医学细胞凋亡和疾病培训课件

1、细胞凋亡和疾病细胞凋亡和疾病2002年诺贝尔生理与医学奖获得者 英国人悉尼布雷诺尔、美国人罗伯特霍维茨、英国人约翰苏尔斯顿器官发育的遗传调控和细胞程序性死亡2002年诺贝尔生理与医学奖获得者 英国人悉尼布雷诺尔、美Contents1.2.3.概述凋亡的发生机制及转归凋亡与疾病凋亡在疾病防治中的意义4.1.2.3.概述凋亡的发生机制及转归凋亡与疾病凋亡在疾病防治中的意义4.Contents1.2.3.概述凋亡的发生机制及转归凋亡与疾死：静如秋之落叶 在体内外因素的诱导下，由基因严格调控而发生的自主性细胞有序死亡。Kerr, Wyllie and Currie ：Apoptosis: a basi

2、s biological phenomenonwith wide-ranging implication in tissue kinetics. (Br J Cancer 1972)1.凋亡 (Apo离开ptosis脱落)死：静如秋之落叶 在体内外因素的诱导下，由基因严格1医学细胞凋亡和疾病培训课件2.形态学变化2.形态学变化电子显微镜电子显微镜医学细胞凋亡和疾病培训课件医学细胞凋亡和疾病培训课件坏死凋亡性质病理性生理或病理性诱导因素强烈刺激、随机发生弱刺激、非随机发生形态变化细胞肿胀、细胞结构全面溶解、破坏细胞膜及细胞器相对完整、细胞皱缩、核固缩染色质稀疏、分散、呈絮状致密、固缩、边聚细胞形

3、状裂解成碎片形成凋亡小体生化特点被动、无新蛋白合成不耗能主动、新蛋白合成耗能DNA电泳随机降解，电泳呈弥散条带DNA片段化（180-200bp），电泳呈“梯”状条带炎症反应有无基因调控无有潜伏期无数小时坏死凋亡性质病理性生理或病理性诱导因素强烈刺激、随机发生弱刺生理性凋亡确保正常生长发育维持内环境稳定发挥积极的免疫防御功能3.生物学意义 （生理性和病理性细胞凋亡）生理性凋亡3.生物学意义 （生理性和病理性细胞凋亡）医学细胞凋亡和疾病培训课件病理性凋亡凋亡不足肿瘤、自身免疫性疾病凋亡过度老年性痴呆、心肌的缺血再灌注损伤、艾滋病凋亡不足+凋亡过度动脉粥样硬化病理性凋亡4.凋亡的调控信号4.凋亡的调

4、控信号激素和生长因子失平衡微生物学因素细胞因子理化因素免疫性因素激素和生长因子微生物学细胞因子理化因素免疫性5.凋亡的分期诱导因素受体或直接作用死亡信号凋亡相关基因的激活巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞诱导期执行期消亡期DNase (+)(核酸内切酶)Caspase (+)(凋亡蛋白酶)5.凋亡的分期诱导因素受体或直接作用死亡信号凋亡相关基因的激凋亡的发生机制凋亡的相关酶学变化凋亡的主要信号转导通路死亡受体通路线粒体通路凋亡的相关基因凋亡的发生机制凋亡的相关酶学变化“凋亡蛋白酶”（cysteine-containing aspartate-specific protease, Caspase ）内源性

5、核酸内切酶(DNase)重要酶重要酶“凋亡蛋白酶”（cysteine-containing aspartate-specific protease, Caspase ）是一组对底物的天冬氨酸部位有特异性水解作用，其活性中心富含半胱氨酸的蛋白水解酶。医学细胞凋亡和疾病培训课件Caspase 的分类类型成员生物学特性起始CaspaseCaspase-2,8,9,10启动凋亡效应CaspaseCaspase-3,6,7凋亡的执行者水解特定蛋白质Caspase 的分类类型成员生物学特性起始CaspaseCNCProdomainP20P10cleavageActive siteP20 /P10heter

6、odimer（P20 /P10）232-53KDaCaspase8 的剪切活化方式Caspase的激活方式AspAspProcaspase-8caspase-8NCProdomainP20P10cleavageActivCaspase的功能灭活凋亡抑制蛋白 直接破坏细胞结构分解与细胞骨架构成相关的蛋白瓦解核结构成核碎片Caspase的功能灭活凋亡抑制蛋白 内源性核酸内切酶(DNase)在核小体连接区将DNA链切开，形成180-200个核苷酸或其整数倍的片段。内源性核酸内切酶(DNase)内源性核酸内切酶(DNase)内源性核酸内切酶(DNase)内源性核酸内切酶(DNase)的作用内源性核酸内

