胆汁淤积症的诊疗治疗培训课件

1、一.胆汁淤积定义 Cholestasis1970年Popper和Schaffner在提出，并定义为形态学上胆汁在肝小叶第三区肝细胞、毛细胆管、Kupffer细胞积贮。 2. 肝细胞内胆汁生成障碍、胆管分泌或胆汁流动受损 Pathologic Basis of Disease, 7th ed, Elsevier 2004Intracytoplasmic bile pigments Dilated canaliculiApoptotic single hepatocytesKupffer cells contain bile pigmentsBile ductular proliferation

2、Dilated bile ductsDegeneration of limiting platesZollner G. Mechanisms of Cholestasis. Clin Liver Dis 2008; 12:1 1胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022一.胆汁淤积定义 Cholestasis1970年Pop二. 初步诊断 1.临床表现：黄疸、尿色深如红茶、大便颜色变浅甚至陶土色，以及相应的伴随症状如疲劳、皮肤瘙痒等2.肝功能检查血清胆红素明显升高，以直接胆红素为主，可初步诊断胆汁淤积。3.肝功能变化中，胆汁淤积患者血清胆汁酸、碱性磷酸酶（ALP） 、谷氨酰转肽酶（GGT）明显升高

3、。 * 在婴儿黄疸中，当总胆红素17.1uMol/L；或总胆红素85uMol/L, 直接胆红素20%时可定义为胆汁淤积 J Pediatr Gastroenterl Nutr 2004；39：115-128 2胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022二. 初步诊断 1.临床表现：黄疸、尿色深如红茶、大便颜色变二. 初步诊断1. 胆汁淤积患者的诊断方法2. PBC的诊断和治疗3. PBC-AIH重叠综合症的诊断和治疗4. PSC的诊断和治疗5. PSC-AIH重叠综合症的诊断和治疗6. Ig G4相关性胆管炎(IAC)的诊断和治疗7. 药物性胆汁淤积性肝病的诊断和治疗8. 遗传性胆汁淤积性肝病的诊

4、断和治疗9. 妊娠期胆汁淤积性肝病的诊断和治疗10.胆汁淤积性肝病肝外表现的治疗 J Hepatol 2009;51:237-67 3胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022二. 初步诊断1. 胆汁淤积患者的诊断方法J Hepatol二. 初步诊断陶小红 中华肝脏病杂志 2008;16(8):5744胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022二. 初步诊断陶小红 中华肝脏病杂志 2008;16(8)三. 常见肝内胆汁淤积疾病 1. 病毒性肝炎 肝功能检查以直接胆红素增高为主，患者凝血酶原活动度60或应用维生素K肌注后1周可升至60上。急性黄疸型肝炎，具有上述临床表现，黄疸持续3周以上，可诊断为急性淤

5、胆型肝炎；而HAV和HEV引起急性肝炎，以急性淤胆型肝炎为主。 慢性肝炎基础上发生上述临床表现者，可诊断为慢性淤胆型肝炎。HBV和HCV主要引起慢性肝炎，以慢性淤胆型肝炎为主。其它非嗜肝病毒如巨细胞病毒、疱疹病毒等在儿童也可引起淤胆型肝炎。 5胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022三. 常见肝内胆汁淤积疾病 1. 病毒性肝炎 肝功三. 常见肝内胆汁淤积疾病 1. 病毒性肝炎J Hepatol 2008；48：494503 6胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022三. 常见肝内胆汁淤积疾病 1. 病毒性肝炎J Hepa三. 常见肝内胆汁淤积疾病 1. 病毒性肝炎J Hepatol 2008；48

6、：494503 死亡率孕妇死亡率7胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022三. 常见肝内胆汁淤积疾病 1. 病毒性肝炎J Hepa三. 常见肝内胆汁淤积疾病 2.药物性肝内胆汁淤积 药物性肝病(druginduced liver injuryDILI) 是指在使用某种或几种药物后由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损害。 Criteria of drug-induced liver disorders: report of an international consensus meeting. J Hepatol 1990;11:272-6.ALT DBIL (AST ALP TBIL)FDA Wo

7、rking Group. CDER-PhRM AAASLD Conference 2000: clinical white paper on drug-induced hepatotoxicity, November 2000. (Accessed January 20, 2006, at /cder/livertox/clinical.pdf.)8胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022三. 常见肝内胆汁淤积疾病 2.药物性肝内胆汁淤积 药物三. 常见肝内胆汁淤积疾病 2.药物性肝内胆汁淤积Liver injuryALT 3X ULN orAlk phos 2X ULN orT Bili 2X

