青霉素及其相关产品

1、青霉素及其相关产品（包括6-APA）1 概况展望十五时期的国内医药市场，特别是抗生素市场，药品的社会需求正出现新的趋势。首先，从人口因素来说，在十五期间，我国农村人口将达868亿，占总人口的69%。因此，青霉素这一类疗效确切、价格低廉的药品在广大农村是大有市场的。我们在考虑十五期间青霉素类药品的发展时，人口发展这一重要因素是不能忽略的。中国医药资讯网 从青霉素发发展的历历史来看看，随着着制药技技术的提提高，已已经实现现了由青青霉素转转化为相相应的66-APPA、77-ADDCA、77-ACCA和GGCLEE等中间间体，并并由此制制成相应应的具有有各种治治疗效果果的其它它类抗生生素产品品。而利利

2、用发酵酵法生产产青霉素素G或VV，已成成为青霉霉素工业业的基础础。今天天的青霉霉素既可可单独药药用又可可作为制制药工业业的原料料，从而而进一步步促进了了全球青青霉素工工业的发发展。但但是，由由于医疗疗水平的的差距，以以及临床床用药的的区别，青青霉素与与其后续续半合成成品种之之间以及及青霉素素工业的的各阶段段之间在在不断发发展中又又存在着着一种相相互竞争争、相互互制约的的关系。中国医药资讯网 因此，青霉素工业的生产不可能一帆风顺。从国际上大生产厂商青霉素生产线的转让和下马、企业间的合并与转产，以及我国历史上的几次青霉素大战，就充分说明了这一点。具体说来，当前影响青霉素发展的因素，一是青霉素的生产

3、技术、产量和成本；二是临床药物疗效、用药水平及耐药菌状况；三是以青霉素为原料半合成青霉素及青霉素替代产品的开发与应用等。所有这些，均由国内外药物市场的供求关系体现出来。 2 近年国国内外青青霉素类类产品市市场状况况 21国际际市场青青霉素状状况中国国医药资资讯网 世界抗生素素市场主主要有北北美市场场、欧洲洲市场和和日本市市场。而而美国为为世界上上最大的的药品市市场，其其药品销销售额增增长最快快。其抗抗生素市市场的年年销售额额已达880多亿亿美元。在在所有抗抗生素制制剂中，又又以-内酸胺胺类为最最多，这这类药物物占美国国国内抗抗生素市市场的77255，青青霉素就就占211.5。临床床所使用用的药

4、物物均为那那些疗效效高、副副作用小小的头孢孢菌素类类和半合合成青霉霉素类。日日本也是是世界抗抗生素消消费较大大的市场场，它的的抗生素素年消耗耗量达到到220000tt（19997年年报道）。其其中青霉霉素53300tt，占总总量的224.55。尤尤其是日日本近十十年在口口服-内酚胺胺类抗生生素领域域中，虽虽然青霉霉素所占占比例一一直很小小，氨苄苄青霉素素的普及及也不及及欧美，但但-内内酚胺酶酶抑制剂剂如棒酸酸、舒巴巴坦和阿阿莫西林林、氨等等青霉素素分别结结合成的的酯型前前体药物物却是目目前日本本应用最最广泛的的口服青青霉素类类药物。 然而，由于于受到半半合成青青霉素技技术的限限制及需需求变化化

5、的影响响，青霉霉素原料料药的生生产自880年代代末到990年代代初，整整个国际际医药市市场出现现了不景景气，造造成一些些大的青青霉素生生产厂商商先后退退出了市市场竞争争。如美美国辉瑞瑞和FeermTTec公公司、英英国葛兰兰素威康康公司等等。此外外，施贵贵宝公司司则把意意大利生生产厂转转卖给丹丹麦的NNovoo Noordiisk（该该公司前前几年又又把工厂厂卖给荷荷兰的吉吉斯特）公公司。这这些大公公司纷纷纷退出青青霉素市市场竞争争后，使使原有青青霉素大大生产供供应商的的地位得得到巩固固。同时时，也导导致青霉霉素产量量的减少少和价格格的反弹弹。然而而，随着着当时青青霉素价价格的反反弹，又又促使

6、一一些新的的厂商加加入到青青霉素市市场中来来。其中中，新加加入的大大部分是是我国和和印度的的厂商，以以及将生生产厂设设在第二二个国家家的西方方公司。此此时，恰恰逢亚洲洲发生金金融危机机，导致致19996年以以来青霉霉素又一一轮价格格大跌。据据英国米米切尔巴伯咨咨询公司司19999年度度青霉素素市场的的一篇报报告称，青青霉素原原料的价价格已贬贬至最低低点，即即：每十十亿单位位仅售110-110.55美元（折折合成115.55-166美元/kg）。而而6-AAPA及及7-AADCAA每kgg售价分分别降到到40美美元和不不足800美元。可可以说，青青霉素原原料药的的历史最最低价格格，为119988

7、年的115.55美元/kg。中国医药资讯网 从以下图11国际青青霉素GGK原料料药价格格走势图图中我们们可以看看出，每每当青霉霉素价格格增长到到20-22美美元/kkg时，大大厂家就就会加大大介入市市场的力力度。中中国医药药资讯网网 1997年年，世界界青霉素素原料药药产量为为4ll万吨，而而青霉素素年需求求量仅为为388万吨。在在这4.1万吨吨的产量量中，荷荷兰吉斯斯特集团团的年产产量为 65000 tt，其中中在荷兰兰本部生生产40000tt。面对对这种不不利的市市场形势势，该集集团设在在意大利利、葡萄萄牙的分分厂不得得已停产产并裁员员，而设设在墨西西哥的分分厂则与与史克必必成公司司签订协

