临床科研设计基础知识课件

1、临床科研设计 基础知识水舞青风2016年12月临床科研设计 设计一个临床研究，就是以临床研究数据为主线讲述一个破绽尽可能小的“故事”，来证明被提出的研究选题！ 设计一个临床研究，就是以临床研究数据为什么是临床研究？ 临床研究是以人为研究对象，尤其是以患者为研究对象，其最基本的出发点在于阐明疾病的病因、诊断、治疗、预防、自然病程及其预后等方面的重要问题，从而认识疾病的本质，并进行有效防治，达到保障人类健康和促进医学科学进步的目的。什么是临床研究？ 临床研究是以人为研究对象，尤如何设计一个临床研究？讲述故事研究基本程序故事主角研究的基本要素破绽少研究的科学性原则拿数据说话数据可靠、分析方法正确人作

2、为研究对象伦理学考虑如何设计一个临床研究？讲述故事研究基本程序目 录01基本程序02基本要素04质量保证05伦理考量03基本原则06分析方法ONTENTS目 录01基本程序02基本要素04质量保证05伦理考量03基临床研究的基本程序选题设计观察和实验资料整理和数据分析总结科研假说证明假说的过程有什么样的设计，就会对应什么样的数据分析需要做什么样的分析，必须提前做好相应的设计临床研究的基本程序选题科研假说证明假说有什么样的设计，就会对医学科研的选题是科研的起点，也是关系科研成败和成果大小的关键性问题。科研选题的基本程序如下：选题应遵循的基本原则：创新性、科学性、可行性、实用性。提出问题形成假说文

3、献评价科研立项基本程序选题医学科研的选题是科研的起点，也是关系科研成败和成果大小的关键创新性原则创新前人没研究过，前人部分研究过。同样的主题用不同的方法研究，可以有创新。如原来是队列的，现在用RCT；原来是临床研究回答应用问题，现在用动物实验回答机制问题；新增加指标，采用更高级的统计学方法等。是否创新可通过文献检索来获悉。创新性原则创新前人没研究过，前人部分研究过。科学性原则针对选题有合适的方法进行科学的研究设计，尽量能体现科学性原则。科研假设有一定的理论或实践依据。科学性原则针对选题有合适的方法进行科学的研究设计，尽量能体现可行性原则有能力和有条件开展研究，工作量适中。对于研究生来讲，一方面

4、是否有足够的资源驾驭这样的研究，另一方面研究生学位论文的工作量需要达到一定规模。有没有相关的基础条件，如病人数量等。RCT（随机对照试验）是否可行，研究生是否驾驭得了？实验条件是否具备？研究周期是否可行？可行性原则有能力和有条件开展研究，工作量适中。实用性原则是否能解决或回答本专业实际医学问题。是否是本专业迫切需要解决的问题，不能为研究而研究。选题符合本人或本学科今后的主流研究方向。创新的方法能否推广应用。实用性原则是否能解决或回答本专业实际医学问题。 方案设计是对科学研究具体内容和方法的设想和计划安排，是整个科研过程的纲领。方案设计包括专业设计和科学性设计。基本程序设计研究目的备选研究方案论

5、证强度可行性病因或危险因素研究随机对照试验队列研究病例对照研究描述性研究+ - -+防治性研究随机对照试验交叉试验前后对照试验病例对照研究描述性研究+预后研究队列研究病例对照研究描述性研究+诊断方法的准确性横断面研究+ 方案设计是对科学研究具体内容和方法在实施阶段要按照前述制定的研究设计方案来开展研究，获得第一手客观事实资料，所以这个阶段也称为资料收集阶段。资料的要求：全面、客观、准确地反映研究对象的本来面目。 基本程序观察与试验在实施阶段要按照前述制定的研究设计方案来开展研究，获得第一手资料整理：将原始资料按照一定的方法转化成可分析的数据格式，保证数据的准确性和可分析性统计描述：运用各种统计