8、 ULN + elevated ALT or alk“Abnormality of liver tests” all othersR = (ALT/(ULN) (Alk/ (ULN)9胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022三. 常见肝内胆汁淤积疾病 2.药物性肝内胆汁淤积Li10胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/202210胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022三. 常见肝内胆汁淤积疾病 2.药物性肝内胆汁淤积Hy Zimmerman1917-1999“Hys Law” .for drug-induced hepatotoxicity如果肝细胞损伤+黄疸 死亡率 10% ！Robert Templ

9、e, FDA, 199911胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022三. 常见肝内胆汁淤积疾病 2.药物性肝内胆汁淤积Hys ruleMortality of drug-inducedhepatocellular jaundice: 10% Example: 临床药物实验中5 / 1 000 患者发生 ALT 10 ULN + TBil 3 ULNYou can expect: 该药上市后，一万例服药者将有5例死于肝衰竭12胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022Hys ruleMortality of drug-ind三. 常见肝内胆汁淤积疾病 2.药物性肝内胆汁淤积Medicine 2006;

10、35:BilALTALP药物类型机理雌激素半合成类青霉素大环酯类抗生素单纯型胆汁淤积型肝炎混合型磺胺类13胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022三. 常见肝内胆汁淤积疾病 2.药物性肝内胆汁三. 常见肝内胆汁淤积疾病 2.药物性肝内胆汁淤积J Hepatol 2009;51:237-67 14胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022三. 常见肝内胆汁淤积疾病 2.药物性肝内胆汁三. 常见肝内胆汁淤积疾病 2.药物性肝内胆汁淤积加味逍遙散 當归，白朮，白芍，柴胡，茯苓，炙甘草，牡丹皮，山梔子，煨薑，薄荷龙胆泻肝汤 龙胆，黃芩，山梔子，泽泻，木通，車前子，當归，生地黃，紫胡，甘草 小柴胡汤 柴胡，半

11、夏，生薑，黃芩，大枣，人參，甘草15胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022三. 常见肝内胆汁淤积疾病 2.药物性肝内胆汁黃芩 Scutellariae Radix黃芩 Scutellariae Radix牡丹皮 Moutan Radicis Cortex 加味逍遙散Hepatitis induced by traditional Chinese herbs: Possible toxic components. Kane JA. (Gut, 1995)16胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022黃芩 Scutellariae Radix黃芩 Scutel龙胆 Gentianae Radix龙胆泻

12、肝汤Hepatitis induced by traditional Chinese herbs: Possible toxic components. Kane JA. (Gut, 1995)17胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022龙胆 Gentianae Radix龙胆泻肝汤17胆汁淤积症三. 常见肝内胆汁淤积疾病 2.药物性肝内胆汁淤积18胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022三. 常见肝内胆汁淤积疾病 2.药物性肝内胆汁三. 常见肝内胆汁淤积疾病 2.药物性肝内胆汁淤积7年前入读纽纽卡斯尔大学工程系25岁博士王玲 因腹痛服食中药，结果不适送院，并很快陷入昏迷，肝脏和其他器官功能停顿，

13、其后证实不治， 2007年8月死亡。虽然医生承认很难分析死者服食的是什么药，但医生怀疑是具有止痛效果的中药金不换。 纽卡斯尔市政厅验尸官的最终结论是：不明原因造成的肝脏衰竭并导致多脏器衰竭而亡，属于意外。19胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022三. 常见肝内胆汁淤积疾病 2.药物性肝内胆汁三. 常见肝内胆汁淤积疾病 2.药物性肝内胆汁淤积N Engl J Med 2003;349:474-85.SMZ， 8月后20胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022三. 常见肝内胆汁淤积疾病 2.药物性肝内胆汁三. 常见肝内胆汁淤积疾病 2.药物性肝内胆汁淤积影象学脂肪肝包块观察/活检病毒自身免疫性缺血性