8、协议，在在英国IIrviine厂厂生产66-APPA作为为史克必必成生产产奥格门门汀的原原料。此此外，在在美国，已已基本停停止了青青霉素GG的生产产，而青青霉素vv则由布布迈施贵贵宝公司司在纽约约州的工工厂生产产，年产产量为222000t。礼礼莱公司司及其子子公司在在印度生生产18800tt青霉素素V。欧欧洲Siigmaa公司生生产青霉霉素、阿阿莫西林林和氟氯氯西林。在在东欧，青青霉素工工业盐年年产量为为2500t，生生产规模模较小。在在印度，虽虽然有44家青霉霉素生产产厂年产产能力达达到了330000t，但但因其生生产成本本太高，生生产开工工不足。我我国台湾湾和捷克克组建合合资企业业，共同同

9、开发固固定化青青霉素GG酰化酶酶的生产产技术，用用于6-APAA、7-ADCCA的生生产。中中国医药药资讯网网 目前，从世世界青霉霉素工业业的格局局来看，DDSM-Gb集集团的青青霉素产产量约占占世界市市场的330334，中中国和印印度厂家家的产量量总和占占2530。此外外，较有有实力的的还有诺诺华子公公司Biiochhemiie公司司，自该该公司收收购了赫赫斯特公公司的抗抗生素业业务后，青青霉素的的产量占占世界总总产量的的10。另有有西班牙牙的抗生生素（AAntiibiooticcos）公公司占88，BBMS公公司占55，松松潘（SSynppac）公公司占55，其其他2。 从以上可见见，由吉

10、吉斯特、CChemmferrm、DDSM Derrtill组建的的DSMM抗感染染商业集集团是世世界上最最大的青青霉素生生产商，包包括其合合资伙伴伴史克必必成公司司拥有世世界青霉霉素市场场最大份份额。当当19997年青青霉素原原料药下下跌至118美元元BUU（十亿亿单位）时时，DSSM调整整了青霉霉素的运运作方式式，以使使其在110美元元BUU的价格格有利可可图。DDMS的的抗感染染药物年年销售额额为62亿美美元，55个分厂厂在欧洲洲，其它它的在墨墨西哥、印印度、中中国、埃埃及和秘秘鲁。其其产品主主要有青青霉素及及其衍生生物、头头抱菌素素等。随随着青霉霉素市场场的不景景气，青青霉素GG公开市市

11、场价格格降到每每十亿单单位100美元以以下，使使该公司司19999年第第三季度度的销售售额降低低了2个个百分点点，导致致其利润润平平。为为此，该该公司表表示在119999年第四四季度不不得不再再关闭几几个分厂厂，以谋谋求在110美元元BUU时有一一个好的的回报，实实现投资资回报率率达155的经经营目标标。19999年年时该公公司曾预预言，全全球青霉霉素工业业的波动动会在两两年内使使价格提提升至113美元元BUU。因此此，该公公司进一一步调整整产品结结构，决决定在荷荷兰的德德尔夫建建造一座座采用发发酵工艺艺生产77-ADDCA的的工厂，计计划20000年年下半年年投产。中国医药资讯网 在1998

12、8年中，史史克必成成公司收收购了HHMR公公司位于于德国法法兰克福福的发酵酵厂，从从而扩充充了生产产能力，成成为可与与DSMM集团进进行技术术抗衡的的对手。面面对当前前全球激激烈的药药物贸易易低价竞竞争，该该公司计计划将设设在新泽泽西州、宾宾夕法尼尼亚州、墨墨西哥、法法国和西西班牙的的5个抗抗生素分分厂出售售，并声声称若找找不到买买主，就就将其关关闭。同同时，将将主要青青霉素类类产品阿阿莫西林林的生产产集中于于新加坡坡。而奥奥格门汀汀的重要要活性成成分克拉拉维酸的的生产则则集中于于苏格兰兰。英国国和法国国的分厂厂将成为为抗生素素固体制制剂的主主要生产产机构。注注射用抗抗生素的的主要生生产地点点

13、设在比比利时。另另外100个生产产地点生生产的抗抗生素则则供应本本地。去去年（119988年），SSKB的的全球销销售额中中有约ll3来来自抗感感染药物物，且奥奥格门汀汀阿莫西西林占据据了34左右右。 在印度，现现有抗生生素生产产厂家如如下：中中国医药药资讯网网 Hinduustaan MMaxGB Aleembiic CChemmicaals SPIIC PPharrma Torrrennt GGujaaratt Biioteech JK Phaarmaacheem 国国有印度度医药有有限公司司（IDDPL）等等 据有关文献献介绍，印印度现有有青霉素素总生产产能力660000兆单位位，而实实

14、际需求求仅40000兆兆单位。119977年由于于国际市市场价格格低于印印度国内内价格，出出口量很很小。因因此，自自19997年33月开始始印度政政府禁止止进口青青霉素GG，以保保护国内内的生产产厂商。 Hinduustaan MMax-GB是是荷兰GGistt-Brrocaadess与印度度的合资资企业。该该公司为为了把半半合成青青霉素产产量从每每年5000t提提高到每每年10000tt，在旁旁遮普邦邦Toaansaa扩大生生产线，并并于19998年年第三季季度投产产，以与与计划每每年增产产10000t的的Kopprann及Auurobbinddo PPharrma药药厂直接接竞争。中国医药

15、资讯网 总之，面对对青霉素素市场的的激烈竞竞争，加加之生产产青霉素素原料药药的利润润少、污污染大，一一些公司司已逐步步停止其其生产。例例如美国国的辉瑞瑞公司、FFermmTecc公司、德德国的赫赫斯特公公司等。目目前，美美国国内内已基本本上停止止了青霉霉素工业业盐的生生产，而而改为从从国外进进口廉价价青霉素素G钾工工业盐，进进而深加加工成66APPA及其其他半合合成青霉霉素。而而余下的的公司正正在集结结成大型型跨国垄垄断集团团，进一一步增加加技术投投入，降降低成本本，并积积极拓展展半合成成领域。22国际际市场氨氨苄青霉霉素状况况 据有关资料料显示，国国际市场场上氨苄苄青霉素素产量从从19880

