医学细胞生物学第15章细胞分化课件

1、细胞分化Differentiation of the Cell医学细胞生物学第15章细胞分化1细胞分化Differentiation of the Cel 细胞分化的基本概念 细胞分化的分子基础 细胞分化的影响因素 细胞分化与肿瘤细胞 细胞分化与再生细胞分化医学细胞生物学第15章细胞分化2 细胞分化的基本概念细胞分化医学细胞生物学第15章细胞分化2细胞分化(cell differentiation)，是指受精卵在个体发育的过程中产生了在形态结构、生理功能及生化特征方面具备稳定性差异的另一类细胞的过程，是个体发育的基础和核心。细胞分化的基本概念细胞分化的概念及一般规律医学细胞生物学第15章细胞分

2、化3细胞分化(cell differentiation)，是指受细胞分化的基本概念两个特点 “同源”细胞 “异化”过程细胞分化的概念及一般规律Human:1014 cells, 200 cell types医学细胞生物学第15章细胞分化4细胞分化的基本概念两个特点细胞分化的概念及一般规律Human细胞分化的基本概念细胞分化的概念及一般规律在一定条件下可发育分化成一个完整个体的单个细胞称为全能细胞 (totipotent cell) ，如受精卵及8细胞期之前的胚胎细胞均为全能细胞；细胞分化显著规律：随着个体发育的进行，细胞的分化能力逐渐“缩窄”，由“全能” “泛能” “多能”“单能”终末分化细胞

3、医学细胞生物学第15章细胞分化5细胞分化的基本概念细胞分化的概念及一般规律在一定条件下可发育胚胎干细胞为一类泛能细胞，不能发育分化成完整个体，但可以诱导分化成多种组织的细胞细胞分化的基本概念细胞分化的概念及一般规律医学细胞生物学第15章细胞分化6胚胎干细胞为一类泛能细胞，不能发育分化成完整个体，但可以诱导细胞分化的基本概念细胞分化的概念及一般规律三胚层的分化在三胚层形成后，细胞分化潜能受到限制，各胚层细胞只能向特定组织和器官分化称为多能细胞（pluripotent cell）,也叫成体干细胞如造血干细胞、神经干细胞、间充质干细胞等。造血干细胞神经干细胞细胞分化显著规律：随着个体发育的进行，细胞

4、的分化能力逐渐“缩窄”，由“全能” “泛能” “多能”“单能”终末分化细胞医学细胞生物学第15章细胞分化7细胞分化的基本概念细胞分化的概念及一般规律三胚层的分化在三胚造血干细胞的分化过程多能造血干细胞医学细胞生物学第15章细胞分化8造血干细胞的分化过程多能造血干细胞医学细胞生物学第15章细胞医学细胞生物学第15章细胞分化9医学细胞生物学第15章细胞分化9细胞分化的基本概念细胞分化的概念及一般规律器官形成后，细胞的分化能力进一步受限，在某些组织的局部保留有一些只能定向分化为该种组织细胞的单能细胞（unipotent cell）,如毛囊细胞、表皮干细胞、小肠隐窝细胞等。细胞分化显著规律：随着个体发

5、育的进行，细胞的分化能力逐渐“缩窄”，由“全能” “泛能” “多能”“单能”终末分化细胞医学细胞生物学第15章细胞分化10细胞分化的基本概念细胞分化的概念及一般规律器官形成后，细胞的细胞分化的基本概念细胞分化的概念及一般规律终末分化细胞虽然不具备分化能力，但核移植实验（体细胞克隆）证实：终末分化细胞的细胞核仍具备全能性，即全能性细胞核细胞分化显著规律：随着个体发育的进行，细胞的分化能力逐渐“缩窄”，由“全能” “泛能” “多能”“单能”终末分化细胞医学细胞生物学第15章细胞分化11细胞分化的基本概念细胞分化的概念及一般规律终末分化细胞虽然不核移植实验的理论和实践意义 细胞分化后遗传物质并没有发

6、生不可逆改变； 卵子细胞质中含有激活基因表达活性的控制因子。 某些细胞的核不能用于移植实验，说明这些细胞分化后基因组受到损伤，完全丧失了全能性医学细胞生物学第15章细胞分化12核移植实验的理论和实践意义 细胞分化后遗传物质并没有发生不发育过程中的染色体丢失现象马蛔虫染色体片段的丢失（2n =2）小麦瘿蚊的染色体丢失（40 to 8）哺乳动物成熟红细胞核的丢失医学细胞生物学第15章细胞分化13发育过程中的染色体丢失现象医学细胞生物学第15章细胞分化13核移植实验的理论和实践意义哺乳动物核移植实验“Dolly”（1996年7月5日-2003年2月14日 ）的产生医学细胞生物学第15章细胞分化14核

