二型糖尿病优化治疗方案探索课件

1、28.340.543%16.232.7102%53.264.121% 10.418.780%2007 = 246 million2025 = 380 million全世界增加 55%24.544.581%20072025年糖尿病患病状况46.580.373%67.099.448%28.316.253.2 10.42007 = 246 mi2型糖尿病的流行病学年份规模IGT(%)DM(%)198030万 -0.67199421万2.122.2819964.3万4.763.21200210万 加权前3.31 加权后2.60 2007 5万 8.011.02型糖尿病的流行病学年份规模IGT(%)DM

2、(%)专科医生- 面临着巨大挑战！专科医生- 面临着巨大挑战！优化治疗= 强化+便利+较好结局优化治疗= 提 纲强化治疗的关注点近期大型临床强化治疗对CVD结局作用的解读治疗目标的确定低血糖我们常常忽视总结 提 纲强化治疗的关注点 提 纲强化治疗的关注点近期大型临床强化治疗对CVD结局作用的解读治疗目标的确定低血糖我们常常忽视总结 提 纲强化治疗的关注点 强化治疗的关注点血糖、血脂、血压等代谢指标需要达标达标标准的确定（HbA1c6.5% vs. 7%)达标的益处（循证医学研究回答）达标的方法及维持方法(临床日常工作）不同目标和方法的结局比较 强化治疗的关注点血糖、血脂、血压等代谢指标需要代谢

3、综合征治疗目标体重降低5血压130/80 mmHgTG 1.7，LDL-C 2.6， HDL-C 男1.04女1.30mmol/l 空腹血糖6.1mmol/l，负荷后2h血糖7.8mmol/l，HbA1c 6.5代谢综合征治疗目标体重降低5 血糖达标mg/dl(mmol/L) 60岁 60岁 空腹血糖 110(6.1) 126(7.0)餐后2小时血糖 140(7.8) 180(10.0)糖化血红蛋白 6.5 7.0适可而止，过犹不及，不宜低于4mmol/L 血糖达标mg/dl(mmol/L) 60岁 DCCT 和 UKPDS血糖控制和微血管02468101267891011Rate of Re

4、tinopathy(per 100 patient-years)A1C (%)DCCT Study Group. N Engl J Med 329:977, 1993UKPDS 35. Stratton IM. BMJ. 2000;321:405-412.01020304050607080567891011Updated Mean HbA1c (%)Complication Rate (%)per 1,000 Person-years DCCTUKPDSHbA1c 7%vs 9%微血管并发症减少60%HbA1c 7%vs.7.9%微血管并发症减少25%DCCT 和 UKPDS血糖控制和微血管0

5、24681012UKPDS 和血糖控制Mean (95%CI)UKPDS resultspresentedUKPDS. Lancet. 1998;352:837-853.UKPDS. N Engl J Med. 2008;359 epub ahead of print 678903691215HbA1c%cYears from randomizationConventional Medical NutritionIntensive therapy Early oral Rx Low dose insulin1025% reduction in renal failure, death from

6、 renal disease, laser therapy or vitreous hemorrhage over 10 years7.9 %7.0% UKPDS 和血糖控制Mean (95%CI)UKPDS UKPDS 和血糖控制UKPDS. Lancet. 1998;352:837-853.UKPDS. N Engl J Med. 2008;359 epub ahead of print致死性和非致死性心梗或猝死Intensive (SU/Ins) vs. Conventional glucose control UKPDS 和血糖控制UKPDS. Lancet. 19强化血糖控制对CVD

7、 危险性的影响: DCCT/EDIC 和 UKPDS 随访UKPDS研究早期、强化血糖控制使得MI、猝死危险性下降15% (新诊断患者)EDIC主要CVD事件下降42-57% 42%Fatal MI, CVA, or CVD death 57%EDIC Research Group. N Engl J Med 2005;353:2643-53EDICDCCT强化血糖控制对CVD 危险性的影响: DCCT/EDICAfter median 8.5 years post-trial follow-upAggregate Endpoint 19972007Any diabetes related e

8、ndpointRRR:12%9% P: 0.029 0.040 Microvascular diseaseRRR: 25%24% P: 0.00990.001Myocardial infarctionRRR:16%15% P: 0.0520.014All-cause mortalityRRR:6%13% P: 0.440.007RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank早期血糖控制的作用After median 8.5 years post-tr结论-强化治疗应该尽早开始问题-HbA1c 标准定在7%是否是最优点结论-强化治疗应该尽早开始最新研究的比