14、代谢性21胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022三. 常见肝内胆汁淤积疾病 2.药物性肝内胆汁RUCAM 1993年Danan等将国际共识意见的诊断标准进行量化评分。称为RUCAM (Roussel Uclaf causality assessment)量化评分系统。J Clin Epidemiol 1993;46:1323-133022胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022RUCAM 1993年Danan等将国际共识意见的诊断标准最后判断：17确定；1417可能性大1013有可能69可能性小17确定；1417可能性大23胆汁淤积症的诊疗三. 常见肝内胆汁淤积疾病 2.药物性肝内胆汁淤积24胆

15、汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022三. 常见肝内胆汁淤积疾病 2.药物性肝内胆汁三. 常见肝内胆汁淤积疾病 2.药物性肝内胆汁淤积TWO GOLDEN RULES1. Always considerthe possibility of DILI2. Immediately withdrawall suspected drugsin severe casesDILI: 难以避、难以预测、 难以诊断Avoid most mishaps25胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022三. 常见肝内胆汁淤积疾病 2.药物性肝内胆汁三. 常见肝内胆汁淤积疾病 3. 原发性胆汁性肝硬化（Primary Bil

16、iary Cirrhosis，PBC） Hepatology 2000;31:1005-1013 影象学胆道正常 Hepatology 2009;40:291-308 26胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022三. 常见肝内胆汁淤积疾病 3. 原发性胆汁性肝硬三. 常见肝内胆汁淤积疾病 3. 原发性胆汁性肝硬化（Primary Biliary Cirrhosis，PBC）临床分四期：临床前期、无症状期、症状期、肝功能不全期。陶小红 中华肝脏病杂志 2010;18(8):32627胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022三. 常见肝内胆汁淤积疾病 3. 原发性胆汁性肝硬化三. 常见肝内胆汁淤积疾病

17、 3. 原发性胆汁性肝硬化（Primary Biliary Cirrhosis，PBC）N Engl J Med 1996;335:1570陶小红 中华肝脏病杂志 2010;18(8):32628胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022三. 常见肝内胆汁淤积疾病 3. 原发性胆汁性肝硬化三. 常见肝内胆汁淤积疾病 3. 原发性胆汁性肝硬化（Primary Biliary Cirrhosis，PBC） Hepatology 2009;40:291-308 陶小红 中华肝脏病杂志 2010;18(5):32629胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022三. 常见肝内胆汁淤积疾病 3. 原发性胆汁性肝硬

18、化三. 常见肝内胆汁淤积疾病 3. 原发性胆汁性肝硬化（Primary Biliary Cirrhosis，PBC） 近95%PBC患者AMA（+），特异性和敏感性达90%以上 。常规体检中一旦发现ALP增高，检查AMA，欧洲目前对无症状期PBC的诊断已达到60% 。5-10%的PBC患者AMA(-)，又称自身免疫性胆管炎（Autoimmune Cholangitis，AIC）或自身免疫性胆管病（autoimmune cholangiopathy）， 需检查ANA和病理检查。目前认为是PBC的一种变异形式。 近50%PBC患者ANA和 ASMA （+）.陶小红 中华肝脏病杂志 2008;16(

19、8):57430胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022三. 常见肝内胆汁淤积疾病 3. 原发性胆汁性肝硬化（P三. 常见肝内胆汁淤积疾病 3. 原发性胆汁性肝硬化（Primary Biliary Cirrhosis，PBC） AMA阴性； 均有ANA和/或SMA阳性；需活检，组织学特征符合胆汁淤积；本病除AMA阴性外，其它特征如年龄、性别、临床症状、组织学、病程及治疗转归与AMA阳性PBC患者相同。 Hepatology 2009;40:291 陶小红 中华肝脏病杂志 2010;18(8):32631胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022三. 常见肝内胆汁淤积疾病 3. 原发性胆汁性肝硬化（P

20、三. 常见肝内胆汁淤积疾病 4. 原发性硬化性胆管炎（Primary sclerosing cholangitis，PSC ） 有遗传易感性，好发于中年男性。PSC抗中性粒细胞抗体核周型（p-ANCA）阳性率达80%，但特异性较差。 ERCP见串珠样改变仍是诊断PSC的金标准，现多采用无创伤性MRI胆管成像，敏感性和特异性达80%以上 。 Cholangiogram showing beading and dilatation of the intra and extrahepatic bile ducts- the diagnostic features of primary scleros