7、移植实验的理论和实践意义哺乳动物核移植实验“Dolly植入病人体内体外培养诱导胚胎干细胞向不同方向分化未受精的卵子移除卵子 的细胞核取自病人的 正常体细胞体细胞核移植胚胎 培养 囊胚 卵裂球内细胞团 核移植（体细胞克隆）与医疗性克隆医学细胞生物学第15章细胞分化15植入病人体内体外培养诱导胚胎干细胞向不同方向分化未受精的卵子诱导式多能干细胞(induced pluripotent stem cells, iPS cells)2006年，日本京都大学山中伸弥（Shinya Yamanaka)发现将四个基因送入已分化完全的小鼠皮肤成纤维细胞，即可以把成纤维细胞重编程，变回类似于胚胎干细胞的多能性干

8、细胞，称之为“诱导产生的多功能干细胞”（Induced pluripotent stem cells，IPS cells）。Dr. Shinya Yamanaka, PhD已分化的小鼠成纤维细胞携带四因子（Oct3/4，Sox2，Klf4，c-Myc）编码序列的重组逆转录病毒转染细胞产生诱导的多潜能干细胞医学细胞生物学第15章细胞分化16诱导式多能干细胞(induced pluripotent 诱导式多能干细胞(induced pluripotent stem cells, iPS cells)2007年,山中伸弥研究团队再次成功地利用3-4个基因导入人类皮肤细胞,将其成功地转变成iPS细胞!

9、 同时，美国James Thomson研究团队利用4个基因将人类体细胞重编程为干细胞！42007年底，美国George Daley实验室从病人门诊时取得的皮肤细胞量身订作一个私人的干细胞库，将iPS细胞用于治疗人类退化性疾病已迈入真正的临床新纪元！Dr. Kazutoshi Takahashi, PhDHuman iPSCs医学细胞生物学第15章细胞分化17诱导式多能干细胞(induced pluripotent In 2012 he andJohn Gurdonwere awarded theNobel Prize for Physiology or Medicinefor the disc

10、overy that mature cells can be converted to stem cells 诱导式多能干细胞(induced pluripotent stem cells, iPS cells)医学细胞生物学第15章细胞分化18 In 2012 he andJohn Gurdonwe三胚层的分化细胞分化的基本概念细胞决定概念细胞在任何可识别的分化性状出现之前就已受到约束，只能向特定的方向分化，这时细胞内部已发生变化, 确定了未来的发育命运, 这就是细胞决定(cell determination)医学细胞生物学第15章细胞分化19三胚层的分化细胞分化的基本概念细胞决定概念细胞在

11、任何可识别细胞分化的基本概念细胞决定概念肢芽翼芽翅膀长出脚趾鸡胚肢芽/翼芽移植试验：移植前，肢芽（长出大腿）和翼芽（长出翅膀）两处细胞形态相同，均未分化，若将肢芽组织块移植至翼芽部位，则翼尖会长出脚趾。医学细胞生物学第15章细胞分化20细胞分化的基本概念细胞决定概念肢芽翼芽翅膀长出脚趾鸡胚肢芽蛙/蝾螈胚胎预定口部外胚层的移植试验：将蛙原肠胚预定口部外胚层上皮移植并取代蝾螈原肠胚预定口部外胚层相应部位，结果蝾螈具有蝌蚪的吸盘；若将蝾螈的预定口部外胚层上皮移至蛙胚，则蝌蚪长出了蝾螈的平衡杆结论：蛙/蝾螈的预定口部外胚层上皮已决定其发育方向医学细胞生物学第15章细胞分化21蛙/蝾螈胚胎预定口部外胚层

12、的移植试验：医学细胞生物学第15章细胞分化的基本概念卵母细胞的不对称性 细胞决定成因卵母细胞的极性与早期胚胎发育的不对称分裂早期胚胎发育中细胞之间或细胞群(层)间的相互作用维持并强化了细胞决定信号分子的梯度效应（细胞所处位置决定其分化方向）卵裂时, 基因组平均分配到子细胞内, 而卵细胞质各区域的组分并不相同。 8细胞期之后，大量胞质组分在卵裂中不均等分配，这些胞质成分的差异随着胚胎发育的进程将被逐步放大，并最终导致细胞命运的差异。医学细胞生物学第15章细胞分化22细胞分化的基本概念卵母细胞的不对称性 细胞决定成因卵母细胞细胞分化的基本概念细胞决定成因三胚层的分化各胚层细胞间的相互作用有助于维持

