免疫应答的分子机制课件

1、免疫应答的分子机制免疫应答的分子机制第一节 免疫应答概述免疫应答 是指机体免疫系统受抗原刺激后，淋巴细胞特异性识别抗原分子，发生活化、增生、分化或无能、凋亡，进而表现出一定生物学效应的全过程。免疫应答最基本的生物学意义是识别“自己”与“非己”，并清除“非己”的抗原性物质，以保护机体免受抗原异物的侵袭。第一节 免疫应答概述免疫应答 是指机体免疫系统受抗原刺激正常免疫应答异常免疫应答正应答负应答体液免疫应答细胞免疫应答自身耐受自身免疫超敏反应免疫缺陷免疫应答类型正常免疫应答异常免疫应答正应答负应答体液免疫应答细胞免疫应答免疫应答的一般规律免疫应答的物质基础和场所 免疫细胞相互作用（物质基础） 外周

2、免疫器官（场所）免疫应答的基本过程 感应阶段、增生和分化阶段、效应阶段。免疫应答的一般规律免疫应答的物质基础和场所 免疫应答的基本过程免疫应答的基本过程免疫应答的分子机制课件第二节 T细胞介导的免疫应答T细胞介导的免疫应答又称细胞免疫TCR的T细胞是参与特异性免疫应答的主要细胞群第二节 T细胞介导的免疫应答T细胞介导的免疫应答又称细胞免 双识别 即TCR识别具有双重特异性，既识别抗原肽表位，也识别自身MHC分子多态性部位链可变区的CDR1和CDR2结构域识别并结合MHC分子和抗原肽的两端；CDR3结构域识别并结合位于抗原肽中央的T细胞表位 CD4+T细胞 识别抗原肽-MHC II类分子复合物；

3、CD8+T细胞 识别抗原肽-MHC I类分子复合物 T细胞特异性识别抗原 双识别 即TCR识别具有双重特异性，既识别抗原肽表位，也免疫应答的分子机制课件免疫突触（ T细胞突触）概念：是指T细胞在和抗原提呈细胞识别结合的过程中，多种跨膜分子聚集在富含神经鞘磷脂和胆固醇的“筏”状结构上，并相互靠拢成簇，形成细胞间相互结合的部位。免疫突触（ T细胞突触）概念：是指T细胞在和抗原提呈细胞识别组成：TCR-抗原肽-MHC复合物、T细胞膜辅助分子（如CD4和CD8）和相应配体、细胞黏附分子。功能：增强TCR与抗原肽-MHC复合物相互作用的亲和力和促进T细胞信号分子转导。免疫突触（ T细胞突触）组成：TCR

4、-抗原肽-MHC复合物、T细胞膜辅助分子（如CD免疫应答的分子机制课件免疫应答的分子机制课件（一）T细胞与APC的非特异结合T细胞利用细胞表面的黏附分子（LFA-1、CD2）与APC表面相应配基（ICAM-1、LFA-3）结合。这种结合是可逆而短暂的,仅是为T细胞表面TCR提供特异性识别和结合抗原肽的机会。T细胞识别抗原的过程（一）T细胞与APC的非特异结合T细胞利用细胞表面的黏附分子T细胞识别抗原的过程TCR一旦遭遇特异性抗原肽则发生特异性结合CD3分子传递特异性识别信号CD4和CD8是TCR识别抗原的辅助受体，分别识别MHCII类分子和MHCI类分子（二）T细胞与APC的特异性结合T细胞识

5、别抗原的过程TCR一旦遭遇特异性抗原肽则发生特异性结T细胞活化的信号要求T细胞的第一激活信号 TCR结合抗原肽-MHC复合物，CD4、CD8分别识别MHC-II和MHC-I分子T细胞的第二激活信号 又称共刺激信号 B7/CD28 LFA-3 /CD2 LFA-1 /ICAM-1 VLA-4/VCAN-1细胞因子促进T细胞充分活化（IL-1、IL-2、IL-6、IL-12）T细胞活化的信号要求T细胞的第一激活信号 TCR结合抗原肽免疫应答的分子机制课件免疫应答的分子机制课件免疫应答的分子机制课件活化的T细胞还表达CTLA-4，后者的配基也是B7-1和B7-2。但与CD28分子的作用相反，CTLA