6、手段（如统计表、统计图和统计指标等）对观测数据的数量特征进行客观如实的描述和表达。统计推断：根据观测数据（样本）所提供的信息，对总体作出具有一定概率保证的估计和推断，包括假设检验和参数估计两大内容。在实际应用中要根据推断目的、资料性质、实验设计类型以及样本大小，选择正确的统计分析方法。 基本程序资料整理与数据分析资料整理：将原始资料按照一定的方法转化成可分析的数据格式，保结果总结与报告的基本形式是撰写科研论文和课题鉴定总结。在报告结果时应该注意两点：（1）推理要基于已有的研究数据。（2）重视研究对象的固有特征。 基本程序总结结果总结与报告的基本形式是撰写科研论文和课题鉴定总结。基本程目 录01

7、基本程序02基本要素04质量保证05伦理考量03基本原则06分析方法ONTENTS目 录01基本程序02基本要素04质量保证05伦理考量03基临床研究的基本要素研究对象研究因素效应指标研究对象研究因素效应指标解释专业问题临床研究的基本要素研究对象研究对象研究因素效应指标解释专业问研究对象的选择按照一定诊断标准确定研究的目标人群和目标人群总体，按照研究设计所规定的纳入和排除标准确定合格的研究对象样本，以确保研究对象的可靠性。诊断标准纳入标准排除标准研究对象的选择按照一定诊断标准确定研究的目标人群和目标人群总估算合适的样本量样本量估算的依据(1)、具有研究指标的总体均数、总体率的估计值；(2)、第

8、类错误的概率；(3)、第类错误的概率；(4)、总体标准差；(5)、容许误差或检验的差值。估算合适的样本量样本量估算的依据观察指标根据研究目的确定用于评价的指标，并制定这些指标如何测量、多长时间测量一次等。观察指标及观察期限的确定，必须结合统计分析计划，进行周密考虑。如果在统计分析阶段发现少收集了某些指标或某指标的某个时间点，那一切都晚了。观察指标根据研究目的确定用于评价的指标，并制定这些指标如何测疾病（广义）的发生效应指标患者研究对象可疑的病因或危险因素研究因素病因研究选题的基本要素疾病（广义）的发生效应指标患者研究对象可疑的病因或危险因素研研究因素研究对象效应指标病因及危险因素（多因素）青年

9、脑卒中患者脑卒中的发生危险因素指标可来自病史、调查资料、实验室检查资料、创新指标等例1：青年脑卒中病因及危险因素研究研究因素研究对象效应指标病因及危险因素（多因素）青年脑卒中患确诊疾病效应指标患者研究对象新的诊断方法或组合研究因素诊断研究选题的基本要素确诊疾病效应指标患者研究对象新的诊断方法或组合研究因素诊断研例2：联合检测肿瘤标志物在肺癌诊断中的临床价值研究因素研究对象效应指标肿瘤标志物肺癌患者与对照金标准确诊肺癌单独以及联合的诊断价值。ROC曲线分析、临界值的计算、灵敏度特异度的评价等例2：联合检测肿瘤标志物在肺癌诊断中的临床价值研究因素研究对干预措施的结局效应指标患者研究对象预防或治疗干

10、预措施研究因素防治研究选题的基本要素随机对照试验队列研究动物实验设计干预措施的结局效应指标患者研究对象预防或治疗干预措施研究因素例3：霉酚酸酯治疗重型肝炎的临床研究研究因素研究对象效应指标预防或治疗干预措施患者干预措施的结局重型肝炎患者例3：霉酚酸酯治疗重型肝炎的临床研究研究因素研究对象效应指标队列研究病例对照研究结局的发生效应指标患者研究对象可疑的影响预后的因素研究因素预后研究选题的基本要素队列研究病例对照研究结局的发生效应指标患者研究对象可疑的影响例4：大肝癌切除术后早晚期复发的预后因素研究研究因素研究对象效应指标可疑的影响预后的因素大肝癌术后患者是否复发早期复发晚期复发无复发例4：大肝癌