21、ing cholangitis (PSC).J Hepatol 2009;51:237-67 32胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022三. 常见肝内胆汁淤积疾病 4. 原发性硬化性胆管炎（P三. 常见肝内胆汁淤积疾病 4. 原发性硬化性胆管炎（Primary sclerosing cholangitis，PSC ）33胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022三. 常见肝内胆汁淤积疾病 4. 原发性硬化性胆管炎（P三. 常见肝内胆汁淤积疾病 4. 原发性硬化性胆管炎（Primary sclerosing cholangitis，PSC ）World J Gastroenterol 2008; 1

22、4: 3338 溃疡性结肠炎炎症性肠病34胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022三. 常见肝内胆汁淤积疾病 4. 原发性硬化性胆管炎（PAIH-PBC重叠综合症诊断标准该标准中AIH三条：转氨酶ALT5倍；IgG2倍或抗SMA阳性；组织活检有中-重度符合AIH的炎症。PBC三条：ALP2倍；AMA阳性；组织活检有胆管损伤。AIH三条中两条符合，PBC三条中两条符合即可诊断AIH-PBC型重叠综合症。 三. 常见肝内胆汁淤积疾病 5. 重叠综合症（PBC-AIH型 ）Hepatology 2009; 40: 291陶小红 中华肝脏病杂志 2008;16(8):574J Hepatol 2009;

23、51:23735胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022AIH-PBC重叠综合症诊断标准三. 常见肝内胆汁淤积疾病 Floreani等所用标准：用1999年国际AIH组修改评分法，AIH15分；ANA或ASMA阳性，滴度1：40；肝组织病理有片状坏死、玫瑰花结、中到重度汇管炎症或小叶间炎症。诊断PSC-AIH须符合以上三条标准同时有PSC的影象改变。 三. 常见肝内胆汁淤积疾病 6. 重叠综合症（PSC-AIH型 ）Am J Gastroenterol 2005; 100: 1516-1522J Hepatol 2009;51:237-67 Hepatology 2009; 40: 29136胆

24、汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022Floreani等所用标准：三. 常见肝内胆汁淤积疾病 6三. 常见肝内胆汁淤积疾病 7. Ig4相关性胆管炎 （ IAC ） 最近，有关IAC的诊断描述如下：如果一个患者肝内、近端肝外和/或胰内胆管狭窄，就可诊断为IAC(1) 最近接受胰腺癌/胆道外科手术或胰腺腺体活检，发现有自身免疫性胰腺炎特征（AIP ） /IAC; 或(2) 具有典型的AIP影像学改变和IgG4升高; 或(3) 符合以下标准中的两项（IgG4升高；胰腺影像学表现；其他器官的变化包括硬化性腮腺炎、后腹膜纤维化或胃肠道受累和腹部淋巴结肿大及IgG4阳性浆细胞浸润；胆管活检每高倍视野中Ig

25、G4阳性浆细胞10），并且予类固醇激素治疗4周后支架拆除无阻塞性胆汁淤积复发，血清肝试验2ULN及IgG4和CA 19-9下降。尽管尚没有一个独立的IAC患者的队列交叉研究验证，该推荐性的标准仍可作为暂时性的指南。 37胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022三. 常见肝内胆汁淤积疾病 7. Ig4相关性胆管炎 （ 四. 其它肝内胆汁淤积妊娠胆汁淤积遗传性胆汁淤积症 器官移植排异反应性胆汁淤积 毒血症(sepsi)胆汁淤积症 酒精性胆汁淤积 术后胆汁淤积胃肠外营养(TPN) 性胆汁淤积症 J Hepatol 2009;51:237-67 38胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022四. 其它肝内胆

26、汁淤积妊娠胆汁淤积J Hepatol 200四. 其它肝内胆汁淤积39胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022四. 其它肝内胆汁淤积39胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/20 五. 治疗病因治疗（病毒、药物、AIH，酒精等）药物治疗（胆汁淤积特殊药物）继发症状的治疗（瘙痒、骨质疏松、脂溶性维生素缺乏）40胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022 五. 治疗病因治疗（病毒、药物、AIH，酒精等）40胆汁五. 治疗（特殊药物） Clin Liver Dis 2008; 12: 5380J Hepatol 2007; 46 : 36537141胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022五. 治疗（特殊药物） C