6、-4与配基结合后可向T细胞发出抑制信号。若TCR特异性识别并结合抗原肽的过程中缺乏共刺激信号，则导致T细胞失能T细胞活化的信号要求活化的T细胞还表达CTLA-4，后者的配基也是B7-1和B7免疫应答的分子机制课件免疫应答的分子机制课件T细胞活化的胞内分子机制受体交联 抗原+TCR使TCR位置和构型发生改变，TCR发生聚集，即受体交联。TCR胞外部分与抗原肽特异性结合，胞内部分太短；CD3是重要的信号转导分子受体交联导致细胞膜的离子通道开放；受体（CD3、CD4/CD8）胞内段相互接触，活化胞内信号蛋白和酶。PTK（蛋白酪氨酸激酶）活化 T细胞活化的胞内分子机制受体交联 抗原+TCR使TCR位置

7、T细胞活化的胞内分子机制转录因子活化 活化的转录因子与相关基因的调控区结合，通过增强启动子的活性而促进基因转录T细胞内基因活化 TCR识别抗原肽后，启动胞内活化信号传递，激活胞内一系列酪氨酸酶和多种细胞因子基因，从而推动细胞进入分裂周期，出现克隆扩增并向效应细胞分化。T细胞活化的胞内分子机制转录因子活化 活化的转录因子与相受体交联PTK活化转录因子活化相关基因转录MAP激酶活化途径PLC-活化途径受体交联PTK活化转录因子活化相关基因转录MAP激酶活化途径免疫应答的分子机制课件免疫应答的分子机制课件免疫应答的分子机制课件免疫应答的分子机制课件T细胞的增殖、分化多种细胞因子参与的增殖分化过程，其

8、中IL-2是最重要的T细胞增殖因子CD4+ T细胞的增殖分化CD8+ T细胞的增殖分化Th细胞非依赖性Th细胞依赖性T细胞的增殖、分化多种细胞因子参与的增殖分化过程，其中IL-免疫应答的分子机制课件免疫应答的分子机制课件免疫应答的分子机制课件免疫应答的分子机制课件T细胞介导的效应分别由CD4+ Th和CD8+ CTL 细胞介导T细胞介导的效应细胞毒作用过程分三时期效-靶细胞结合：特异性识别靶细胞表面的Ag肽-MHC-I类 复合物 CTL的极化：细胞内亚显微结构和胞质颗粒向效-靶细胞接触部位重新排列和分布致死性攻击：靶细胞裂解死亡或凋亡CTL细胞杀伤靶细胞的机制细胞毒作用过程分三时期CTL细胞杀

9、伤靶细胞的机制免疫应答的分子机制课件免疫应答的分子机制课件Tc细胞杀伤靶细胞的机制穿孔素和颗粒酶途径穿孔素由T细胞和NK细胞产生，存在于细胞的胞浆颗粒中。穿孔素从颗粒中释放后，在Ca2+存在下，与靶细胞膜结合并聚合形成跨膜通道，最终介导靶细胞裂解。颗粒酶是存在于T细胞和NK细胞的胞浆颗粒中的一类丝氨酸蛋白酶，在介导靶细胞凋亡中起重要作用。Tc细胞杀伤靶细胞的机制穿孔素和颗粒酶途径免疫应答的分子机制课件免疫应答的分子机制课件Tc细胞杀伤靶细胞的机制Fas(CD95)/FasL途径激活的Tc细胞迅速表达FasL与靶细胞表面的Fas结合，激活细胞内凋亡基因，介导靶细胞凋亡。Tc细胞杀伤靶细胞的机制F