13、各胚层的发育命运卵母细胞的极性与早期胚胎发育的不对称分裂早期胚胎发育中细胞之间或细胞群(层)间的相互作用维持并强化了细胞决定信号分子的梯度效应（细胞所处位置决定其分化方向）医学细胞生物学第15章细胞分化23细胞分化的基本概念细胞决定成因三胚层的分化各胚层细胞间的相细胞分化的基本概念细胞决定成因相邻细胞间的对话实现同型细胞的不同发育取向AB医学细胞生物学第15章细胞分化24细胞分化的基本概念细胞决定成因相邻细胞间的对话实现同型细胞细胞分化的基本概念细胞决定成因当信号分子从一个源头向外扩散时，往往形成一个信号的浓度梯度，使得距源头远近不同的细胞根据自己周围信号分子的浓度，表现出各种不同的发育取向。

14、卵母细胞的极性与早期胚胎发育的不对称分裂早期胚胎发育中细胞之间或细胞群(层)间的相互作用维持并强化了细胞决定信号分子的梯度效应（细胞所处的位置决定其分化方向）医学细胞生物学第15章细胞分化25细胞分化的基本概念细胞决定成因当信号分子从一个源头向外扩散形态发生蛋白Shh在小鸡肢芽发育中的作用 前 端 后 端 翼芽的极化区（信号源头） 前 端 后 端 将翼芽的极化区组织移植到另一翼芽的前端医学细胞生物学第15章细胞分化26形态发生蛋白Shh在小鸡肢芽发育中的作用 前 端 后 端 在正常生理条件下，已分化细胞具有稳定性（不可逆性）；但在特殊条件下，已分化细胞失去特有的结构和功能，回到未分化状态。细胞

15、分化的基本概念细胞的去分化和转分化细胞的去（脱）分化细胞的转分化去分化和转分化的本质和意义植物细胞的去分化 动物细胞的癌化 医学细胞生物学第15章细胞分化27在正常生理条件下，已分化细胞具有稳定性（不可逆性）；但在特殊细胞转分化示意图细胞分化的基本概念细胞的去分化和转分化细胞的去（脱）分化细胞的转分化去分化和转分化的本质和意义在特殊条件下，已分化细胞从一种分化状态转变成另一种分化状态。医学细胞生物学第15章细胞分化28细胞转分化示意图细胞分化的基本概念细胞的去分化和转分化细胞的成纤维细胞转分化为其他类型的细胞医学细胞生物学第15章细胞分化29成纤维细胞转分化为其他类型的细胞医学细胞生物学第15

16、章细胞分水母细胞的转分化医学细胞生物学第15章细胞分化30水母细胞的转分化医学细胞生物学第15章细胞分化30The hepatocyte-to-beta cell transdifferentiationHepatocytes are obtained by liver biopsy from a donor or patient with diabetes, cultured and expandedex vivo, transduced with a pdx-1 virus, transdifferentiated into functioning, insulin-producing b

17、eta cells, and then transplanted into a patient with diabetes. 可控转分化与基因治疗PNASMay 31, 2005vol. 102no. 227781-7782 医学细胞生物学第15章细胞分化31The hepatocyte-to-beta cell tr细胞分化的基本概念细胞的去分化和转分化细胞的去（脱）分化细胞的转分化去分化和转分化的本质和意义细胞全能性(cell totipotency)是指单个细胞（已分化或未分化）在一定条件下可发育分化成一个完整个体的潜在能力。全能性细胞应该具有正常完整的基因组，在特定条件下可表达基因组中

18、任何基因，发育分化形成该个体的任何种类的细胞。医学细胞生物学第15章细胞分化32细胞分化的基本概念细胞的去分化和转分化细胞的去（脱）分化细胞A决定B去分化转分化C细胞分化的基本概念细胞的去分化和转分化细胞的去（脱）分化细胞的转分化去分化和转分化的本质和意义细胞全能性(cell totipotency)是指单个细胞（已分化或未分化）在一定条件下可发育分化成一个完整个体的潜在能力。全能性细胞应该具有正常完整的基因组，在特定条件下可表达基因组中任何基因，发育分化形成该个体的任何种类的细胞。通过去/转分化实现细胞弹性分化D医学细胞生物学第15章细胞分化33A决定B去分化转分化C细胞分化的基本概念细胞的

