药理学第十五章抗帕金森病药

1、1第十五章抗帕金森病药第一节 抗帕金森病药帕金森病（Parkinson disease）又称震颤麻痹。一种慢性进行性运动障碍。是属锥体外系疾患，绝大多数发生于老年人。临床主要症状：静止性震颤、肌僵直、运动迟缓和姿势反射受损，严重者伴记忆障碍和痴呆等症状，如不及时治疗，病情呈慢性进行性加重。 2静止震颤：肌肉僵直: 铅管(齿轮)样强直面具脸运动迟缓、共济失调、姿势反射受损:慌张步态写字过小征植物神经功能障碍：汗液、唾液及皮脂分泌过多顽固性便泌精神症状和智能障碍：抑郁智能缺陷，严重时痴呆34黑质 多巴胺能神经元 发出上行纤维到达纹状体（尾核及壳核），其末梢与尾-壳核神经元形成突触，以多巴胺为递质，

2、对脊髓前角运动神经元起抑制作用。尾核 胆碱能神经元，与尾-壳核神经元所形成的突触以乙酰胆碱为递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用。正常：两种递质平衡状态，共同调节运动机能。黑质-纹状体多巴胺能神经通路病变, 使纹状体内缺乏多巴胺 。56纹状体黑质脊髓前角运动神经元DADAACh调节运动功能7DAAChACh正常人DA帕金森病人8帕金森病黑质病变，多巴胺合成减少，使纹状体内多巴胺含量降低黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，胆碱能神经功能相对占优势，锥体外系的平衡被打破脊髓前角运动神经元的兴奋性增高，病人出现肌张力增高等帕金森病的症状。9中脑黑质是多巴胺能神经元存在的主要部位，其纤维上行可抵达纹

3、状体，抑制其中的胆碱能和-氨基丁酸能系统的活动；而纹状体的-氨基丁酸下行系统能反馈抑制黑质的多巴胺能系统的活动。10病因：加速老化遗传因素及个体的易感性环境毒物：MPTP，农药百草枯氧化应激及自由基形成11发病机制 黑质纹状体 DA能神经-胆碱能神经功能失衡学说 DA的氧化应激-自由基学说正常时，DA代谢产生H2O2，需过氧化氢酶等清除；老年人，酶的含量活性减少（PD病人更少），H2O2在Fe2+ 催化下氧自由基生成增加，攻击DA能神经元。1213第一节拟多巴胺类药左旋多巴(levodopa）(L-多巴L-dopa）*为酪氨酸的羟化物，在体内是左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物。14原发性： 慢

4、性进行变性，病因不明，与年龄老化、 环境因素或家族遗传因素有关继发性：脑血管病、药源性、中毒、脑炎、 脑外伤、 脑肿瘤、基底节钙化、神经系统变性病的部分表现。老年性血管硬化、脑炎后遗症及长期服用抗精神病药等均可引起类似帕金森病的症状，称为帕金森综合征。15抗帕金森病药拟多巴胺药胆碱受体阻断药1617体内过程口服，小肠主动转运吸收，多种因素影响首次通过肝时大部分脱羧，成多巴胺。多巴胺不易透过血脑屏障，仅1%入中枢神经在外周大量多巴胺引发不良反应。外周脱羧酶抑制剂（卡比多巴）可减少不良反应。18作用及应用1抗帕金森病左旋多巴起效 必须进入脑内，在脑内转变为多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足。患者黑质

5、-纹状体通路中残存的多巴胺能神经元仍有储存多巴胺的能力。纹状体多巴脱羧酶仍有足够的酶活性可使左旋多巴转变为多巴胺。19外源性L-多巴治疗的机制外周L-多巴血脑屏障纹状体突触前DA能神经末梢AADCDA外周AADC95 治疗作用DA副作用20左旋多巴的抗帕金森病作用特点是：对轻症、较年轻患者疗效重症及老弱患者肌肉僵直、运动困难肌肉震颤症状;作用较慢:23周改善，16月最大疗效，对帕金森综合征有效。对抗精神病药引起椎体外系症状无效。（中枢DA受体被阻断，而非DA产生不足）212治疗肝昏迷脑内转变去甲肾上腺素。恢复脑正常神经活动，昏迷转为苏醒。但不能改善肝功能，作用只是暂时性的。22不良反应体内转变

6、为多巴胺引发外周和中枢不良反应治疗初期反应胃肠道反应：恶心、呕吐（DA兴奋延脑催吐化学感受器区D2受体）心血管反应：体位性低血，心动过速或心律失常（激动DA-R扩血管或抑制NA释放）（激动受体）23长期治疗反应精神症状 失眠、焦虑、幻觉、夜间谵妄和精神错乱等。（可能DA作用边缘叶）。需减量或停药。长期用药不自主异常运动运动障碍（亦称运动过多症）：持续服药2年以上高龄：多种头面部不自主运动，年轻：出现舞蹈样异常运动。黑质纹状体变性引起脱神经过敏服药后纹状体内DA浓度过高有关。“开关现象”：多发生于初期疗效好，持续服药1年以上突然多动不安（开），而后又出现肌强直运动不能（关），持续10min至数小