7、切酶(DNase)的作用DNA片段化（琼脂糖凝胶电泳）“梯状”条带DNA片段化（琼脂糖凝胶电泳）“梯状”条带凋亡的主要信号传导通路死亡受体通路 (外凋亡通路)死亡因子及受体TNF/ TNFR FasL/Fas凋亡的主要信号传导通路死亡受体通路 (外凋亡通路)死亡受体的激活途径配体+受体受体三聚体化caspase-8Apoptosis DISCDISC: death inducing signaling complex受体死亡结构域受体相关的死亡结构域蛋白Procaspase-8死亡受体的激活途径配体+受体受体三聚体化caspase-8A死亡受体的激活途径死亡受体的激活途径医学细胞凋亡和疾病培训

8、课件主要信号传导通路死亡受体通路 (外凋亡通路)死亡因子及受体TNF/ TNFR FasL/Fas线粒体途径 (内凋亡通路)主要信号传导通路死亡受体通路 (外凋亡通路)mPTP: 正常情况下绝大多数呈关闭状态 射线，化疗药，氧化应激，钙稳态失衡开放. 线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore, mPTP ）mPTP: 正常情况下绝大多数呈关闭状态线粒体通透性转换孔凋亡诱导因子细胞色素C （cytochrome C, Cyto-C）凋亡诱导因子（apoptosis inducing factor, AIF）凋亡蛋白酶激活因子（apo

9、ptosis protease activating factor, Apaf）凋亡诱导因子凋亡复合体Caspase activtion and recruitment domain凋亡复合体Caspase activtion and recApaf-1Cytochrome CATPATPPro-casp-9Pro-caspase 3caspase 3线粒体通路Pro-casp-9caspase recruitment domain，CARD Pro-casp-9apoptosomeApaf-1Cytochrome CATPATPPro-ca医学细胞凋亡和疾病培训课件细胞凋亡的相关基因抑制凋亡

10、基因促进凋亡基因双向调控基因Bcl-2，IAPBax，AIF，bid, wtP53c-myc细胞凋亡的相关基因抑制凋亡基因促进凋亡基因双向调控基因BclBcl-2的抗凋亡机制Bcl-2的高表达维持了线粒体内钙稳态，阻止了线粒体膜电位的下降和线粒体膜稳定线粒通透性转换孔的开放，抑制了线粒体促凋亡蛋白的释放结合Apaf-1和Caspase9，阻止Caspase级联反应Bcl-2的抗凋亡机制Bcl-2的高表达维持了线粒体内钙稳态Bcl-2相关X蛋白（Bax）同源二聚体异源二聚体Bcl-2相关X蛋白（Bax）同源二聚体异源二聚体医学细胞凋亡和疾病培训课件p53抑癌基因“分子警察”DNA结合蛋白促进凋亡

11、:通过诱导Bax基因、Apaf-1 的表达来促进细胞凋亡的Cyto-C释放,激活Caspasep53抑癌基因细胞凋亡与疾病凋亡不足凋亡过度凋亡不足+凋亡过度肿瘤自身免疫病病毒感染 心血管疾病： 心肌缺血 缺血-再灌注损伤血液系统疾病： 贫血，再障，慢性嗜中性粒细胞减少AIDS动脉粥样硬化（AS） 细胞凋亡与疾病凋亡不足凋亡过度凋亡不足+凋亡过度肿瘤 心血管细胞凋亡不足肿瘤 凋亡受抑制、死亡不足是肿瘤发生的新途径。肿瘤组织中Bcl-2基因高表达p53基因突变或缺失肿瘤的发生率诱导凋亡抗肿瘤，如化疗、放疗 细胞凋亡不足肿瘤 自身免疫病 自身免疫性淋巴细胞凋亡不足. 糖皮质激素对自身免疫病有效 自身免疫病 细胞凋亡过度获得性免疫缺陷综合征(艾滋病) HIV感染导致CD4+T淋巴细胞发生凋亡细胞凋亡过度获得性免疫缺陷综合征(艾滋病) 心肌缺血与缺血-再灌注损伤 既有心肌坏死，也存在心肌细胞凋亡心力衰竭 阻断诱导信号或信号转导通路，可以减少心肌细胞数量的减少，维持和改善心功能 心肌缺血与缺血-再灌注损伤 细胞凋亡不足与过度并存动脉粥样硬化 （AS） 平