10、as(CD95)/FasL途径免疫应答的分子机制课件Tc细胞杀伤靶细胞的其它机制 分泌TNF-激发Ca2+依赖性的拓扑异构酶和核酸酶释放TNF相关蛋白Tc细胞杀伤靶细胞的其它机制 分泌TNF-Tc细胞杀伤靶的特点具有特异性受MHC-I类分子限制可连续杀伤靶细胞，杀伤效率高Tc细胞杀伤靶的特点具有特异性CD4+Th1介导的细胞免疫效应Th1细胞通过产生多种细胞因子，发挥效应CD4+Th1介导的细胞免疫效应Th1细胞通过产生多种细胞因Th1细胞诱生IFN- 激活M CD40L-CD40 Th1细胞产生IL-3、GM-CSF 新M生成 TNF-、TNF- 促M黏附、游走Th1细胞对巨噬细胞的作用Th

11、1细胞诱生IFN-Th1细胞产生IL-3、GM-CSFTh1细胞对淋巴细胞的作用产生IL-2，促进Th1细胞、CTL等增殖，从而放大免疫效应促使B细胞产生具有强调理作用的抗体Th1细胞对淋巴细胞的作用产生IL-2，促进Th1细胞、CTTh1细胞对中性粒细胞的作用产生LT、TNF- ，活化中性粒细胞 ，促进其杀伤病原体Th1细胞对中性粒细胞的作用产生LT、TNF- ，活化中性免疫应答的分子机制课件免疫应答的分子机制课件免疫应答的分子机制课件免疫应答的分子机制课件免疫应答的分子机制课件抗感染 胞内感染的病原体抗肿瘤 Tc细胞作用免疫损伤 参与DTH、移植排斥反应、自身免疫病T细胞效应的生物学意义T

12、细胞效应的生物学意义第3节 B细胞介导的免疫应答又称体液免疫（humoral immunity）第3节 B细胞介导的免疫应答又称体液免疫（humoral i二、B细胞对TI抗原的应答TI抗原（某些细菌多糖、多聚蛋白及脂多糖）可直接激活未致敏B细胞，无须T细胞辅助。TI抗原分为TI-1和TI-2抗原。TI-1抗原诱导的B细胞应答 高浓度TI-1抗原（丝裂原）可诱导多克隆B细胞增生和分化；而低浓度TI-1抗原还需与BCR结合，故只能使相应B细胞克隆活化。TI-1抗原单独不能诱导Ig类别转换、抗原亲和力成熟及记忆B细胞形成。二、B细胞对TI抗原的应答TI抗原（某些细菌多糖、多聚蛋白及TI-2抗原诱导

13、的B细胞应答 TI-2抗原多属细菌胞壁与荚膜多糖成分，具有高度重复的结构。使成熟的抗原特异性B细胞的SmIg发生广泛交联。生理意义：多数胞外菌含有胞壁多糖成分能抵抗吞噬，TI-2直接诱导抗体产生，抗体与细菌结合发挥调理作用，促进吞噬。B细胞对TI抗原的应答TI-2抗原诱导的B细胞应答 TI-2抗原多属细菌胞壁与荚免疫应答的分子机制课件TI-2抗原，有多个重复排列的抗原决定簇使受体交联TI-2抗原，有多个重复排列的抗原决定簇使受体交联免疫应答的分子机制课件B细胞对TD抗原的特异性识别 BCR复合物是识别的基础，BCR识别的抗原无须APC细胞进行加工处理。BCR识别抗原有两个作用： BCR特异性结