19、去分化和转分化成纤维细胞的弹性分化扮演“干细胞”的角色医学细胞生物学第15章细胞分化34成纤维细胞的弹性分化扮演“干细胞”的角色医学细胞生物学第细胞分化的基本概念细胞分化的时-空性多细胞生物个体发育过程中细胞的分化是在时间和空间这两个维度同时进行的：同一个细胞，其分化过程往往跨越多个发育阶段，在每一阶段（时间点）会表现出某些分化的中间形态，并最终在特定发育时间形成终末分化形态。由于所处空间位置的差异，同一细胞的后代可能有完全不同的分化命运，此为空间上的分化。医学细胞生物学第15章细胞分化35细胞分化的基本概念细胞分化的时-空性多细胞生物个体发育过程中细胞分化Vs 细胞分裂细胞分化的基本概念分裂

20、使机体细胞数量增加，分化使细胞种类增加；分化在分裂的基础上进行，没有分裂就没有分化；分化发生于G1期，若G1期很短，则分化减慢；分裂旺盛的细胞，分化缓慢；终末分化的细胞，分裂缓慢甚至不再分裂。医学细胞生物学第15章细胞分化36细胞分化Vs 细胞分裂细胞分化的基本概念分裂使机体细胞数量增细胞生长DNA复制细胞周期开始细胞分裂细胞周期调节点细胞分化Vs 细胞分裂细胞分化的基本概念分裂使机体细胞数量增加，分化使细胞种类增加；分化在分裂的基础上进行，没有分裂就没有分化；分化发生于G1期，若G1期很短，则分化减慢；分裂旺盛的细胞，分化缓慢；终末分化的细胞，分裂缓慢甚至不再分裂。医学细胞生物学第15章细胞

21、分化37细胞生长DNA复制细胞周期开始细胞分裂细胞周期调节点细胞分化细胞分裂 细胞分化 细胞变化 数量增多 细胞形态、结构、生理功能发生稳定性差异发生时间 从受精卵开始直至成体，有的细胞（干细胞）终生保持分裂能力，有的细胞（终末分化细胞）发育到一定的时期就停止分裂。 从卵裂开始出现细胞分化，在胚胎期达到高峰，在成体中细胞分化仅见于干细胞在个体发育中的意义 保持了亲代和子代之间遗传性状的稳定性；使个体生长 没有细胞分化，生物体就不能进行正常的发育。 细胞分化Vs 细胞分裂细胞分化的基本概念医学细胞生物学第15章细胞分化38细胞分裂 细胞分化 细胞变化 数量增多 细胞形态、结构、生理 时空性：分化

22、细胞在特定的空间和时间出现 定向性：细胞决定 稳定性：细胞与细胞之间出现稳定的差异 可逆性：转分化和去分化，弹性分化 普遍性：分化和分裂相伴而行，是多细胞生物的两件头等大事细胞分化的基本概念细胞分化的特点医学细胞生物学第15章细胞分化39 时空性：分化细胞在特定的空间和时间出现 定向性：细胞决定 细胞分化 细胞分化的基本概念 细胞分化的分子基础 细胞分化的影响因素 细胞分化与肿瘤细胞 细胞分化与再生医学细胞生物学第15章细胞分化40细胞分化 细胞分化的基本概念医学细胞生物学第15章细胞分化4细胞分化的本质基因的选择性（差异）表达在个体发育的过程中，细胞的基因并无丢失，而是出现选择性表达，转录产

23、生不同的mRNA，翻译出不同的蛋白质，细胞之间因此出现了差别（分化）。因此基因的选择性表达（差异表达）是细胞分化的本质。细胞分化的分子基础医学细胞生物学第15章细胞分化41细胞分化的本质基因的选择性（差异）表达在个体发育的过程中，根据对细胞分化是否有贡献，基因可分为：细胞分化的分子基础基因组内某些基因的表达产物对所有的细胞都是必需的或必不可少的，这些基因在所有细胞中的表达几乎都是恒定的，称这些基因为管家基因(housekeeping gene)。管家基因包括基本代谢过程所需要的酶基因、调节基因及各种细胞结构蛋白的基因。管家基因（housekeeping gene）两个特点： 维持细胞生存必需

24、与细胞分化无关管家基因奢侈基因细胞分化的本质基因的选择性（差异）表达医学细胞生物学第15章细胞分化42根据对细胞分化是否有贡献，基因可分为：细胞分化的分子基础基因基因组内某些基因仅在特定细胞或特定条件下才表达，编码具有特殊功能的蛋白质产物，称这些基因为奢侈基因(luxury gene)。奢侈基因（luxury gene）细胞分化的分子基础细胞分化的本质基因的选择性（差异）表达管家基因奢侈基因根据对细胞分化是否有贡献，基因可分为：两个特点： 细胞生存不一定需要 与细胞分化有关成红细胞：血红蛋白和碳酸酐酶表皮细胞：角蛋白浆细胞：球蛋白肌纤维：肌球蛋白和肌动蛋白细胞分化的标志： 新的特异性蛋白质（特

