固醇馅水饺”:动脉粥样硬化斑块典型形状由平滑肌细胞和胶原构成的“纤维帽”主要由胆固醇构成的“脂质核”泡沫细胞侵入动脉内皮下的单核细胞血脂治疗新进展赵水平13“胆固醇馅水饺”:动脉粥样硬化斑块典型形状由平滑肌细胞和胶血脂治疗新进展赵水平14血脂治疗新进展赵水平14ASTEROID StudyNissen SE, et al. JAMA. 2006;29

8、5(13):1556-65.病变最严重的10mm节段中粥样硬化斑块总体积减少9.1% （P0.001）整段目标冠状动脉内粥样硬化斑块体积百分比减少0.79% （ P0.001 ）整段目标冠状动脉内粥样硬化斑块总体积减少6.8% （ P0.001 ）ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症血脂治疗新进展赵水平15ASTEROID StudyNissen SE, et alCOSMOS StudyTakayma T, et al

9、. Circ J. 2009;73(11):2110-7.自基线变化的百分比 (%)斑块体积-5.1%*7.3%*0.8%#管腔体积血管体积*P0.0001, #P0.4673瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量=16.9mg -10-8-6-4-20246810瑞舒伐他汀40mg未在中国注册瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症血脂治疗新进展赵水平16COSMOS StudyTakayma T, et al. SATURN研究设计1385例患者再随机化 LDL-C 3.0 mmol/L 和TG 5.65 mmol/L 患者 CAD的临床证据高脂血症左主冠状动脉: 管腔直径减少50% 1875

10、 岁RSV 20 mg ATV 40 mg RSV 40 mgATV 80 mg筛选期2周治疗期104周LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇; TG=甘油三酯; CAD=冠心病（coronary heart disease）; RSV=瑞舒伐他汀; ATV=阿托伐他汀Nicholls SJ et al. Curr Med Res Opin 2011; 27; 11191129. 瑞舒伐他汀40mg未在中国注册瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症血脂治疗新进展赵水平17SATURN研究设计1385例患者再随机化 患者 RSV 时间加权的脂质水平和hsCRPRSV 40mg(n=520)AT

11、V 80mg(n=519)PLDL-C (mg/dL)62.6+1.070.2+1.00.01HDL-C (mg/dL)50.4+0.548.6+0.50.01甘油三酯(mg/dL) 120(91,159)110(87,150)0.02LDL-C / HDL-C1.3+0.11.5+0.10.001CRP, mg/L 1.1 (0.5, 2.4)1.0 (0.5, 2.0)0.05Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874中位数瑞舒伐他汀40mg未在中国注册瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应

12、症血脂治疗新进展赵水平18时间加权的脂质水平和hsCRPRSV 40mgATV 80mSATURN Study P=0.17(n=520)(n=519)Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874组间比较；*与基线比较(n=520)(n=519)瑞舒伐他汀40mg未在中国注册瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症血脂治疗新进展赵水平19SATURN Study P=0.17(n=520)(n=SATURN研究点评动脉粥样硬化疾病进展与LDL之间的相关性以IVUS作为检测手段，以斑块负荷为替代终点

13、的研究对于临床实践的价值血脂治疗新进展赵水平20SATURN研究点评动脉粥样硬化疾病进展与LDL之间的相关性他汀类IVUS研究中PAV的变化与所达到LDL-C水平的关系ILLUSTRATE3阿托伐他汀+安慰剂REVERSAL1阿托伐他汀 80mgREVERSAL1普伐他汀 40mgASTEROID2瑞舒伐他汀 40mg1 Nissen SE et al. JAMA 2004;291,1071-80 2 Nissen SE et al. JAMA 2006;295,1556-65 3 Nissen SE et al. NEJM 2007;356,1304-16 4 Nissen SE et al

14、. TBC进展逆转仅选取了在稳定性冠心病患者中的研究SATURN4 阿托伐他汀 80mgSATURN4 瑞舒伐他汀 40mg瑞舒伐他汀40mg未在中国注册瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症治疗后LDL-C(md/L)1008015060血脂治疗新进展赵水平21他汀类IVUS研究中PAV的变化与所达到LDL-C水平的关系现有证据表明人体内动脉粥样硬化斑块可消退斑块变化与血浆LDL-C浓度密切相关他汀通过大幅度降低LDL-C可阻断或逆转斑块发展血脂治疗新进展赵水平22现有证据表明人体内动脉粥样硬化斑块可消退血脂治疗新进展赵水平既往由于检测手段限制，只在动粥晚期病变中检测到大的胆固醇结