16、年至至19994年呈呈逐年增增长态势势（表11），此此期间114年平平均年增增长100.577。119955年开始始回落，预预计到220055年，每每年将回回落17个百百分点。中国医药资讯网 众所周知，氨氨苄青霉霉素是国国外开发发生产和和临床应应用最早早的一个个广谱半半合成青青霉素。国国际市场场氨苄青青霉素产产量的逐逐年减少少，是由由于其口口服吸收收不理想想、易产产生耐药药性，因因而造成成临床单单独用药药日趋渐渐少。自自19995年开开始，一一些发达达国家的的青霉素素生产厂厂家已经经意识到到这一点点，并逐逐步开始始了产品品结构的的调整。即即将原有有设备转转为生产产高附加加值的其其它半合合成抗生

17、生素，如如改变氨氨苄青霉霉素侧链链来生产产阿莫西西林等。由由于阿莫莫西林口口服吸收收较好，可可以制成成口服剂剂型，从从而使阿阿莫西林林的临床床用药量量日趋增增加，并并已逐渐渐替代了了氨苄青青霉素。中国医药资讯网 23国内内青霉素素类产品品市场状状况 从国内市场场来看，青青霉素作作为我国国传统抗抗生素药药物，由由于其疗疗效确切切，价格格便宜，几几十年来来始终倍倍受广大大医患欢欢迎，为为我国保保健事业业作出了了不可磨磨灭的贡贡献。同同时，也也进一步步推进了了我国青青霉素工工业生产产的不断断进步和和发展。然然而，自自19884年开开始，虽虽然当时时国产青青霉素的的产量不不是很大大，但由由于其生生产布

18、局局分散，规规模偏小小，难以以调控，造造成多头头出口，竞竞相杀价价，使青青霉素出出口价大大跌。反反过来又又牵动了了国内价价格的下下滑，导导致生产产厂家无无利可图图，青霉霉素价格格第一次次跌进了了谷底。119888年，在在宏观经经济过热热的情况况下，青青霉素发发展过猛猛，原料料药生产产年增长长量比上上年高出出548，制制剂产量量比上年年高出665.55，而而商业销销售量却却未同步步增长。到到了19990年年，青霉霉素价格格跌破五五大生产产企业联联手制定定的800万单位位青霉素素钠盐00288元支支的价格格，降到到了026元元支。1995年年底开始始的第三三次青霉霉素大战战，迫使使国内111个生生

19、产厂家家有7家家停产，导导致价格格又一次次大跌。其其原因自自然还是是盲目上上马、发发展过猛猛。19990年年时，全全国青霉霉素合计计产量为为20000t左左右，到到了19995年年，这个个数字上上升到了了94000多tt。19996年年，青霉霉素工业业盐产量量竟高达达120000tt左右（全全国医药药商情，119999，2，112页）。与与此同时时，全国国青霉素素生产厂厂家也增增加到了了20多多家，可可青霉素素价格却却一跌再再跌。119966年下半半年，国国内800万单位位青霉素素的价格格已从国国家定价价的051元元支降降了046元元支，到到了19999年年上半年年，我国国青霉素素工业盐盐产量

20、增增长255%，出出口量增增长388%，而而价格却却下跌了了20。中国国医药资资讯网 纵观国内外外青霉素素的发展展，可见见，造成成以上这这种结果果的主要要原因是是：面对对国际形形势的变变化，国国内宏观观调节失失控，生生产能力力过剩，供供求关系系失衡，半半合成青青霉素发发展滞后后，品种种结构不不合理等等。由此此出现了了国内青青霉素价价格混乱乱，出口口相互压压价，企企业利润润流失严严重，并并受到国国外半合合成产品品市场的的冲击等等一系列列问题。中国医药资讯网 以下从几个个方面进进一步评评述。2311国内青青霉素类类抗生素素生产规规模中国国医药资资讯网 青霉素作为为我国战战略品种种之一，象象所有医医

21、药产品品一样，经经历了市市场短缺缺、一哄哄而上、产产品过剩剩价格大大战、又又一哄而而下的发发展阶段段。从119844年到现现在，曾曾有过三三次价价格大战战。尽尽管如此此，我国国在国际际上逐渐渐成为青青霉素生生产大国国，现有有青霉素素发酵生生产能力力150000 t年年，1999619998年实实现生产产量（折折工业盐盐）均在在110000tt年左左右，约约占世界界青霉素素总产量量的266.8（全世世界总产产量为4410000t/年）。其其中，华华药32200tt，哈药药21000t，鲁鲁抗12290tt。这三三大青霉霉素生产产企业年年发酵能能力为 65990 tt。此外外，年发发酵能力力超过

22、10000 tt的企业业有四川川制药厂厂、河北北制药集集团、张张家口制制药厂、江江西东风风和河南南新乡华华星。这这些企业业青霉素素的产量量约占国国内市场场的800以上上。我国国已成为为世界最最大的青青霉素生生产国。详详见下面面我国11995519998年年青霉素素系列产产品产量量统计表表：以上数据表表明，无无论是青青霉素类类抗生素素制剂还还是青霉霉素工业业盐，在在总量上上我国近近几年的的生产起起伏较大大。以上上对比说说明了亚亚洲金融融危机和和国内青青霉素宏宏观失控控所产生生的结果果。在制制剂品种种方面，氨氨苄青霉霉素19998年年开始减减少，其其生产厂厂家由119977年时的的40家家减少为为

23、35家家。可以以说，氦氦等青霉霉素的发发展基本本上与国国外发展展同步。青青霉素钠钠19997年减减产，119988年略有有回升，但但19998年生生产厂家家的数量量未有太太大变动动，基本本保持在在42家家左右。青青霉素钾钾可以说说连年下下降，119988年比119955年下降降了833，生生产厂家家由19997年年的211家减少少为19998年年的155家。哌哌拉西林林钠连年年上升，119988年比119955年上升升了844；阿阿莫西林林不同制制剂也比比前一年年分别增增长了772和和18倍倍，其生生产厂家家由19997年年的566家增加加到777家。中中国医药药资讯网网 在青霉素原原料药方方