11、切除术后早晚期复发的预后因素研究研究因素研究对象目 录01基本程序02基本要素04质量保证05伦理考量03基本原则06分析方法ONTENTS目 录01基本程序02基本要素04质量保证05伦理考量03基临床研究的基本要素研究对象研究因素效应指标研究对象研究因素效应指标解释专业问题非研究因素临床研究的基本要素研究对象研究对象研究因素效应指标解释专业问研究对象研究因素效应指标研究对象A研究对象B研究因素非研究因素非研究因素+临床研究的基本原则对照研究对象研究因素效应指标研究对象A研究对象B研究因素非研究因对照体现严谨本草图经人参相传欲试上党人参者，当使二人同走，一与人参含之，一不与，度走三、五里许，

12、其不含人 参者，必大喘，含者气息自如者，其人参乃真也。对照体现严谨本草图经人参研究对象研究因素效应指标研究对象A研究对象B=？非研究因素临床研究的基本原则均衡、随机研究对象研究因素效应指标研究对象A研究对象B=？非研究因素临研究对象研究因素效应指标研究对象A研究对象B随机对照试验研究对象分组依据队列研究研究对象研究因素效应指标研究对象A研究对象B随机对照试验研究处理因素随访观察结局事件不发生结局事件发生结局事件不发生随机分组 平行组对照示意图结局结局+试验组对照组样本目标人群结局+结局随机对照临床试验的基本原理处理因素结局事件不发生结局事件发生结局事件不发生随机分组 时间方向组1组2洗脱期试验

13、组试验组对照组对照组交叉对照示意图随机对照临床试验的基本原理随机分组时间方向组1组2洗脱期试验组试验组交叉对照示意图随机对照临床研究对象对照组暴露组abcd未发生结局未发生结局nowfuture发生结局发生结局队列研究原理示意图研究对象对照组暴露组abcd未发生结局未发生结局nowfut研究对象研究因素效应指标研究对象A研究对象B研究对象分组依据病例对照研究诊断试验研究对象研究因素效应指标研究对象A研究对象B研究对象分组依据调查方向：收集回顾性资料 比较 人数 暴露 疾病病例对照+acbd病例对照研究原理示意图调查方向：收集回顾性资料 比较 人数 诊断试验原理示意图诊断试验原理示意图研究对象研

14、究因素效应指标研究对象A研究对象B各1例？临床研究的基本原则重复研究对象研究因素效应指标研究对象A研究对象B各1例？临床研究重复多少合适？样本量太少，不能得出有统计学的意义的结果。样本量太多，资金、工作量、病人来源、周期、伦理等不许可。权衡的方法样本量估算重复多少合适？样本量太少，不能得出有统计学的意义的结果。研究对象研究因素效应指标研究对象A研究对象B测量值会否受到主观因素影响？临床研究的基本原则盲法研究对象研究因素效应指标研究对象A研究对象B测量值会否受到主目 录01基本程序02基本要素04质量保证05伦理考量03基本原则06分析方法ONTENTS目 录01基本程序02基本要素04质量保证

15、05伦理考量03基质量保证准确测量测量是指研究者使用科学的方法和技术来发现和度量发生在环境中和人体中的某些效应。使用敏感的、准确的测量方法和技术，对获得真实可靠的资料至关重要。质量保证准确测量测量是指研究者使用科学的方法和技术来发现质量保证准确记录是指研究数据最终转化成统计分析的资料前，原始数据到分析数据的过程中的准确无误。通过规范的数据管理措施，实现准确记录，这是临床研究比较重要的一个步骤。质量保证准确记录是指研究数据最终转化成统计分析的资料前，质量保证偏倚控制是指在实际观测过程中，由受试对象、研究者、仪器设备、研究方法、非实验因素影响等原因造成的有一定倾向性或规律性的误差，称为系统误差或者

16、偏倚(bias)。例如，仪器初始状态未调整到零，标准试剂未经校正所致的误差。其特点为：观察值有系统性、方向性、周期性的偏离真值，可以通过严格的实验设计和技术措施消除。质量保证偏倚控制是指在实际观测过程中，由受试对象、研究者偏倚的分类选择偏倚由于选入的研究对象与未选入的研究对象某些特征上存在差异而引起的误差。如病人到哪个医院就诊；不同病种有不同的入院频率；信息偏倚在收集整理信息过程中由于测量暴露与结局的方法有缺陷造成的系统误差 混杂偏倚研究某个因素与某种疾病的关联时，由于某个既与疾病有制约关系，又与所研究的暴露因素有联系的外来因素的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系偏倚的分类选择偏倚