15、晶裂隙，（制备标本前胆固醇结晶占据胆固醇结晶裂隙，制备标本过程中由于胆固醇结晶溶解，只留下胆固醇结晶裂隙），因此，既往人们认为胆固醇结晶是动粥病变的晚期改变，对动粥进程影响不大胆固醇结晶裂隙血脂治疗新进展赵水平23既往由于检测手段限制，只在动粥晚期病变中检测到大的胆固醇结晶高胆固醇喂养小鼠12周，对小鼠主动脉窦节段分别进行苏木/伊红染色和共聚荧光染色苏木/伊红染色共聚荧光反射镜红色：巨噬细胞蓝色：DNA染色绿色：胆固醇结晶使用共聚荧光技术，高胆固醇饮食2周后，小鼠主动脉窦节段即发现胆固醇结晶，同时有大量巨噬细胞聚集；正常饮食小鼠未发现胆固醇结晶Duewell P, et al. NATURE,

16、 2010;464:1357-1362正常饮食高胆固醇饮食12周 8周 4周 2周血脂治疗新进展赵水平24高胆固醇喂养小鼠12周，对小鼠主动脉窦节段分别进行苏木/伊红Journal of Clinical Lipidology (2010) 4, 156164LDL进入内膜泡沫细胞形成泡沫细胞内形成胆固醇结晶泡沫细胞凋亡，细胞外脂质沉积富含脂质坏死核心的斑块坏死核心形成反复循环不稳定斑块的基础血脂治疗新进展赵水平25Journal of Clinical Lipidology动脉滋养血管液态胆固醇系统触发斑块破裂伴斑块内出血较大脂质核心：结晶条刺破纤维帽导致斑块破裂，同时刺破动脉滋养血管导致斑

17、块内出血较小脂质核心：结晶条刺入纤维帽导致斑块侵蚀Journal of Clinical Lipidology (2010) 4, 156164血脂治疗新进展赵水平26动脉滋养血管液态胆固醇系统触发斑块破裂伴斑块内出血较大脂质核YELLOW研究：Reduction in YELlow Plaque by Aggressive Lipid LOWering Therapy TrialAnnapoorna S Kini, PR Moreno, J Kovacic, A Limaye, ZA Ali, J Sweeny, U Baber, R Mehran, G Dangas, SK SharmaA

18、CC.12 | Chicago | March 2012强化他汀治疗能否减少斑块脂质成分？血脂治疗新进展赵水平27YELLOW研究：Reduction in YELlow P背 景 多项大型随机对照研究显示他汀在冠心病初级及二级预 防中发挥重要作用1 灰度IVUS检查显示他汀对于非闭塞病变可以逆转斑块进 展过程2 然而，他汀对于较严重狭窄病变（FFR0.8)是否能够改善斑块成分或冠脉血流，目前仍不清楚4S, WOSCOPS, CARE, LIPID; REVERSAL, ASTEROID, PROSPECT, CAMELOT, STRADIVARIUS, SATURN血脂治疗新进展赵水平28背

19、 景 多项大型随机对照研究显示他汀在冠心病初级及二级预 假设：高剂量他汀治疗可以减少闭塞病变斑块内脂质核心 单中心、前瞻随机单盲研究 择期PCI的较严重狭窄病变患者（在靶血管PCI治疗后，对非靶血管进行FFR评估，如果FFR0.8 入选本研究） 标准治疗组 vs 强化他汀治疗组（瑞舒伐他汀40mg/天） 非靶血管影像学评估：灰度 IVUS、近红外(NIRS) 主要终点：采用NIRS检测短期（6-8周）高剂量他汀治疗 后，冠脉脂质负荷指数变化 lipid core burden index (LCBI)研究方法血脂治疗新进展赵水平29 假设：高剂量他汀治疗可以减少闭塞病变斑块内脂质核心研究方法近

20、红外光谱分析法(NIRS)DistalProximal血脂治疗新进展赵水平30近红外光谱分析法(NIRS)DistalProximal血脂冠心病双支或三支病变(n= 87)试验流程*Optimal medical therapy for all patients 冠脉脂质负荷指数变化 lipid core burden index (LCBI)血脂治疗新进展赵水平31冠心病双支或三支病变试验流程*Optimal medicalLCBI变化率 LCBIP = 0.04P = 0.09P = 0.05标准强化 Lesion LCBI mLCBI/10mm mLCBI/4mm 血脂治疗新进展赵水平3