24、面，可可见表447的的分析。我我国青霉霉素原料料药生产产能力从从19995年的的74771t，增增至19998年年的99965tt，增长长了333，年年平均增增长率为为13.3。产产量由119955年的446155t，增增至19998年年的64474tt，增长长了400，年年平均增增长率为为12.2。产产量及生生产能力力增长幅幅度大致致相同，开开工率为为65。在年年销售量量方面，11995519997年年每年增增长300左右右。以上数据及及目前市市场情况况表明，国国内青霉霉素工业业盐的需需求量为为：青霉霉素制剂剂需要约约40000t；用作氨氨苄青霉霉素、阿阿莫西林林、头孢孢氨苄、头头孢拉定定、

25、头孢孢克洛等等系列产产品的青青霉素为为47000t；供应出出口为330000-40000tt。以上上青霉素素工业盐盐共计1120000t。如如果考虑虑到目前前阿莫西西林使用用量逐年年增长的的情况，估估计青霉霉素工业业盐的市市场总需需求量将将达到1135000-1140000t。但但是，由由于头孢孢氨苄、头头孢拉定定和头孢孢克洛等等所需原原料及中中间体，如如GCLLE等甚甚至原料料药仍然然依靠进进口，估估计这将将影响国国内30000tt左右的的青霉素素工业盐盐的消耗耗量。据预测国内内青霉素素针每年年需要量量约655亿支，氨氨苄青霉霉素针约约18亿亿支。中中国医药药资讯网网 2322国内66-AP

26、PA生产产状况由表可见，国国内6-APAA产量呈呈逐年上上升态势势，每年年的增长长幅度都都在两位位数以上上，特别别是19997年年，6-APAA与上年年相比，增增长了将将近一倍倍。而这这一年，正正是我国国青霉素素工业盐盐产量大大幅增长长的第三三年，也也是我国国半合成成青霉素素如阿莫莫西林等等产量提提高最快快的一年年。这充充分说明明随着我我国新药药开发技技术的不不断进步步，一些些老药由由于临床床使用面面窄，其其作用正正在被那那些临床床效果好好、使用用方便的的半合成成新药所所代替。中国医药资讯网 从目前国内内医药发发展趋势势来看，青青霉素类类药物中中被人们们看好的的品种是是阿莫西西林及其其一些复复

27、合制剂剂。这样样，随着着此类抗抗生素的的广泛临临床应用用，6-APAA必将成成为相关关企业普普遍关注注的一个个中间体体。而依依据19998年年我国66-APPA的产产量，据据核算其其消耗青青霉素工工业盐约约27000t。据行家预测测，全球球19996-220055年6-APAA年用量量增长趋趋势如下下：中国国医药资资讯网 2000年年国内各各企业66-APPA的产产量预测测见表。2333我国青青霉素类类产品进进出口情情况中国国医药资资讯网 由表可见，119966年我国国出口青青霉素333499t，以以后由于于受到东东南亚金金融危机机的影响响，以及及国内中中间体的的发展，119977年出口口仅为

28、220000多t。这这样，与与上年相相比，有有大约112000多t的的青霉素素工业盐盐因不能能出口而而转向内内销，其其中大部部分被做做成粉针针。19997年年国内青青霉素工工业盐内内销量为为29990t，119988年内销销量为444855t。由由此造成成19997年以以来青霉霉素制剂剂国内市市场的供供过于求求，价格格下跌。在全球青霉霉素工业业盐消耗耗量4万万吨左右右，我国国生产的的青霉素素工业盐盐，约占占30。美国国约占110。此外，一方方面我国国青霉素素及其部部分系列列产品发发展很快快，19998年年我国原原料药生生产能力力中，66-APP为20000tt，氨苄苄青霉素素为20066tt、

29、阿莫莫西林为为7311t。基基本上可可以满足足国内需需求。但但是，另另一方面面由于最最近几年年，半合合成青霉霉素制剂剂及中间间体过量量进口，又又进一步步冲击了了国内相相关产业业，加剧剧了国内内产大于于销的矛矛盾（表表12）。中国医药资讯网 以阿莫西林林为例，119977年我国国市场需需要量为为4000t左右右，按年年递增率率20-30%计算，119988年全国国需要量量为5220t左左右。而而19998年我我国生产产了6006t，同同时，该该年1-9月我我国又进进口了价价值12210.3万美美元合3318.5t（折折纯量）的的阿莫西西林原料料药。这这个数字字相当于于全国总总用量的的61.25%

30、。这样样，仅阿阿莫西林林一个品品种就使使国内企企业损失失销售收收入12210万万美元。这这里还不不包括阿阿莫西林林制剂的的进口金金额。中中国医药药资讯网网 2344国内市市场销售售情况由表可见，抗抗生素类类药占全全部药品品的比重重呈上升升趋势，且且这一类类药品的的销售额额逐年增增长，年年增长率率分别为为7%和和30%；而青青霉素类类药品占占抗生素素类药品品的比重重同样在在上升，且且每年的的销售额额也在增增长。中中国医药药资讯网网 青霉素G钠钠、G钾钾的销售售额已降降至近几几年来的的最低点点，说明明两者临临床用药药的增长长遇到了了阻力。但但两者相相比，前前者优于于后者，说说明钠盐盐仍有相相对的发

31、发展空间间，只是是市场投投放量与与市场扩扩容量的的矛盾所所致。从从国内近近年800万单位位青霉素素G钠盐盐制剂销销售价格格的变化化也可略略见一斑斑。中国国医药资资讯网 青霉素工业业盐虽然然在19997年年降到了了4年来来的最低低点，但但后两年年价格回回升。这这与半合合成青霉霉素类药药物的发发展有关关。阿莫莫西林价价格持续续走低，根根据此药药的疗效效及临床床用药情情况来看看，这与与市场的的投放量量有关。3 国内外外青霉素素类抗生生素品种种状况 31国内内外生产产及销售售的品种种 3111国内情情况中国国医药资资讯网 从上表可以以看出，青青霉素制制剂已从从19997年的的第2位位上升到到19998