27、lin Liver Dis 200五. 治疗（UDCA）Am J Gastroenterol 2006;101:1529153824m 42胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022五. 治疗（UDCA）Am J Gastroenterol 五. 治疗（UDCA）PBC患者，包括无症状者，应该长期服用UDCA（15mg/kg/d）。早期PBC患者以及对UDCA应答良好的PBC患者（治疗后一年评估）服用UDCA有良好的长期疗效。UDCA治疗一年后应答良好目前被定义为血清胆红素1mg/dL (17mol/L)、AP3ULN、 AST2ULN（巴黎标准），或者AP降低大于40%或降至正常值（巴塞罗那标准

28、）(II-2/B1)。目前如何治疗对UDCA应答不完全的PBC患者还没有达成共识。推荐在非肝硬化的PBC患者(1-3期)联合用UDCA和布地奈德(69 mg/d)。应加强开展关于此种或其它联合用药的进一步研究。强烈推荐晚期PBC行肝移植。血清胆红素超过6mg/dL (103 mol/L)，或者生活质量下降的失代偿肝硬化，或者由于难治性腹水、自发性细菌性腹膜炎、复发性静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝细胞癌预计生命不足一年均可视为晚期PBC。 J Hepatol 2009;51:237-67 Hepatology 2009; 40: 29143胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022五. 治疗（UDC

29、A）PBC患者，包括无症状者，应该长期服用五. 治疗（SAMe）44胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022五. 治疗（SAMe）44胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/20五. 治疗（SAMe）腺苷蛋氨酸 Na+/K+/ATP酶胱硫醚半胱氨酸S-腺苷高胱氨酸谷胱甘肽牛黄酸硫酸盐 腺苷丝氨酸腺苷蛋氨酸 合成酶半胱氨酸 合成酶ATP磷酸CH3转甲基反应转硫化通路蛋氨酸质膜磷脂甲基化质膜流动加速胆汁流动45胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022五. 治疗（SAMe）腺苷蛋氨酸 Na+/K+/ATP酶胱硫五. 治疗（SAMe） 78例ICP患者25 received SAMe 500mg iv bid26

30、received UDCA 3 X 250mg qd 27 received SAMe +UDCA 瘙痒症状在三组中均明显改善。与SAMe组相比，UDCA 组和联合治疗组血转氨酶和胆汁酸明显改善（P0.01)联合治疗组和UDCA 组相比，联合治疗组血转氨酶和胆汁酸改善约明显 (borderline significance). Randomized prospective comparative study of ursodeoxycholic acid and S-adenosyl-L-methionine in the treatment of intrahepatic cholestas

31、is of pregnancy J Perinat Med. 2006;34(5):383-91. 46胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022五. 治疗（SAMe） 78例ICP患者Randomi口服UDCA治疗ICP 12年随访32例ICP患者，表现皮肤瘙痒、BS和ALT增高，34周时口服 UDCA (15 mg/kg/day)至少3周，与16例对照相比，所有病例随访至生产，新生儿随访3月。结果： UDCA 皮肤瘙痒明显减轻 (P 0.05), 胆红素、 ALT、BS显著 降低 (P or = 37 周) 65.7% ，对照组12.5%(P 0.01).出生婴儿 体重治疗组平均多500克，

32、(2882+/-582 vs 2385+/-582; P 0.01)。 3个月后婴儿间无差别。对口服UDCA母亲1-12年的随访中，均无异常。Liver Int. 2005 ；25(3): 467-8. 47胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022口服UDCA治疗ICP 12年随访32例ICP患者，表现皮肤胆舒胶囊具有单一有效组份薄荷素油薄荷作为一种传统的中药，药出雷公炮炙论 （南北朝，公元420 。 479）近1600年19世纪早期，英国内科及外科辞典中也明确描述了薄荷素油具有“缓解恶心、减轻腹痛、腹胀及肠绞痛”的功效；上个世纪60年代德国将薄荷定为药用植物：络活可（胆道疾病用药）1898年出

33、版的美国金氏药典中记载： 它有排除胃肠气体、解除痉挛以及止吐的作用；FDA granted the oil a so-called generally recognized as safe (GRAS) status (Food and drugs, 1998).48胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022胆舒胶囊具有单一有效组份薄荷作为一种传统的中药，药出雷公炮Effect of fibre, antispasmodics, and peppermint oil in the treatment of IBS: systematic review and meta-analysisBMJ 20