9、较ACCORDADVANCEVADTN10,25111,1401,791平均年龄（岁）626660.4糖尿病病程10 yr8 yr11.5 yrHx CVD35%32%40%BMI32.22831.3基线平均 A1c8.3%7.5%9.4%他汀的使用62% 88%28% 47%58% 84%抗血小板药物54.5% 75.5%48% 62%76% 93%研究时间 3.45.06.0目标A1c6% vs 7-8%6.5% vs “Usual”6% (6.5% take action) vs 8-9%达到 A1c6.4% and 7.5%6.4% and 7.0%6.9% and 8.4%LDL 研

10、究结束9110275BP 研究结束127/67136/74127/69吸烟9.9% 结束8% 结束17% 入组最新研究的比较ACCORDADVANCEVADTN10,25大型糖尿病强化治疗的效果总结研究微血管CVD死亡率UKPDSDCCT/EDIC ACCORD?ADVANCEVADTLong Term Follow-up Initial Trial International Diabetes Center 2008UKPDS / UKPDS fu UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:854-865. H

11、olman RR. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89DCCT / EDIC DCCT Research Group. N Engl J Med 329;977-986, 1993 Nathan DM, et al. N Engl J Med. 2005;353:2643-2653.ACCORD Gerstein HC, et al. N Engl J Med. 2008;358:2545-2559.ADVANCE Patel A, et al. N Engl J Med. 2008;358:2560-2572.VADT Duckworth W e

12、t al. N Engl J Med 2009;360大型糖尿病强化治疗的效果总结研究微血管CVD死亡率UKPDS糖尿病强化血糖控制ACCORD, ADVANCE 和VADT的启示糖尿病A1C 目标已经证实1型和2型糖尿病降低达到 A1C 7% 能够显著降低微血管并发症的风险对照研究显示更严格的血糖控制不能降低CVD的风险 长期随访研究显示诊断之后接将血糖控制再A1C 7% 能够降低CVD风险 除非有更进一步的证据，A1C 7% 作为广义的目标是合理的 对有些患者，个体化的血糖目标更为合理糖尿病降低CVD风险:继续已有的一循证医学证据显示的控制血压、血脂、阿司匹林使用和戒烟A position

13、 statement of the ADA and a scientific statement of the ACC and the AHA.Diabetes Care 32; JANUARY 2009. Publish head of print, online December 17, 2008糖尿病强化血糖控制ACCORD, ADVANCE 和VAD 提 纲强化治疗的关注点近期大型临床强化治疗对CVD结局作用的解读治疗目标的确定低血糖我们常常忽视总结 提 纲强化治疗的关注点ACCORD强化降糖的探索降压降脂强化SBP120mmHg标准SBP140mmHg贝特类安慰剂强化降糖n=5128

14、HbA1c6.0%1,1781,1931,3831,324标准降糖n=5123HbA1c=7.0-7.0%1,1841,1781,3701,391目的：强化降糖是否能够降低 2型糖尿病并发症的风险计划随访8年降糖药物包括：二甲双胍，格列美脲，罗格列酮，阿卡波糖，胰岛素，艾塞那肽降压药物包括：ACEI，利尿药，-阻滞剂，CCBs，ARBs一级终点：心血管死亡，非致死性心梗，非致死性脑梗二级终点：总死亡率，微血管预后，生活质量评分，费用ACCORD = Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes22析因设计ACCORD强化降糖的探索降压降脂强

15、化标准贝特类安慰剂强ACCORD强化干预终止，争论刚刚开始ACCORD随访3.5年后结果强化组患者所占百分率标准组患者所占百分率一级终点6.97.2二级终点 全因死亡率5.0（257）4.0（203） 心血管死亡率2.6（135）1.8（94） 非致死性心梗3.6（186）4.6（235） 非致死性脑梗3.0（152）2.4（124）死因分析 非预期，可能死于心血管并发症1.7（86）1.3（67） 致死性心梗0.4（19）0.3（13） 致死性充血性心力衰竭0.4（23）0.3（16） 致死性手术干预（多为心血管）0.2（11）0.1（6） 致死性心律失常，中风，其他0.4（21）0.6（3