32、年的的第1位位，说明明国内第三次次青霉素素大战已接近近尾声，那那些成本本高、规规模小的的生产厂厂家逐渐渐退出市市场竞争争。同时时，也有有半合成成青霉素素生产技技术的提提高、部部分原料料或厂家家转产半半合成青青霉素制制剂、或或受国内内经济形形势影响响临床用用药的原原因。氨氨苄青霉霉素位序序的降低低及销量量的减少少，结合合其产量量情况可可能因前前一年市市场投放放量过大大，加剧剧市场供供求矛循循所致；同时，也也有被其其它药物物所替代代的原因因。中国国医药资资讯网 3122国外情情况中国国医药资资讯网 美国是世界界最大的的医药市市场之一一，抗生生素类药药销售额额最大。其其中半合合成青霉霉素类占占较大比

33、比重。美美国辉瑞瑞公司舒舒巴坦钠钠/氨苄苄西林钠钠19887-119988年销售售情况（单单位：百百万美元元）见图图2。可可见19998年年该产品品的年销销售额33.277亿美元元就占美美国青霉霉素类药药物年销销售额117.22亿美元元的199%。中中国医药药资讯网网 中国医药资资讯网 32国内内医院用用药情况况 从上表中可可见，青青霉素钠钠的排位位及销售售额又回回到19996年年水平，临临床用药药还是以以青霉素素为主。氨氨苄青霉霉素略有有下降；阿莫西西林增长长很快；安灭菌菌则跨入入了百位位。中国国医药资资讯网 表22表明明了近年年医院用用药发展展趋势，舒舒巴坦/氨苄西西林、阿阿莫西林林/克拉

34、拉维酸盐盐、亚胺胺培南基基本稳定定，青霉霉素G钠钠、氨苄苄青霉素素的排位位同样回回到了119966年的用用药水平平。表23中的的青霉素素类药物物都进入入了前1100位位。从地地区来看看，上海海医院使使用的进进口药物物排序在在提高，如如：阿莫莫西林和和阿莫西西林克克拉维酸酸，这与与该地区区较高的的医疗卫卫生水平平有关。在在南京，被被统计的的国产药药物排序序在下降降，如青青霉素GG和舒巴巴坦头头孢哌酮酮。而进进口的阿阿莫西林林/克拉拉维酸和和替卡西西林克克拉维酸酸则排在在所有药药物的最最前面。从从单个品品种来看看，当同同时有国国产药和和进口药药时，进进口药的的位序较较前，并并且，长长江上游游地区比

35、比长江下下游地区区使用的的进口药药少，这这与该地地区的经经济发展展水平有有关。中中国医药药资讯网网 表24为119999年上半半年144大城市市（北京京、天津津、上海海、广州州、哈尔尔滨、杭杭州、武武汉、南南京、西西安、长长沙、济济南、石石家庄、沈沈阳、郑郑州）用用药前550位与与19998年同同期的对对比。可可见舒巴巴坦的复复合制剂剂位序在在提高，而而阿莫西西林等的的位序在在下降，这这应该引引起生产产厂家的的注意。中国医药资讯网 另外，根据据对北京京、上海海、广州州、哈尔尔滨、长长沙5大大城市普普及率在在60%以上的的药品的的分析，青青霉素类类药品在在医院的的普及率率见表225。中中国医药药

36、资讯网网 另外，最新新资料显显示，我我国19999年年133季度抗抗生素原原料药中中，青霉霉素仍处处于产大大于销的的状态。而而阿莫西西林产量量增长很很快，预预计全年年将达到到12000t。制制剂方面面，青霉霉素V钾钾片增长长54，阿莫莫西林胶胶囊增长长3445。33品种种研究状状况 青霉素是世世界上第第一个-内酰酰胺类抗抗生素。在在这半个个多世纪纪的发展展过程中中，青霉霉素类品品种的发发展突飞飞猛进。目目前可分分为青霉霉烷（ppenaan）、青青霉烯（ppeneen）、碳碳青霉烯烯（caarbaapennen）等等类。临临床上常常用的品品种有青青霉素、半半合成青青霉素等等。并已已发展成成为临床

37、床上不可可缺少的的抗生素素。中国国医药资资讯网 由于目前耐耐甲氧西西林的金金葡菌（MMRASS）、耐耐万古霉霉素的肠肠球菌（VVRE）、耐耐青霉素素的肺炎炎链球菌菌（PRRSP）等等耐药性性革兰氏氏阳性菌菌引起的的感染已已成为临临床上非非常棘手手的问题题。因此此，为了了满足临临床上的的迫切需需求，各各生产厂厂家纷纷纷投入大大量资金金开发半半合成青青霉素类类产品。韩国15家家公司也也投入大大量财力力用于青青霉素类类药物的的开发。目目前，与与研究机机构合作作开展222个研研究项目目，其中中-内内酰胺类类药物有有：中国国医药资资讯网 我国曾在880年代代以前仿仿制了一一些半合合成青霉霉素，有有些品种

38、种已形成成了生产产能力，但但与国外外相比，我我国无论论在半合合成青霉霉素、-内酰酰胺酶抑抑制剂以以及非典典型-内酰胺胺类抗生生素的研研究、生生产、应应用方面面，差距距都是相相当大的的。我国国目前基基本依赖赖进口的的品种有有：替卡卡西林克拉维维酸、三三水合阿阿莫西林林单水水合双氯氯西林钠钠等。国国内有生生产但进进口量较较大的品品种有：阿莫西西林、氨氨苄西林林、阿莫莫西林克拉维维酸、舒舒巴坦氨苄西西林、青青霉素VV钾、亚亚胺培南南等。中中国医药药资讯网网 从以上最重重要的半半合成青青霉素-阿莫莫西林来来看，我我国的总总产量仍仍为国外外产量的的很小一一部分。但但随着青青霉素的的产大于于销，以以及国内