34、08;337:a231349胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022Effect of fibre, antispasmodicIBS in Australian general practice Australian Family Physician 2006;35( 11):84050胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022IBS in Australian general prac薄荷素油的钙通道阻滞研究 膜片钳技术膜片钳技术运用微玻管电极（膜片电极或膜片吸管）来测量多种通道电流,其测量值可达到皮安级(pA,10-12A)。采用膜片钳技术， Hawthorn 发现薄荷油可有效地松弛离体的胃肠

35、道平滑肌组织(oddi)，其机理是：51胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022薄荷素油的钙通道阻滞研究 膜片钳技术膜片钳技术运用微玻管薄荷素油中主要成分薄荷醇有效的降低电压依赖L型钙通道结合键，抑制神经元的去极化导致Ca2+离子的摄取减少能有效地阻滞Ca2+离子进入细胞发现薄荷油抑制电压依赖型Ca2+离子电流，与薄荷油的浓度呈现剂量依赖关系 薄荷素油调节Oddi括约肌的药理研究52胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022薄荷素油中主要成分薄荷醇有效的降低电压依赖L型钙通道结合键Journal of Ethnopharmacology 2010; 130 :433436Antispasmodic

36、effect of Mentha piperita essential oil on tracheal smooth muscle of rats53胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022Journal of Ethnopharmacology 2A choleretic action has traditionally been ascribed to peppermint oil,in keeping with the occasional use of menthol in the treatment of gallstones (Leuschner et al., 1988). Inc

37、reases in bile production of 1.32.4-fold were recorded (Mans and Pentz,1987) after oral doses of 0.11.0 g/kg in male rats. Trabace et al. (1993) found dose- and time-dependent choleretic effects of peppermint oil and menthol in anesthetized rats and used theseas standards for testing other essential

38、 oils. The mechanism of action underlying the observed choleretic activity of menthol or other constituents of peppermint oil is not clearly understood, but may result from the marked biliary output of metabolized menthol (Mans and Pentz,1987).54胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022A choleretic action has traditEffec

39、ts of peppermint oil on total bile secretion in rats （n=10）GroupBile Secretion (ml)Increase in bile secretion（%）Before drug30 min60 min120 minPO0.240.050.320.08*0.640.07*0.940.07*33.3*#Saline0.250.070.220.060.450.090.660.08-12UDCA0.270.050.290.06*0.570.08*0.850.1*7.455胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022Effects of p

40、eppermint oil on t原料（胆固醇+LDL）（LDLR）胆酸 CYP8B1替代途径27-羟胆固醇 3，7-二羟-5-胆固醇酸7-羟-3-酮-4-胆烷酸 3，7-二羟-5-胆烷酸 鹅脱氧胆酸 3HSD CYP27A1，CYP7B13，7-二羟-5-胆烷酸 经典途径3，7，12-三羟-5-胆烷酸 7-4-胆固醇烯-3-酮 7-羟胆固醇 胆固醇 CYP7A13HSDFXR原材料摄入环节LDLR 胆酸合成关键蛋白CYP7A1 CYP27A1胆酸转运关键蛋白FXR 通过上调胆酸合成关健基因的表达，促进胆汁合成111关键蛋白56胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/2022原料（胆固醇+LDL）（L

41、DLR）胆酸 CYP8B1替代1、细胞培养及药物处理.HepG2细胞常规维持培养在含5%小牛血清的DMEM培养基中，实验时以9104/孔细胞密度接种到6孔细胞培养板，每孔加入1.5mL培养基，培养1620h，加入不同浓度(50-200g/mL)薄荷素油，分别处理1、2、4、8、24h，收集细胞用于RNA制备。2、RT-PCR分析CYP7A1基因表达水平TRIZol提取细胞总RNA，采用RT-PCR分析检测细胞CYP7A1和FXR基因表达水平。（ CYP7A1和FXR以及内对照引物均由上海捷瑞生物有限公司合成）。采用一步法进行RT-PCR扩增，扩增条件均为：50，30min；94，2min；94 10s、55 10s、72 10s，大约25-30个循环；72，5min。扩增产物经1.5%的琼脂糖凝胶电泳检测。3、数据统计学处理结果以均数标准差（ ）表示，两组数据间的比较用t检验。薄荷素油上调利胆关健基因的试验研究已收录Dig.Dis57胆汁淤积症的诊疗治疗10/3/20221、细胞培养及药物处理.HepG2细胞常规维持