16、1）ACCORD强化干预终止，争论刚刚开始ACCORD随访与其他研究相比，ACCORD低血糖发生率明显增加试验2型糖尿病患者平均治疗时间结束时的HbA1c（%）低血糖年发生率（%）常规强化常规强化UKPDS新诊断10+7.97.00.71.4-1.8磺脲类胰岛素Steno-2伴微量白蛋白尿13.38.07.711ADVANCE老年CV高危5+7.36.50.40.7VADT老年CV高危6+8.46.91.64ACCORD老年CV高危3.5+7.56.41.44.6问题出在何处？与其他研究相比，ACCORD低血糖发生率明显增加试验2型糖尿强化降糖必然使低血糖危险增加吗？ 7 8 9 10HbA1

17、c（%）低血糖年发生率（%）543210强化治疗常规治疗随着HbA1c的降低，低血糖发生率逐渐增加DCCT group. Diabetes 1997;46:271-286强化降糖必然使低血糖危险增加吗？ 强化与常规组低血糖发生率比较低血糖事件数量(100人*年)40%ADVANCE研究87%数据来源：44届EASD强化与常规组低血糖发生率比较低血糖事件数量(100人*年)4低血糖的病理生理学低血糖的病理生理学低血糖导致死亡率增加的原因？危害的蓄积神经内分泌失调低血糖导致心血管及神经系统损害的机制低血糖导致死亡率增加的原因？危害的蓄积神经内分泌失调反馈机制正常的低血糖反应抑制内源性胰岛素的分泌升

18、糖激素释放低血糖症状4.63.2-2.83.8神经生理障碍3.0-2.4广泛的脑电图异常3.0广泛的脑电图异常认知障碍难以完成复杂任务严重的神经组织糖缺乏1.52.8543210低血糖症状: 1自主神经症状: 肌肉颤动，心悸，焦虑，出汗，饥饿感， 皮肤感觉异常 2神经组织糖缺乏: 神志改变，认知障碍，抽搐，昏迷动脉血糖mmol/LDIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 12, DECEMBER 2005反馈机制正常的低血糖反应抑制内源性胰岛素的分泌升糖低血糖4.DM低血糖阈值上调的潜台词3.9mmol/L2.8mmol/L低血糖：血糖调节机制完整糖尿病相关低血糖：血糖

19、调节机制缺陷DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 12, DECEMBER 2005DM低血糖阈值上调的潜台词3.9mmol/L2.8mmo内源性胰岛素分泌失调胰高血糖素反应缺陷自主神经反应衰竭无意识性性低血糖hypoglycemia unawareness 预后不良恶性循环糖尿病与正常血糖负反馈机制的差别无意识性性预后不良恶性循环糖尿病与正常血糖负反馈机制的差别内源性胰岛素分泌失调Diabetes Care. 2005 May;28(5):1124-31 高胰岛素低血糖钳夹术持续2小时4060 8010012040 080120胰岛素U/mL血糖mg/dL0601

20、20研究对象：非糖尿病患者 N=14 内源性胰岛素分泌不随血糖下降而下降输注生长抑素来模拟胰岛素分泌不足-60内源性胰岛素分泌失调Diabetes Care. 2005 胰高血糖素反应缺陷胰岛素治疗与口服降糖药及非糖尿病相比，胰高血糖素分泌量显著降低2040608010012006012018024030005101520253035pmol/Lminpg/ml非糖尿病2型糖尿病，口服降糖药2型糖尿病，胰岛素胰高血糖素P=0.0252N=28胰岛素钳夹，血糖持续下降Diabetes 51:724733, 2002胰高血糖素反应缺陷胰岛素治疗与口服降糖药及非糖尿病相比，胰高神经递质分泌降低 自主

21、神经反应衰竭060120180240300min20040060080010001200非糖尿病2型糖尿病，口服降糖药2型糖尿病，胰岛素肾上腺素pg/ml糖尿病患者低血糖时肾上腺素分泌显著降低，意味着自主神经功能调节缺陷胰岛素钳夹，血糖持续下降神经递质分泌降低 危险是这样炼成的新近低血糖发作迅速进入昏迷无低血糖前期症状无意识性低血糖反复hypoglycemia unawareness 诱因： 神经系统病史 强化血糖控制 服用某些心血管药物，如降压药等预后不良内源性胰岛素分泌失调胰高血糖素反应缺陷自主神经反应衰竭感知阈值下调危险是这样炼成的新近迅速无低血糖无意识性反复诱因：预后不良内糖尿病心肌微