17、选择偏倚常见选择偏倚入院率偏倚 现患病例-新发病例偏倚 检出征侯偏倚时间效应偏倚志愿者偏倚选择偏倚的控制根据研究病种特点，尽量合理地选择研究对象尽可能地从多家(类)医院选择研究对象选择偏倚常见选择偏倚入院率偏倚也叫Berkson(伯克森)偏倚，当利用医院病人作为研究对象时，由于入院率的不同而导致的偏倚。不同疾病（或同一疾病的不同亚型）在某一类医院的就诊或住院率各异，其原因是多方面的，如不同医院的技术专长，患者所患疾病的严重程度，患者的经济状况，以及就诊方便与否等等，均可影响入院率，各种疾病的入院率不同导致研究对象某些特征上的系统差异。控制：尽可能采用多中心研究的方法入院率偏倚也叫Berkson

18、(伯克森)偏倚，当利用医院病人作现患病例-新发病例偏倚又称奈曼偏倚，如果调查对象选自现患病例，即存活病例，可能得到更多的信息，但是其中很多信息可能只与存活有关，而未必与该病的发病有关，从而高估了某些暴露因素的病因作用；另一种情况是，某病的幸存者改变了生活习惯，从而降低了某个危险因素的水平，或当他们被调查时夸大或缩小了病前生活习惯上的某些特征，导致某一因素与疾病的关联误差。 控制研究时明确规定纳入标准为新发病例或现患病例，标准要统一。现患病例-新发病例偏倚又称奈曼偏倚，如果调查对象选自现患病例检出征侯偏倚也称暴露偏倚，病人常因某些与致病无关的症状而就医，从而提高了早期病例的检出率，致使过高地估计

19、了暴露程度而产生的系统误差。控制病例包括早、中、晚期检出征侯偏倚也称暴露偏倚，病人常因某些与致病无关的症状而就医时间效应偏倚（错误分类偏倚）对于肿瘤、冠心病等慢性疾病，从开始暴露于危险因素到出现病变往往经历一个较长的时间过程，因此那些暴露后即将发生病变的人、已发生早期病变而不能检出的人、或在调查中已有病变但因缺乏早期检测手段而被错误地认为是非病例的人，都可能被选入对照组，由此而产生了结论的误差。控制尽量采用敏感的疾病早期检查技术开展观察期充分长的纵向调查时间效应偏倚（错误分类偏倚）对于肿瘤、冠心病等慢性疾病，从开志愿者偏倚有一部分人特别愿意接受调查或测试，这些人往往比较关心自身健康或自觉某种疾

20、病，而想得到检查机会的人。他们的特征或经历不能代表目标人群。由此造成的偏倚称为志愿者偏倚。控制随机原则志愿者偏倚有一部分人特别愿意接受调查或测试，这些人往往比较关收集资料过程中的偏倚，又称观察偏倚或测量偏倚包括：回忆偏倚调查偏倚 无应答偏倚文献偏倚：文献发表偏倚信息偏倚收集资料过程中的偏倚，又称观察偏倚或测量偏倚包括：信息偏倚回忆偏倚回忆偏倚：是指研究对象在回忆某些因素的暴露史时，由于在准确性和完整性上的差异所导致的系统误差。回忆偏倚在病例对照研究中最常见。倾向性:被调查者与调查员均可能有倾向性，盲法可以克服例如报告偏倚：亦称作说谎偏倚，研究对象有意地夸大或缩小某些信息而导致的偏倚。原因与调查