39、内中间体体产量的的提高，最最近几年年，国内内阿莫西西林发展展速度很很快。然然而，根根据临床床用药情情况来看看，作为为单一组组份的该该药物，不不如以该该药物为为主的复复合制剂剂。因此此，半合合成青霉霉素的开开发仍有有待进一一步加强强，并以以此推动动该类复复合制剂剂的发展展。目前，我国国正在生生产的半半合成青青霉素有有：中国国医药资资讯网 国内正在研研究的品品种有：舒巴坦坦钠/阿阿莫西林林、舒巴巴坦钠/美洛西西林、西西胺培南南/西司司他丁、他他唑巴坦坦/哌拉拉西林（安安迪泰）。其其中，他他唑巴坦坦/哌拉拉西林已已在国内内上市。中国医药资讯网 从以上可见见，在青青霉素类类产品中中，碳青青霉烯类类以及

40、半半合成青青霉素复复合制剂剂是目前前发展较较快的品品种。现将重点品品种介绍绍如下：中国医医药资讯讯网 哌拉西林钠钠是第二代半半合成青青霉素中中最有代代表性的的优良品品种，具具有抗菌菌谱广、抗抗菌作用用强、毒毒副作用用轻等特特点，且且对严重重革兰氏氏阴性杆杆菌感染染伴有肾肾功能损损害者尤尤为适用用，已在在国外广广泛使用用。在日日本，该该品种年年用量约约为3000t。在在我国，该该品种的的生产和和应用刚刚刚起步步，年产产量只有有30tt左右，但但其以显显著疗效效和合适适的价格格，赢得得了医生生和患者者的青睐睐，并被被卫生部部列入公公费劳保保医疗首首选药品品。江苏苏大海集集团海宏宏制药有有限公司司一

41、期工工程投资资40000多万万元，建建成了年年产10000万万克（瓶瓶）以上上的派拉拉西林冻冻干粉针针剂生产产线。中中国医药药资讯网网 仑氨苄西林林该药物为半半合成抗抗生素，是是氨苄西西林的前前体药物物。19980年年由日本本钟纺和和鸟居公公司联合合开发成成功，119877年首次次在日本本上市。仑仑氨苄西西林是氨氨苄西林林的衍生生物，口口服吸收收好，与与同类的的酞氨西西林、巴巴氨西林林相比，其其不良反反应小，效效果比氨氨苄西林林强24倍。119822年日本本给16607例例口服本本品进行行临床实实验，结结果表明明，总有有效率为为757，其其中效果果最好的的是对妇妇产科感感染（有有效率为为913

42、%）和和口腔感感染（有有效率为为861%），不不良反应应出现率率低于11%。据据专家预预测，此此药极有有可能成成为氨苄苄西林的的替代产产品。119988年初国国外仑氨氨苄西林林的年销销售量已已达到115000万美元元。鉴于于我国青青霉素（氨氨苄西林林）生产产厂家众众多，产产量颇大大，转产产仑氨苄苄西林又又无太大大的技术术问题，因因此，我我国已把把仑氨苄苄西林列列入九九五期期间化学学医药新新产品开开发的品品种之一一。预计计我国也也有巨大大的市场场潜力。着着手开发发研制仑仑氨苄西西林，将将会产生生可观的的经济效效益和社社会效益益。中国国医药资资讯网 美洛培南（mmeroopennem）碳青霉烯类类

43、，由日日本住友友制药开开发，119944年在意意大利首首次上市市，次年年在瑞典典及英国国上市。日日本住友友公司把把本品技技术转让让给Zeenecca公司司。它和和亚胺培培南很相相似，但但最突出出的优点点就是对对人的脱脱氢肽酶酶很稳定定，因此此，不需需要和酶酶抑制剂剂一起使使用。它它对革兰兰氏阳性性菌活性性不及亚亚胺培南南，但对对阴性菌菌特别是是绿脓杆杆菌有高高效，比比亚胺培培南和头头孢他啶啶强24倍，对对其他难难控制的的革兰氏氏阴性病病原菌也也有强抗抗菌作用用。就神神经毒性性而言，比比亚胺培培南的安安全幅度度已有所所增加。而而且，可可以使用用比亚胺胺培南更更大的剂剂量。国国内现无无这类抗抗生素

44、生生产。中中国医药药资讯网网 亚胺培南（iimippeneem）碳毒霉烯类类，800年代开开始应用用，是临临床评价价最高的的碳青霉霉烯类品品种之一一，但在在体内易易受肾脱脱氢肽酶酶降解，需需与该酶酶的抑制制剂西司司他汀合合用，半半衰期也也短。对对G+菌与GG-菌、需需氧菌与与厌氧菌菌均有强强抗菌作作用。中中国医药药资讯网网 帕尼培南（ppaniipennem）碳青霉烯类类，由日日本三共共开发，119944年在日日本首欢欢上市。与与亚胺培培南同样样，对GG+菌与GG-菌、需需氧菌与与厌氧菌菌均有强强抗菌作作用，对对金葡菌菌和MRRSA活活性优于于亚胺培培南，对对大肠杆杆菌、肺肺炎杆菌菌、流感感杆

45、菌、阴阴沟肠杆杆菌、吲吲哚阳性性与阴性性变形杆杆菌、柠柠檬酸杆杆菌、沙沙雷氏菌菌、拟杆杆菌活性性与亚胺胺培南相相同或稍稍强，对对绿脓杆杆菌不如如亚胺培培南，对对-内内酰胺酶酶稳定并并有抑制制作用。对对家兔的的肾毒性性低于头头孢噻啶啶。中国国医药资资讯网 比阿培南（bbiappeneem）碳青霉烯类类，由日日本Leederrle开开发。该该药对肾肾脱氢肽肽酶稳定定，抗需需氧G+菌活性性稍低于于亚胺培培南，对对G-菌、厌厌氧菌活活性与亚亚胺培南南相同或或稍强，对对-内内酰胺酶酶稳定并并有抑制制作用，副副作用发发生率222。中国国医药资资讯网 OMfuroppeneem是19977年完成成临床试试验