14、合抗原，Ig、Ig传递活化信号通过受体介导的胞吞作用摄取抗原，并进行加工、处理和提呈。B细胞对TD抗原的免疫应答B细胞对TD抗原的特异性识别 B细胞对TD抗原的免疫应答免疫应答的分子机制课件B细胞活化需要的信号B细胞活化的第一信号 BCR直接识别抗原产生的信号B细胞共受体的作用 CD19/CD21/CD81/Leu13形成B细胞活化共受体CD32对第一活化信号转导的负调节作用B细胞活化需要的信号B细胞活化的第一信号 BCR直接识别抗B细胞活化需要的信号 B细胞活化的第二信号 最重要的是CD40/CD40L，可诱导静止期B细胞进入细胞增生周期；可介导B淋巴细胞瘤细胞发生凋亡；可抑制生发中心的B细

15、胞发生凋亡。B细胞活化需要的信号 B细胞活化的第二信号 免疫应答的分子机制课件免疫应答的分子机制课件免疫应答的分子机制课件Ag + BCR Src家族激酶磷酸化Ig/的胞浆区ITAM磷酸化PLC活化途径B细胞被激活SyK被募集并磷酸化MAP激酶活化途径转录因子活化BCR交联介导的信号转导途径Ag + BCR Src家族激酶磷酸化Ig/的胞浆免疫应答的分子机制课件免疫应答的分子机制课件TH细胞与B细胞的相互作用TH细胞的激活 初次免疫应答由DC负责摄取处理抗原；再次免疫应答由B细胞内吞抗原，将抗原加工处理成小肽片段，以MHC II-Ag形式提呈给TH细胞。TH细胞提供B细胞第二活化信号 活化的T

16、细胞表达CD40L与B细胞表面CD40分子结合产生第二活化信号。TH细胞与B细胞的相互作用TH细胞的激活 初次免疫应答由DTH细胞对B细胞应答的辅助作用TH细胞产生细胞因子的作用激活的Th细胞产生多种细胞因子，如IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等，辅助细胞活化、增生、分化。TH细胞对B细胞应答的辅助作用TH细胞产生细胞因子的作用免疫应答的分子机制课件免疫应答的分子机制课件免疫应答的分子机制课件B细胞在生发中心的分化成熟生发中心B细胞可发生体细胞高频突变、受体编辑、 Ig 类别转换、抗体亲和力的成熟及记忆B细胞形成等变化B细胞在生发中心的分化成熟生发中心B细胞可发生体细胞高频

17、突变体细胞高频突变和Ig亲和力成熟体细胞高频突变在每次细胞分裂中，IgV区基因中大约每1000个bp中就有一对发生突变。这种点突变会导致突变的Ig分子。体细胞高频突变在抗原诱导下发生。构成产生B细胞的BCR多样性及体液免疫应答的多样性。体细胞高频突变和Ig亲和力成熟体细胞高频突变在每次细胞分裂中Ig亲和力成熟（affinity maturation)只有那些表达高亲和力抗原受体的B细胞，才能有效地结合抗原，并在抗原特异的Th细胞辅助下增殖，产生高亲和力的抗体。Ig亲和力成熟（affinity maturation)只有抗原受体编辑（recepotor editing)抗原受体编辑（recepo

18、tor editing)Ig类型转换（Ig class swich)抗原激活B细胞后，膜上表达和分泌的Ig类别会从IgM转换成IgG、IgA、IgE等其它类别或亚类的Ig，即Ig的V区不变C区发生转换，这种现象称类别转换。Ig类型转换（Ig class swich)抗原激活B细胞后免疫应答的分子机制课件生发中心中存活下来的B细胞，或分化发育成浆细胞。或成为记忆细胞离开生发中心。生发中心B细胞的转归生发中心中存活下来的B细胞，或分化发育成浆细胞。或成为记忆细抗体产生的一般规律个体发育中Ig产生的规律；初次免疫应答和再次免疫应答的规律。抗体产生的一般规律个体发育中Ig产生的规律；初次应答（primary immune response）潜伏期：指抗原刺激后至检出抗体前的阶段对数期：抗体量呈幂次方增加。平台期：血清中抗体浓度不发生变化。下降期：