21、时间和事件发生的时间间隔、事件的重要性、被调查者的构成以及询问技术有关。控制选择不易为人们所忘记的重要指标做调查重视问卷的提问方式和调查技术。回忆偏倚回忆偏倚：是指研究对象在回忆某些因素的暴露史时，由于调查偏倚可来源于调查对象和调查者双方。原因病例与对照的调查环境与条件不同；调查技术、调查质量不高或差错以及仪器设备的问题。比如：中医量表。控制采用客观指征认真做好调查技术培训采取复查等方法做好质量控制检查条件尽量一致使用的检查仪器应精良调查偏倚可来源于调查对象和调查者双方。混杂偏倚是指在研究中，由于一个或多个潜在的混杂因素的影响，掩盖或夸大了研究因素与疾病（或事件）之间的联系，从而使两者之间的真

22、正联系被错误地估计。它的特点是不易识别，不易确定，需认真细致地去解决 。控制的方法 匹配法：混杂因素作为匹配因素分层分析法 多因素分析混杂偏倚是指在研究中，由于一个或多个潜在的混杂因素的影响，掩混杂因素的特点混杂因素必须是所研究疾病的危险因素或保护因素，即与所研究疾病有联系。混杂因素必须与所研究的暴露有联系。混杂因素不应该是暴露与疾病之间因果链中的一个中间环节。在以上条件成立的情况下，混杂因素在研究因素各分层间分布不均，即可产生混杂偏倚。混杂因素的特点混杂因素必须是所研究疾病的危险因素或保护因素，混杂偏倚的测量测量某一可疑混杂因素的混杂作用，可以通过比较含有该因素与疾病效应的估计值（如RR、O

23、R），与排除该因素后的效应估计值来实现。Logistic回归、M-H分层分析、多元分析模型混杂偏倚的测量测量某一可疑混杂因素的混杂作用，可以通过比较含混杂偏倚的控制在设计阶段对研究对象进行限制配比分层抽样随机分配或抽样在分析阶段分层分析标化的方法多因素分析方法混杂偏倚的控制在设计阶段目 录01基本程序02基本要素04质量保证05伦理考量03基本原则06分析方法ONTENTS目 录01基本程序02基本要素04质量保证05伦理考量03基伦理考量要点除非特殊的研究需要，应尽量规避伦理上的弱势群体，如儿童、老人、弱智人群；应尽量规避特殊需要保护的人群：如孕妇等；要尊重研究对象的意愿和选择权，研究对象要

24、充分地知情同意，不能蒙蔽患者进行临床研究；研究设计时，不能将明显有害的因素作为干预因素进行人为安排和施加于研究对象，如病因研究不能按照试验性研究来设计，而只能按照队列研究或病例对照研究等观察性研究来设计。研究对象的选择、干预措施的施加、患者意愿的遵从等都需要得到较好地关注，使研究对象尽可能多地获益，而尽可能少地承受风险。伦理考量要点除非特殊的研究需要，应尽量规避伦理上的弱势群体，目 录01基本程序02基本要素04质量保证05伦理考量03基本原则06分析方法ONTENTS目 录01基本程序02基本要素04质量保证05伦理考量03基计量资料：身高、体重、RBC、PLT分类资料：两分类：男、女；有效

25、、无效无序多分类：职业（工人、农民、商人）、 血型（A、B、O、AB）有序多分类：痊愈、显效、有效、无效 -、+、+、+ 医学资料的分类计量资料：身高、体重、RBC、PLT医学资料的分类统计描述的常用指标例数（n）频数、相对数、百分比均数标准差（xs）几何均数标准差（GGSD）最小值，最大值（min，max）中位数（M，median）四分位间距(P25，P75)、百分位数统计描述的常用指标例数（n）n例数例数，表示研究对象的数量。每一项研究，只要涉及到研究对象，例数是必不可少的、必须报告的统计指标。n例数例数，表示研究对象的数量。频数、相对数、百分比频数，表示分类资料各类别的例数。百分比，表示分类资料各类别的例数占总例数的百分比。当小样本资料时，不适宜计算百分比，而需用相对数来表示。频数、相对数、百分比频数，表示分类资料各类别的例数。频数，百分比频数，百分比xs 算术均数标准差算术均数是一组呈正态分布的变量值的平均水平，代表集中趋势，标准差代表离散趋势。通过均数和标准差的大小关系，可以大致看出是否符合正态分布，进而判断出使用统