22、循环改变心肌细胞 心肌细胞体积 心肌纤维密度 线粒体体积毛细血管床 毛细血管密度 容量 表面体积血流弥散障碍 血管外周及间质胶原蛋白堆积，并纤维化基底膜增厚Bailey 2008心脏自主神经病变导致大血管供血减少，进而影响微循环血供低血糖时进一步使心肌血供减少诱发心肌缺血数据来源：2008年EASD年会糖尿病心肌微循环改变心肌细胞毛细血管床血流弥散障碍 血2型糖尿病合并冠心病患者心肌糖摄取和利用率降低非糖尿病 (n=35) 2型糖尿病 (n=18)3020100ALIPALIP10.50ALIPALIP心肌葡萄糖摄取率心肌GLUT4蛋白含量umol/min/gA=左室前臂L=左室后壁IP= 左

23、室前间壁数据来源：2008年EASD年会Dutka et al, JACC 2006, 48,2225-31%葡萄糖摄取率进一步降低诱发心肌缺血事件低血糖时心肌血供降低2型糖尿病合并冠心病患者心肌糖摄取和利用率降低非糖尿病 糖原酵解 脂肪酸代谢糖摄取 糖原酵解 脂肪酸代谢糖尿病患者急性心梗后心肌代谢反应缺陷缺血预后良好能量供给平衡糖摄取 正常2型糖尿病缺氧缺血预后不良能量供给失衡缺氧低血糖来源：EASD2008年会 糖原酵解糖摄取 近期严重或复发轻度低血糖症知觉自主神经-肾上腺反应性低血糖症低血糖介导的自主神经衰竭心肌梗死风险CNS 识别的脱敏作用促进糖尿病肾病无意识性低血糖环环相扣DM低血糖

24、心血管危害是多方面共同作用的结果数据来源：2008年EASD年会近期严重或复发轻度低血糖症知觉低血糖介导的自主神经衰竭心肌梗“ 一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处 ”Philp E CryerIrene E. 及Michael M. Karl医学内分泌教授 “ 一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消低血糖时碱性内环境诱导神经元功能异常氨基酸脱氨增加脑组织内pH神经元水肿代谢性酸消耗增加乳酸形成减少如长期的严重的低血糖未及时纠正，会导致永久性神经系统损伤甚至死亡来源：内分泌学(廖二元主编)低血糖时碱性内环境诱导神经元功能异常氨

25、基酸脱氨增加脑组织内p短时间低血糖导致神经元线粒体水肿小鼠海马组织，低血糖10分钟后（EEG等电位），Bar = 1m突触树突线粒体水肿宏观的表现为认知障碍Stroke 1986;17;699-708短时间低血糖导致神经元线粒体水肿小鼠海马组织，低血糖10分钟长时间低血糖神导致神经元细胞坏死碎裂的神经元细胞核及胞内不定形物神经元细胞膜破裂小鼠海马组织，低血糖30分钟后（EEG等电位），Bar = 5m宏观表现为脑梗死甚至脑死亡Stroke 1986;17;699-708长时间低血糖神导致神经元细胞坏死碎裂的神经元细胞核神经元细胞一步之遥 低血糖与缺血性脑血管病TIA脑梗死低血糖严重低血糖可逆纵

26、向横向反复次数少反复次数多不可逆来源：内分泌学(廖二元主编)一步之遥 低血糖与缺血性脑血管病TIA脑梗低血糖“心”“神”之外的危害其他精神负担肾脏眼睛低血糖危害低血糖“心”“神”之外的危害其他精神负担肾脏眼睛低血糖危低血糖对眼的影响低血糖显著减少玻璃体中的葡萄糖水平加剧缺血视网膜的损伤严重低血糖可出现眼压突然下降，引起动脉破裂、出血来源：内分泌学(廖二元主编)低血糖对眼的影响低血糖显著减少加剧缺血严重低血糖可出现眼压低血糖对肾脏的影响急性低血糖减少约22的肾血流肾小球滤过率降低19肾功能不全来源：内分泌学(廖二元主编)低血糖对肾脏的影响急性低血糖减少约肾小球滤过率肾功能不全来源低血糖带来的负面情绪对低血糖的恐惧应激和焦虑低血糖影响糖尿病患者生活中的各个方面：包括工作、驾驶、旅行等等进一步加重自主神经衰竭来源：内分泌学(廖二元主编)低血糖带来