21、2LCBI变化率 LCBIP = 0.04P = 0.09PBaselineLesion LCBI: 259Follow-upMax10mm LCBI: 511Max4mm LCBI: 802Lesion LCBI: 177Max10mm LCBI: 289Max4mm LCBI: 474Case ExamplePlaque Area 5.6mm2Plaque Area 5.5mm2FFR: 0.78FFR: 0.74血脂治疗新进展赵水平33BaselineLesion LCBI: 259FollowJUPITER：在低危患者中再次证实降LDL-C价值无心梗、卒中、血运重建史 LDL-C 13

22、0 mg/dL， Hs-CRP 2 mg/L瑞舒伐他汀20mg主要终点事件降低44% LDL-C 降至55 mg/dL血脂治疗新进展赵水平34JUPITER：在低危患者中再次证实降LDL-C价值无心梗JUPITER Very Low LDL-C Subgroup DataAdverse event rate per 100,000 person-yearsHsia J et al. Circulation 2009; 120 (Suppl): S499-S500; Abs 1422PlaceboAll RSVP-value vs PlaceboRosuvastatinP-value vs LD

23、L-C not 50 mg/dLLDL-C 50 mg/dLN=8150N=8154N=4000N=4154Myalgia303434940.015370833080.148Muscle weakness3313970.2975033040.033Myopathy49540.81735710.297Peripheral neuropathy2172060.8242112030.910Cognitive impairment1571790.6092461220.048Depression117810110.12512058420.015Anxiety8587120.1147726600.367C

24、ancer125911900.548132210760.127Primary endpoint events per 100,000 person-yearsMajor CV events118363420% (临床试验结果)3xULN5xULN（PPP）0.5%ALT9xULN（PPP）0.2%剂量依赖性引起严重肝酶升高发生率低，多数200.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低幅度(%)氟伐他汀 (20, 40, 80 mg)瑞舒伐他汀 (5, 10, 20, 40 mg)洛伐他汀 (20, 40, 80 mg)阿托伐他汀 (10, 20, 40,

25、80 mg)辛伐他汀 (40, 80 mg)ALT 3ULN 的发生率(%)瑞舒伐他汀安全性良好 ALT 正常上限的 3 倍: LDL-C 的降低程度ALT 持续升高：ALT 连续两次 3 倍正常上限Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K29KDavidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3 (6):547-557血脂治疗新进展赵水平430.00.51.01.52.02.53.0203040506FDA声明：放宽他汀类药物对肝酶监测的要求已修正的标签删除了对服用他汀类药物的患者常规定期监测肝酶的必要性。新标签推荐应在开始他汀类药物

26、治疗前进行肝酶检查，此后有临床指征再行监测。 FDA认为，他汀类药物所致严重肝损伤罕见，且在个体病人中无法预测。常规定期肝酶监测在发现或预防严重肝损伤方面似乎无效血脂治疗新进展赵水平44FDA声明：放宽他汀类药物对肝酶监测的要求已修正的标签删除FDA对他汀药物说明书更新的主要内容撤销 他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求更新 洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容新增 糖化血红蛋白和空腹血糖的信息新增 有关他汀认知方面的信息没有 对任何他汀的肿瘤安全性 作出调整 血脂治疗新进展赵水平45FDA对他汀药物说明书更新的主要内容撤销 他汀药物说明书中定本次FDA新增糖化血红蛋白和空腹血糖的信息，是基于以

27、下多篇文献数据1. Sattar N, et al. Lancet 2010; 375(9716):735-742. 2. Rajpathak SN, et al. Diabetes Care 2009; 32(10):1924-1929. 3. Mills EJ, et al. QJM 2011; 104:109-124. 4. Culver AL, et al. Arch Intern Med 2012; 172(2):144-152. 5. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008; 359(21):2195-2207. 6. Sukhija R, et a

28、l. J Investig Med. 2009;57:495-499. 7. Sabatine MS, et al. Circulation 2004; 110(Suppl I):S834. 8. Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55:1209-1216. 9. Thongtang N, et al. Am J Cardiol 2011; 107:387-392.本次更改FDA引用文献相关文献涉及的他汀类普伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀洛伐他汀氟伐他汀西立伐他汀增加新发糖尿病发生风险 Sattar 20101 Rajpathak 20092 Mills 20113 Culver 20124 Ridker 2008 (JUPITER)5增加空腹血糖水平 Sukhija 20096增加糖化血红蛋白(HbA1c)水平 Sabatine 2004 (PROVE-IT