46、并上上市的青青霉烯类类抗生素素。由三三得利山之内内开发。该该药抗菌菌谱广，特特别对金金葡菌、粪粪链球菌菌等G+菌与脆脆弱拟杆杆菌等厌厌氧菌抗抗菌作用用明显优优于头孢孢替安酯酯、头孢孢特仑酯酯、头孢孢克肟、头头孢克洛洛等口服服头孢菌菌素，抗抗G-菌活性性与其他他头孢菌菌素相似似，但对对绿脓杆杆菌无作作用。对对一般头头孢菌素素耐药的的阴沟肠肠杆菌、弗弗氏柠檬檬酸杆菌菌等也有有良好作作用。利替培南酯酯（riitippeneem aacexxil）中国医药资讯网 青霉烯类，由由田边制制药开发发，代号号为FCCTAA8991，已已完成临临床评价价，抗菌菌活性与与furropeenemm相似，抗抗需氧与与

47、厌氧GG+菌（包包括肠球球菌）与与G-菌活性性强，对对绿脓杆杆菌亦无无效。对对青霉素素酶、头头抱菌素素酶、羟羟亚胺头头孢菌素素酶I（CCXasse II）稳定定，可被被Cxaase II分分解。TMA-2230青霉烯类，为为武田药药品开发发，亦为为酯型前前药。抗抗菌作用用与fuuroppeneem、利利替培南南酯相似似，但对对流感杆杆菌感染染的有效效率仅为为40，不如如furropeenemm与利替替培南酯酯。硫培南（ssuloopennem）中国医药资讯网 青霉烯类，代代号为CCP-7704229。该该药具广广谱活性性，供注注射给药药，对-内酰酰胺酶稳稳定。它它对甲氧氧西林敏敏感的金金黄色葡

48、葡萄球菌菌、表皮皮葡萄球球菌、肠肠球菌、酿酿脓链球球菌、肺肺炎球菌菌和亚胺胺培南作作用相同同或更好好一些，它它对肠杆杆菌科特特别有效效，其抗抗菌活性性比亚胺胺培南、氟氟氧头孢孢、头孢孢唑南、头头孢噻肟肟强42600倍，对对弗氏柠柠檬酸杆杆菌、阴阴沟肠杆杆菌比其其他参与与比较的的抗生素素强41288倍，对对流感杆杆菌几乎乎具有1100的杀灭灭作用，对对厌氧菌菌亦有较较强作用用。但本本品对绿绿脓杆菌菌、嗜麦麦芽黄单单胞菌无无效。现现在一期期临床试试验中，国国内尚末末开发。中国医药资讯网 此外，还有有DX-87339、BBO-225200，其抗抗绿脓杆杆菌活性性比亚胺胺培南强强466倍；SS-466

49、61对对亚胺培培南、美美洛培南南无亲和和力的PPBP2有有一定亲亲和力，对对绿脓杆杆菌试验验模型效效果优于于后二者者；BMMS11811139对对亚胺培培南耐药药菌有效效；ERR-3557855对绿脓脓杆菌的的MICC90为3313g/mml; BO-34882、LL-69952556；抗抗MRSSA活性性与万古古霉素相相同；BBO-227277、L-74993455等改善善体内动动态，延延长半衰衰期；CCS-8834、DDZ-226400、GVV-11188119、GGV-11296606，为为口服吸吸收好的的酯型前前药；RRO-225-004477具青霉霉烯与氟氟罗沙星星的双重重作用，对对

50、MRSSA、大大肠杆菌菌、阴沟沟肠杆菌菌、绿脓脓杆菌、脆脆弱拟杆杆菌等有有较强抗抗菌活性性；ROO-255-09993具具有双重重作用；BRLL-4227155，为-内酰酰胺酶强强抑制剂剂，抑酶酶作用比比克拉维维酸、舒舒巴坦、他他唑巴坦坦强，其其与哌拉拉西林11:200的制剂剂正在临临床试验验中。中中国医药药资讯网网 青霉素类复复方制剂剂国内外外研究状状况中国国医药资资讯网 青霉素类复复方制剂剂在临床床上越来来越受到到重视。目目前，我我国生产产及进口口而在临临床上使使用的青青霉素类类复方制制剂见表表16。如如90年年代上市市的他唑唑巴坦与与哌拉西西林1：8组成成的复合合制剂他他唑西林林，在腹腹

51、腔感染染方面，疗疗效明显显高于泰泰能（亚亚胺培南南/西司司他汀）；RO-88-12220与阿阿帕西林林配伍，抗抗绿脓杆杆菌作用用优于亚亚胺培南南、他唑唑西林与与泰门汀汀。从国内市场场来看，青青霉素类类复方制制剂，尤尤其是近近几年来来，不论论是销售售量还是是品种种种类，都都有较快快的增长长和发展展。4 存在的的差距 41生产产及工艺艺方面中中国医药药资讯网网 0.COMM 目前，世界界上青霉霉素G的的基本生生产能力力为18800kkg/mm3年；原材料料和能量量成本为为11美美元/kkg。青青霉素VV的基本本生产能能力为115000-18800kkg/mm3年。青青霉素GG/V经经一步转转化成6

52、6-APPA，其其标准值值是每kkg 66-APPA不超超过2kkg青霉霉素G。也也就是说说，如果果青霉素素的成本本是100美元/BU，则则6-AAPA的的间接成成本为664.99美元/kg，由由于不经经过青霉霉素结晶晶的过程程而使成成本下降降。而半半合成青青霉素的的成本决决定于合合成路线线，6-APAA的收率率和侧链链分别占占主要原原材料成成本的770%和和30%。对于于阿莫西西林，用用6-AAPA合合成阿莫莫西林的的重量收收率不应应低于11.755%，这这是按青青霉素的的成本是是10美美元/BBU（118.99美元/kg）计计算的，对对于氨苄苄青霉素素则相差差1美元元/kgg。中国国医药资

53、资讯网 另按西班牙牙的马丁丁在真菌菌生物技技术一书书中报道道，19993年年国外青青霉素的的发酵水水平就已已达到110万uu/mll以上，而而且发酵酵周期为为7天，现现在可能能更高。而而我们目目前的发发酵周期期为8-9天，发发酵水平平仅为77万u/ml。中国医药资讯网 下面，为国国内部分分厂家近近年来的的生产技技术指标标统计。 表30显示示，就青青霉素GG钠来说说，发酵酵效价由由19995年到到19998年增增长了112.88，年年平均增增长率为为4；在平均均制造成成本方面面，降低低了355.7，年平平均降低低13.3，119977年降低低最多，达达24.6；在最低低与最高高制造成成本方面面，