25、定奢侈蛋白）的合成医学细胞生物学第15章细胞分化43基因组内某些基因仅在特定细胞或特定条件下才表达，编码具有特殊细胞分化的分子基础基因选择性表达的成因1胞质分配不均卵裂时, 卵细胞质各区域的组分分布不均。大量胞质组分(mRNA或蛋白质) 不均等分配，这些成分称为细胞分化决定因子，能决定细胞的发育命运（细胞决定）医学细胞生物学第15章细胞分化44细胞分化的分子基础基因选择性表达的成因1胞质分配不均卵裂母源效应基因bicoid在果蝇中的分布及对果蝇个体发育的影响细胞分化的分子基础基因选择性表达的成因2位置效应医学细胞生物学第15章细胞分化45母源效应基因bicoid在果蝇中的分布及对果蝇个体发育的

26、影响AB广泛存在的细胞间对话是同型细胞趋异化的主要原因细胞分化的分子基础旁分泌因子胞外基质细胞连接基因选择性表达的成因3胞间对话医学细胞生物学第15章细胞分化46AB广泛存在的细胞间对话是同型细胞趋异化的主要原因细胞分化的细胞分化的分子基础基因选择性表达的分子机制基因表达调控基因表达调控的途径医学细胞生物学第15章细胞分化47细胞分化的分子基础基因选择性表达的分子机制基因表达调控基细胞分化的分子基础DNA甲基化程度与转录活性呈负相关，随着个体发育的深入，甲基DNA的比例不断增加 管家基因呈低甲基化状态，持续转录； 特定分化细胞维持相关奢侈基因的低甲基化状态，而无关的奢侈基因高度甲基化。DNA甲

27、基化基因选择性表达的分子机制转录水平医学细胞生物学第15章细胞分化48细胞分化的分子基础DNA甲基化程度与转录活性呈负相关，随着个 DNA甲基化是一种可遗传的基因调节模式,可以从一个细胞世代传到下一代细胞，所以也称“核记忆”DNA甲基化DNA甲基化可忠实地得到遗传细胞分化的分子基础MMMMMMMM基因选择性表达的分子机制转录水平医学细胞生物学第15章细胞分化49 DNA甲基化是一种可遗传的基因调节模式,可以从一个细胞世细胞分化的分子基础 DNA甲基化修饰模式（核记忆）可通过生殖细胞传给下一代，正常情况下，等位基因中只有一个基因表达，而另一个因甲基化被抑制。配子中因甲基化被抑制的基因称为印迹基因

28、，印迹基因的失调导致等位基因的过表达或不表达。基因选择性表达的分子机制转录水平医学细胞生物学第15章细胞分化50细胞分化的分子基础 DNA甲基化修饰模式（核记忆）可通过生细胞分化的分子基础转录调控是真核生物控制基因表达的重要调控方式，通过转录调控，控制着基因在不同组织中进行选择性表达，是细胞分化的主要调控方式。真核生物转录调控通过转录因子完成。真核基因的转录调控 基因选择性表达的分子机制转录水平医学细胞生物学第15章细胞分化51细胞分化的分子基础转录调控是真核生物控制基因表达的重要调控方 转录调节因子的分类（按功能特性） 通用（基本）转录因子与管家基因的转录有关 特异转录因子与奢侈基因的转录有

29、关是RNA聚合酶结合启动子所必需的一组蛋白因子，所有基因转录所必需，维持基础转录（本底转录），如转录因子TFD识别结合TATA box为个别基因转录所必需，决定该基因的时间、空间特异性高频率转录编码区转录起点TATAGCCAATTFRNA聚合酶IITFTF增强子沉默子TFTF特异性转录因子（促进高水平转录）通用转录因子(维持基础转录）细胞分化的分子基础基因选择性表达的分子机制转录水平医学细胞生物学第15章细胞分化52 转录调节因子的分类（按功能特性） 通用（基本）转录因子细胞分化的分子基础基因选择性表达的分子机制转录水平含保守性同源盒（180bp，种间高度相似）的基因(群)，产物为转录因子，与

30、前后体轴发育密切相关;突变或异位表达导致身体结构畸形；果蝇同源盒基因称为HOM，分为两簇（Antp-C，Bx-C），定位于同一染色体上；哺乳动物同源盒基因称为HOX；显著特点：基因成簇沿染色体排列,排列顺序与基因沿前后体轴表达的顺序相一致。同源盒基因（Homeotic genes）医学细胞生物学第15章细胞分化53细胞分化的分子基础基因选择性表达的分子机制转录水平含保守性果蝇眼形成的关键调控基因ey医学细胞生物学第15章细胞分化54果蝇眼形成的关键调控基因ey医学细胞生物学第15章细胞分化5细胞分化的分子基础同源盒基因（Homeotic genes）基因选择性表达的分子机制转录水平含保守性同源