7、时后又突然自然恢复良好状态（开状态）。一旦发生应减量或停用。脑内DA储存能力下降24药物相互作用1维生素B6 是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用。2抗精神病药能引起帕金森综合征，又能阻断中枢多巴胺受体，所以能对抗左旋多巴的作用。3.利舍平可耗竭黑质纹状体中的DA，降低左旋多巴的疗效。25疗效应用L-dopa治疗的数年内，患者疗效稳定，近乎达到完全改善的程度长期服药的效果有较大的个体差异。服药6年后，约半数病人失效，只有25患者仍可获得良好效果据流行病学调查，与未服L-dopa的PD患者比较，服用者明显延长生命时间，提高生活质量26卡比多巴（carbidopa）*-甲基多巴肼（-me

8、thyldopahydrazine）有两种异构体，其左旋体称卡比多巴是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂， 不易通过血脑屏障合用左旋多巴，抑制外周多巴脱羧酶的活性，减少多巴胺在外周组织的生成，提高脑内多巴胺的浓度。辅助左旋多巴： 提高的疗效，减轻其外周的副作用27卡比多巴单独应用基本无药理作用。将卡比多巴与左旋多巴按1：10的剂量合用，可使左旋多巴的有效剂量减少75%，苄丝肼（benserazide）与卡比多巴有同样的效应，它与左旋多巴按1：4制成的复方制剂称 美多巴（madopar），应用于临床。28L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂（包括多巴脱羧酶）抑制外周脱羧作用增加疗效，减轻副反应29司来吉兰

9、selegiline选择性和不可逆性MAO-B（单胺氧化酶）抑制药。黑质纹状体内以MAO-B为主，主要代谢DA。抑制黑质-纹状体的超氧阴离子和羟自由基生成，对延缓帕金森病患者神经元变性和病情发展。合用左旋多巴，缓解症状，延长患者寿命，减少甚至消除长期单独使用左旋多巴的“开-关”现象。30托卡朋 tolcapone、恩他卡朋 entacapone选择性抑制COMT（儿茶酚氧位甲基转移酶），能延长左旋多巴的半衰期，使更多进入脑组织。托卡朋能同时抑制外周和中枢COMT恩他卡朋仅发挥外周作用。主要用于重症患者长期使用左旋多巴后疗效下降以及出现“开-关”现象的辅助治疗；可使左旋多巴的疗效平稳，延长症状波

10、动病人“开”的时间。由于肝脏毒性问题，托卡朋已撤出欧洲市场31金刚烷胺（amantadine）*抗流感病毒抗帕金森病的作用：左旋多巴金刚烷胺胆碱受体阻断药。见效快而持效短，用药数天即可获最大疗效，但连用68周后疗效逐渐减弱。与左旋多巴合用有协同作用。机制：促使纹状体中残存的完整多巴胺能神经元释放多巴胺；并抑制再摄取；直接激动多巴胺受体的作用较弱的抗胆碱作用。32溴隐亭bromocriptine*大剂量：激动黑质纹状体通路的多巴胺受体，主要用于左旋多巴疗效差或不能耐受者。不良反应较L-dopa和卡比多巴多见。小剂量：激动结节漏斗部的多巴胺受体，减少催乳素和生长激素释放。临床治疗：回乳、催乳素分泌

11、过多引起的乳溢、闭经、经前期综合征，也可治疗肢端肥大症和女性不孕症。33二、中枢M受体阻断药在L-dopa问世前的一个多世纪时期，抗胆碱药一直是治疗PD最有效的。目前抗胆碱药已经降为次要位置抗胆碱药对轻症患者或L-dopa治疗无效的患者仍然非常有效抗胆碱药与L-dopa合用，可使半数以上的患者得到进一步改善抗胆碱药对抗精神病药引起的PD也有效34二、中枢性抗胆碱药阻断中枢M受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的作用，疗效不如L-dopa。用于轻症患者；不能耐受L-dopa或禁用L-dopa患者；治疗抗精神病药所致锥体外系反应。35苯海索tribexyphenidyl*（安坦，Artane）外周抗胆碱作用

12、为阿托品的1/101/2抗震颤疗效好,改善僵直，对动作迟缓较差轻度口干、散瞳和视力模糊等副作用偶见精神紊乱、激动、谵妄和幻觉等。禁用：青光眼和前列腺肥大病人3637第二节治疗老年性痴呆症药老年性痴呆症大致可分为原发性痴呆症、血管性痴呆症和二者的混合型。原发性痴呆症：早老性痴呆或阿尔茨海默病（AD）AD表现：记忆、判断和抽象思维等能力丧失；病理学特征：弥漫性脑萎缩，特征性神经元纤维缠结，脑组织内老年斑沉积以及脑动脉淀粉样变性等。AD病人脑内胆碱能神经元、ACh合成以及M2受体数量均减少，M1受体与药物的亲和力降低。38脑血管意外、脑动脉硬化、肺心病、严重贫血等亦能造成脑组织供血不足和神经元退行性变性，可导致帕金森综合征或血管性痴呆症。39治疗老年性痴呆药胆碱能增强药是目前主要的治疗药物胆碱酯酶抑制剂或M1受体激动剂促代谢、扩脑血管改善微循环对老年性痴呆症也应配合使用促脑功能恢复药如胞磷胆碱和吡拉西坦等、改善脑循环药如双氢麦角碱和尼莫地平等。40多奈哌齐 donepezil属第二代可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制药，对中枢AChE的选择性高，对丁酰胆碱酯酶无作用。主要由肝药酶代谢，代谢产物体外抗AChE活性与母体药物相同，t1/2约为70h，故可每日服用一次。临床用于轻、中、重度AD患者，改善认知功能，延缓病情发展。与同类药物他克林常见的严重肝毒性和外周抗胆碱副作用相比，多奈哌