54、19996年年差距最最大，每每十亿单单位相差差1233.188元，119988年相差差62.5元，平平均相差差78.42元元。这说说明青霉霉素的生生产水平平并不均均衡。中中国医药药资讯网网 此外，在重重要指标标青霉素素产率方方面，我我国与国国外相差差较大，尽尽管个别别厂家已已达到了了1.22t/mm3年，甚甚至计划划20000年达达到1.27ttm33年，但但同样与与国外保保持着较较大的差差距。 根据目前我我国青霉霉素的生生产情况况，产品品成本的的高低直直接影响响着企业业的市场场竞争能能力。而而在产品品成本构构成中，原原材料则则占去了了233，其它它机械动动力和劳劳动制造造成本占占133。因此

55、此，关键键是降低低原材料料使用成成本。中中国医药药资讯网网 仍以青霉素素G钠为为例，在在原材料料成本方方面，11995519998年年降低了了52.94元元，降低低将近440，大大大高于于发酵效效价122.8的增长长率，说说明青霉霉素的生生产呈现现良性发发展态势势。此外外，原材材料成本本年平均均降低率率为144，基基本与总总成本降降低率113.33持平平。 在降低青霉霉素成本本方面，改改革工艺艺条件、提提高发酵酵效价和和年产率率、降低低原材料料消耗是是一项重重要课题题。 在青霉素发发酵工艺艺上，我我国山东东鲁抗自自引进英英国制造造的空气气膜过滤滤器应用用于青霉霉素发酵酵生产后后，杜绝绝了青霉霉

56、素发酵酵大面积积染菌，能能耗降低低了288，发发酵水平平连续上上升，最最高发酵酵效价和和平均效效价都达达到历史史最好水水平。 在青霉素GG钾提炼炼工艺方方面，意意大利IISF公公司的工工艺路线线值得参参考。其其工艺过过程为：中国医医药资讯讯网 发酵液过滤滤、BAA萃取、脱脱色、KKHCOO3萃取、过过滤、共共沸洗涤涤、真空空干燥后后得青霉霉素G钾钾。 而我们的传传统提炼炼工艺为为：中国国医药资资讯网 发酵液过滤滤、BAA萃取、NNaHCCO3萃取、二二次BAA萃取、KKOAcc结晶得得青霉素素G钾。 按照ISFF工艺得得出的产产品，其其效价比比传统工工艺高，外外观为针针状晶体体而不是是粉末，透

57、透光度高高，残留留溶媒和和水分含含量低，总总收率高高。因此此，无论论从质量量上、外外观上和和收率上上都优于于传统工工艺所得得产品。而而且，IISF工工艺生产产钾盐成成本相对对较低。 在6-APPA的生生产技术术方面，主主要方法法有青霉霉素酰化化酶的固固定化方方法和膜膜反应器器技术。近近年来，利利用两水水相体系系进行生生物反应应日益受受到人们们的重视视。中国国医药资资讯网 1992年年，中科科院微生生物研究究所利用用巨大芽芽孢杆菌菌胞外青青霉素酰酰化酶联联接到醋醋酸纤维维素载体体上，使使6AAPA的的总收率率平均达达到888377。 1995年年，无锡锡轻工业业学院开开发了一一种复合合系统，将将

58、固定化化酶反应应器与离离子交换换柱相结结合，用用于水解解青霉素素G，生生产6-APAA。 另外，在氨氨苄青霉霉素的生生产中，用用母体化化合物与与左旋苯苯甘氨酰酰胺或酯酯进行反反应来制制备，这这是近年年开发的的新工艺艺，较之之传统工工艺路线线大大精精简，收收率和产产品质量量明显提提高，生生产中废废弃物减减少，对对环境保保护相当当有利。中国医药资讯网 同时，美国国一公司司在19997年年10月月成功地地开发出出一种酶酶法扩环环新工艺艺，可将将青霉素素G转化化成7ADCCA。与与化学扩扩环工艺艺相比，酶酶法扩环环三废少少，收率率高。该该公司的的试验厂厂酶法转转化青霉霉素G成成为7ADCCA的年年产量

59、为为3000t，119988年扩大大至6000t/年。 为了进一步步促进青青霉素事事业的发发展，人人们开始始采用生生物工程程技术研研究与开开发基因因工程菌菌。 一是用基因因工程菌菌提高-内酰酰胺类抗抗生素的的产量，即即：针对对生物合合成途径径中的限限速酶，增增加产生生菌内编编码该酶酶的基因因剂量，使使其高效效表达，从从而消除除代谢瓶瓶径，导导致终产产物产量量的增加加。中国国医药资资讯网 二是用基因因工程菌菌改进-内酰酰胺类中中间体的的生产。为为了达到到高效生生产6APAA的目的的，用基基因重组组技术构构建的产产生青霉霉素酰化化酶的基基因工程程菌己在在世界各各国普遍遍应用。 1994年年，华东东

60、化工学学院研制制出聚乙乙二醇一一葡聚糖糖（DXX）T770两水水相体系系，实现现了青霉霉素酰化化酶基因因重组大大肠杆菌菌菌体在在两水相相体系中中的单侧侧分配。底底物浓度度7，转转化率在在90以上。据据报道，两两水相体体系酶反反应可放放大到110t规规模，若若实现两两水相体体系的循循环利用用，工业业应用前前景是可可观的。实实际上，119922年时国国内外已已有厂家家利用聚聚乙二醇醇-磷酸酸钾体系系来生产产6-AAPA，但但此体系系有一定定的缺陷陷。中国国医药资资讯网 但工业上直直接将CCPC裂裂解成77ACCA还未未实现。另另一个中中间体77-ADDCA是是生产许许多重要要的口服服头孢菌菌素的主