31、盒（180bp，种间高度相似）的基因(群)，产物为转录因子，与前后体轴发育密切相关;突变或异位表达导致身体结构畸形；果蝇同源盒基因称为HOM，分为两簇（Antp-C，Bx-C），定位于同一染色体上；哺乳动物同源盒基因称为HOX；显著特点：基因成簇沿染色体排列,排列顺序与基因沿前后体轴表达的顺序相一致。医学细胞生物学第15章细胞分化55细胞分化的分子基础同源盒基因（Homeotic genes）胚胎前部 胚胎后部 3号染色体 头部触角复合体 双胸复合体 医学细胞生物学第15章细胞分化56胚胎前部 果蝇头部触角复合体的同源异型基因(Antp-C)和双胸复合体(BX-C)同源异型基因医学细胞生物学第

32、15章细胞分化57果蝇头部触角复合体的同源异型基因(Antp-C)和双胸复合体细胞分化的分子基础同源盒基因（Homeotic genes）基因选择性表达的分子机制转录水平含保守性同源盒（180bp，种间高度相似）的基因(群)，产物为转录因子，与前后体轴发育密切相关;突变或异位表达导致身体结构畸形；果蝇同源盒基因称为HOM，分为两簇（Antp-C，Bx-C），定位于同一染色体上；哺乳动物同源盒基因称为HOX；显著特点：基因成簇沿染色体排列,排列顺序与基因沿前后体轴表达的顺序相一致。医学细胞生物学第15章细胞分化58细胞分化的分子基础同源盒基因（Homeotic genes）HoxD基因缺陷导致肢

33、体相应部位的缺失肩胛骨肱骨桡尺骨掌骨指骨 HoxD基因与小鼠前肢发育异常（A，野生型小鼠的前肢；B，HoxD-11突变小鼠前肢） 人类并指与HoxD-13的突变有关HoxD基因的表达与前肢发育的关联医学细胞生物学第15章细胞分化59HoxD基因缺陷导致肢体相应部位的缺失肩胛骨肱骨桡尺骨掌骨指细胞分化的分子基础基因选择性表达的分子机制转录后水平mRNA的可变剪接医学细胞生物学第15章细胞分化60细胞分化的分子基础基因选择性表达的分子机制转录后水平m细胞分化 细胞分化的基本概念 细胞分化的分子基础 细胞分化的影响因素 细胞分化与肿瘤细胞 细胞分化与再生医学细胞生物学第15章细胞分化61细胞分化 细

34、胞分化的基本概念医学细胞生物学第15章细胞分化6细胞分化的调节因素母体是下一代发育模式的总设计师卵细胞通过胞质的不对称分裂为个体设计了发育蓝图，卵子的细胞质决定了早期胚胎发育的四维特征，即形态变化和时序的特征。但这种决定非常微弱，个体的发育还受到后续诸多因素的影响蛙受精卵的预定发育模式医学细胞生物学第15章细胞分化62细胞分化的调节因素母体是下一代发育模式的总设计师卵细胞通过胞旁分泌因子胞外基质细胞连接AB广泛存在的细胞间对话是同型细胞趋异化的主要原因细胞分化的调节因素1.细胞间相互作用在细胞分化中的作用早期胚胎细胞间对话实现细胞趋异医学细胞生物学第15章细胞分化63旁分泌因子胞外基质细胞连接

35、AB广泛存在的细胞间对话是同型细胞细胞分化的调节因素三胚层的分化初级诱导次级诱导早期胚胎细胞间对话实现细胞趋异三胚层出现后细胞间的对话演变为细胞群体（胚层）间的对话。这种相互作用称为胚胎诱导；胚胎诱导是通过诱导组织释放旁分泌因子实现的;器官发育和形态发生大多是胚胎上皮（内/外胚层来源）与间充质（中胚层来源）间相互作用的结果1.细胞间相互作用在细胞分化中的作用医学细胞生物学第15章细胞分化64细胞分化的调节因素三胚层的分化初级诱导次级诱导早期胚胎细胞间细胞分化的调节因素1.细胞间相互作用在细胞分化中的作用医学细胞生物学第15章细胞分化65细胞分化的调节因素1.细胞间相互作用在细胞分化中的作用医学

36、细细胞分化的调节因素1.细胞间相互作用在细胞分化中的作用早期胚胎细胞间对话实现细胞趋异三胚层出现后细胞间的对话演变为细胞群体（胚层）间的对话。这种相互作用称为胚胎诱导；胚胎诱导是通过诱导组织释放旁分泌因子实现的;器官发育和形态发生大多是胚胎上皮（内/外胚层来源）与间充质（中胚层来源）间相互作用的结果医学细胞生物学第15章细胞分化66细胞分化的调节因素1.细胞间相互作用在细胞分化中的作用早期胚间充值来源的FGF10和上皮细胞来源的Shh共同诱导肺支气管的生长和分支医学细胞生物学第15章细胞分化67间充值来源的FGF10和上皮细胞来源的Shh共同诱导肺支气管细胞分化的调节因素1.细胞间相互作用在细

37、胞分化中的作用三胚层的分化当三胚层出现后，各胚层细胞群体间的诱导是进一步形成器官的基础早期胚胎细胞间对话实现细胞趋异三胚层出现后细胞间的对话演变为细胞群体（胚层）间的对话。这种相互作用称为胚胎诱导；胚胎诱导是通过诱导组织释放旁分泌因子实现的;器官发育和形态发生大多是胚胎上皮（内/外胚层来源）与间充质（中胚层来源）间相互作用的结果医学细胞生物学第15章细胞分化68细胞分化的调节因素1.细胞间相互作用在细胞分化中的作用三胚层三胚层的分化鸟类上皮与间充质间的相互作用当三胚层出现后，各胚层细胞群体间的诱导是进一步形成器官的基础1.细胞间相互作用在细胞分化中的作用细胞分化的调节因素医学细胞生物学第15章

38、细胞分化69三胚层的分化鸟类上皮与间充质间的相互作用当三胚层出现后，各胚医学细胞生物学第15章细胞分化70医学细胞生物学第15章细胞分化70细胞分化的调节因素2.位置信息影响细胞分化旁分泌因子的浓度梯度提供位置信息指导细胞分化Shh基因在芽肢的表达模式前后医学细胞生物学第15章细胞分化71细胞分化的调节因素2.位置信息影响细胞分化旁分泌因子的浓度梯Bicoid mRNA和蛋白质的分布在未受精卵中，bicoid mRNA定位在胞质前端；其受精后翻译出的蛋白质由前向后逐渐减弱，在中部消失。BICOID蛋白可连接于其他基因的启动子上，并控制相应的转录活动。如果bicoid两个等位基因缺失，则果蝇幼虫

39、无头；而注射野生型bicoid mRNA到正常卵的极后部，可出现头尾两端有头的双头果蝇。医学细胞生物学第15章细胞分化72Bicoid mRNA和蛋白质的分布在未受精卵中，bicoi水螅的移植实验移植片的位置比宿主的高移植片的位置与宿主的相同移植片的位置比宿主周围组织稍偏低从供体上取来的组织片移植到宿主动物体轴的不同部位，如果移植片的位置比它新的部位周围的位置要高(a)，它可形成头；如果较低，它可形成足(c)；如果移植片的位置与宿主周围组织相当(b)，它们并入宿主组织。细胞可感知所处空间的位置信息医学细胞生物学第15章细胞分化73水螅的移植实验移植片的位置比宿主的高移植片的位置与宿主的相同细胞

40、分化的调节因素3.激素对细胞分化的调节 激素是远距离细胞间相互作用的调节因子 激素的分类： 甾类激素 多肽类激素医学细胞生物学第15章细胞分化74细胞分化的调节因素3.激素对细胞分化的调节 激素是远距离细胞细胞分化的调节因素 激素是远距离细胞间相互作用的调节因子 激素的分类： 甾类激素 多肽类激素甾类激素的信号通路3.激素对细胞分化的调节医学细胞生物学第15章细胞分化75细胞分化的调节因素 激素是远距离细胞间相互作用的调节因子甾类细胞分化的调节因素 激素是远距离细胞间相互作用的调节因子 激素的分类： 甾类激素 多肽类激素肽类激素的信号通路3.激素对细胞分化的调节医学细胞生物学第15章细胞分化7

41、6细胞分化的调节因素 激素是远距离细胞间相互作用的调节因子肽类医学细胞生物学第15章细胞分化77医学细胞生物学第15章细胞分化77细胞分化的调节因素4.环境因素对细胞分化的影响 外界的理、化、生等各因素对个体发育分化的影响 B淋巴细胞的分化 环境因素调控细胞分化和发育已成为生物医学研究的热点医学细胞生物学第15章细胞分化78细胞分化的调节因素4.环境因素对细胞分化的影响 外界的理、化细胞分化 细胞分化的基本概念 细胞分化的分子基础 细胞分化的影响因素 细胞分化与肿瘤细胞 细胞分化与再生医学细胞生物学第15章细胞分化79细胞分化 细胞分化的基本概念医学细胞生物学第15章细胞分化7肿瘤发生是细胞分

42、化异常（去分化或分化受阻）的结果，其分子基础是基因突变或表达异常；肿瘤常常起源于一些分化异常的干细胞，主要表现出增殖过度、分化不全的特征。肿瘤细胞所处的分化状态决定了肿瘤的恶性程度，肿瘤分化程度与恶性程度为反相关。细胞分化与肿瘤细胞分化异常与肿瘤干细胞正常增殖分化干细胞无法形成增殖能力受限的姊妹细胞，而自身不断增殖形成肿瘤干细胞的姊妹细胞无法正常分化，反而异常增殖形成肿瘤医学细胞生物学第15章细胞分化80肿瘤发生是细胞分化异常（去分化或分化受阻）的结果，其分子基础细胞分化与肿瘤细胞肿瘤细胞的分化特征 丧失接触抑制 细胞平滑化，细胞黏连无特异性，转移侵袭能力提高 失去最高分裂次数的限制，达到“永

43、生化”医学细胞生物学第15章细胞分化81细胞分化与肿瘤细胞肿瘤细胞的分化特征 丧失接触抑制医学细胞生细胞分化与肿瘤细胞肿瘤细胞的分化特征 丧失接触抑制 细胞平滑化，细胞黏连无特异性，转移侵袭能力提高 失去最高分裂次数的限制，达到“永生化”肿瘤细胞在生长过程中丧失接触抑制医学细胞生物学第15章细胞分化82细胞分化与肿瘤细胞肿瘤细胞的分化特征 丧失接触抑制肿瘤细胞在细胞分化与肿瘤细胞肿瘤细胞的分化特征 丧失接触抑制 细胞平滑化，细胞黏连无特异性，转移侵袭能力提高 失去最高分裂次数的限制，达到“永生化”肿瘤细胞骨架遭破坏，使细胞表面平滑化医学细胞生物学第15章细胞分化83细胞分化与肿瘤细胞肿瘤细胞的

44、分化特征 丧失接触抑制肿瘤细胞骨肿瘤细胞具备很强的迁移能力医学细胞生物学第15章细胞分化84肿瘤细胞具备很强的迁移能力医学细胞生物学第15章细胞分化84癌细胞的转移与侵袭贴附于肝脏血管壁形成微小转移瘤形成成熟转移瘤肿瘤转移医学细胞生物学第15章细胞分化85癌细胞的转移与侵袭贴附于肝脏血管壁形成微小转移瘤形成成熟转移细胞分化与肿瘤细胞肿瘤细胞的分化特征 丧失接触抑制 细胞平滑化，细胞黏连无特异性，转移侵袭能力提高 失去最高分裂次数的限制，达到“永生化”医学细胞生物学第15章细胞分化86细胞分化与肿瘤细胞肿瘤细胞的分化特征 丧失接触抑制医学细胞生细胞分化与肿瘤细胞肿瘤细胞的发生一般认为，细胞癌变是

45、外界的理化生等因素使细胞发生分化异常（去分化）的结果医学细胞生物学第15章细胞分化87细胞分化与肿瘤细胞肿瘤细胞的发生一般认为，细胞癌变是外界的理细胞分化与肿瘤细胞肿瘤细胞的发生 原癌基因存在于正常细胞中，参与细胞的生长与分化； 癌基因是细胞加速器，它们编码的蛋白使细胞生长不受控制，并促进细胞癌变。等位基因中只要一个拷贝变为癌基因，细胞变发生癌化。 大多数癌基因都是由原癌基因突变而来。癌的发生涉及三类基因原癌基因、癌基因及抑癌基因。原癌基因转变为癌基因医学细胞生物学第15章细胞分化88细胞分化与肿瘤细胞肿瘤细胞的发生 原癌基因存在于正常细胞中， 慢性粒细胞白血病（CML） 9q34与22q11发生易位，形成Ph染色体（费城染色体）95%的CML患者含有Ph染色体Ph染色体是由22号染色体长臂与9号染色体长臂之间的部分区段易位后，所形成的比正常22号染色体更小的染色体。易位使原癌基因abl和bcr发生融合，并被激活，使细胞发生癌变。CML核型（示9、22号染色体）医学细胞生物学第15章细胞分化89 慢性粒细胞白血病（CML）95%的C细胞分化与肿