医学免疫学第六版8 主要组织相容性复合体课件

1、辽 宁 医 学 院 免疫学教研室主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC) 内 容概述人MHC结构及其遗传特性人MHC产物-HLA分子HLA与临床医学Jean Dausset (1916-2009)1954年发现HLANobel Prize 1980 概 述20世纪30年代George Snell 发现H-2 概 述 概 述组织相容性（移植）抗原 决定排斥反应的抗原。主要组织相容性抗原（MHC分子） -引起强而迅速排斥反应同种异型抗原,在排斥反应中最为重要的组织相容性抗原H-2抗原小鼠MHC编码产物HLA抗原人MHC编码产物 概 述种属

2、MHC名称小鼠人猩猩恒河猴狗猪兔豚鼠大鼠H-2 histocompatibility-2HLA human leukocyte antigenChLA Chimpanzee leukocyte antigenRhla Rhesus leukocyte antigenDLA Dog leukocyte antigenSLA Swine leukocyte antigenRLA Rabbit leukocyte antigenGPLA Guinea pig leukocyte antigenRT-1 Rat transplantation-1HLA Human Leukocyte Antigen

3、Complex人MHC称为HLA？MHC基因群（基因）HLA人类白细胞抗原 （蛋白）人MHC=HLA的基因或基因群HLA基因产物为HLA分子或HLA抗原 AgDCMo/MoNK固有免疫细胞APCT cellB cellCTL（Tc）ThAFCAb?细胞免疫体液免疫MHC的重要作用第一节 人类MHC结构及其遗传特性MHC多基因性和多态性 MHC多基因性：是指复合体由多个紧密相邻的基因座位组成 HLA：3600Kb，224基因座位，128个功能基因，96个假基因MHC基因传统分为类、类、类 RING DP DM LMP2 LMP7 DQ DR B2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2 B

4、2 A2 B3 B1 A1 B* A Class II Class III Class Ichromosome 6 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F MIC G H MHC的基因构成HLA复合体 6p21.31 MHC的基因构成一、经典的I类和II类基因（抗原提呈） I类基因：包括经典的HLA-B、C、A三个座位。其编码的产物为HLA-I类分子的重链（链）。轻链：2m II类基因：包括经典的HLA-DP、DQ、DR三个座位。每一个亚区又包括A和B两种功能基因座位分别编码、链，形成异二聚体（DP/D

5、P）每个MHC基因座包含多个外显子，分别编码MHC分子的胞外区、跨膜区、胞内区。 位于HLA复合体的I类、II类和III类基因区 不显示或仅显示有限的多态性， 除了非经典的I类分子和MIC分子外，基因产物一般不和抗原肽结合。 主要参与调控固有免疫应答，抗原加工二、免疫功能相关基因1、血清补体成分编码基因 即为经典的类基因，主要编码C4、C2、B因子等。2、抗原加工相关基因(II类基因区内)（1）蛋白酶体亚单位基因(proteasome subunit beta type, PSMB)包括PSMB8和PSMB9两个座位，低分子量多肽基因low molecular-weight polypepti

6、de,LMP2和LMP7，编码胞质溶胶中蛋白酶体相关成分。蛋白酶体在抗原提呈细胞中参与对内原性抗原的降解。（2）抗原加工相关转运体基因 抗原加工转运体（transporter associated with antigen processing,TAP）是内质网膜上的一个异二聚体分子，双链分别由TAP1和TAP2两个基因座位的基因编码。TAP参与对内源性抗原肽的转运，使其从胞质溶胶中进入内质网腔，并与MHCI类分子结合。（3）HLA-DM基因 包括DMA和DMB座位，其产物参与APC对外源性抗原的加工提呈，帮助溶酶体中的抗原肽片断进入MHC-II类分子的抗原结合槽。（4）HLA-DO基因 对D

7、M分子功能的负调节（5）TAP相关蛋白基因 其产物为tapasin,参与内源性抗原的加工处理3、非经典类基因（HLAb） 非经典HLA类基因也称为b型类基因，包括E、F、G等基因座。 经典的类基因也称为a型类基因（ HLAa）。（1）HLA-E 产物由链和2m组成，11种等位基因。表达于各种组织细胞，在羊膜和滋养层细胞表面高表达。抗原结合槽具有高度疏水性，能结合来自HLAa和HLA-G分子信号肽的肽段。 HLA-E分子是NK细胞表面C型凝集素受体家族（CD94/NKG2）的专一配体。抑制NK细胞对自身细胞的杀伤作用。4、炎症相关基因（1）肿瘤坏死因子基因家族 包括TNF、LTA、LTB。（2）

8、转录调节基因或类转录因子基因家族 包括调节NFkB活性的类IkB基因等。（3）MHC I类链相关分子(MIC)基因家族 包括MICA和MICB基因。MIC是NK细胞活化受体(NKG2D)的配体。（4）热休克蛋白基因家族 包括HSP70基因，其产物参与炎症和应激反应，并作为分子伴侣在内源性抗原的加工提呈中发挥作用。HLA-IIHLA-IIIHLA-I1 MHC的多态性多态性：一个基因座上有多个等位基因MHC多态性：是群体概念，指群体中不同个体在等位基因的拥有状态上存在差别 现知，HLA是人体多态性最丰富的基因系统。截至2012年的统计，整个HLA复合体等位基因总数已达到8712个，其中等位基因数

9、量最多的座位是HLA-B（2798个）。HLA-A(2132个)，HLA-C(1672个)，HLA-DRB1（1196个）。HLA的遗传特征 HLA的遗传特征 （1）等位基因 位于同源染色体对应位置的一对基因称为等位基因。 HLA复合体的每一个座位都有为数众多的复等位基因，这是HLA高度多态性的最主要的原因。复等位基因（multiple allele） 位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为 等位基因 （allele）；在群体中位于同一基因座位上的许多不同的等位基因就构成了一组复等位基因。HLA复合体的每一座位都有为数众多的复等位基因，而且各个座位基因可随机组合，故人群中的基因型可达108

10、1010之多。A5A10B40B16A1A2B8B35甲 （6#）乙 （6#）HLA的遗传特征 HLA的遗传特征 A*0101-0102 0201-0217 0301-0302 1101-1103 2301 2402-2410 2501 2601-2608 2901-2902 31012 3201 3301-3303 3401-3402 3601 4301 6601-6602 6801-6803 6901 7401 8001 E*0101-0104 B*0702-0706 0801-0803 1301-1303 1401-1402 1501-1531 1801-1803 2701-2710 3

11、501-3518 3701-3702 3801-3802 3901-3904 4001-4008 4101-4102 4201-4202 4402-4407 4501, 4601 4701 4801-4802 4901,5001 5101-5107 5301,5401 5501-5503 5601-5602 5701-5704 5801-5802 5901,6701 7301 7801-7802 8101,8201 Cw*0102-0103 0202 0302-0304 0401-0403 0501 0602 0701-0705 0801-0803 1202-1203 1301 1402-14

12、03 1502-1505 1601-1602 1701-1702 G*0101-0104座位复等位基因 HLA-I 类基因 C B E A G HLA的遗传特征（2）共显性表达 一对等位基因同为显性，称为共显性。 HLA复合体中每一对等位基因均能表达出相应的产物，称为共显性表达，进而增加了人群中HLA抗原系统的复杂性。 一个个体的经典I类和II类等位基因产物有12种。 HLA基因分型从大量HLA等位基因中找出属于该个体的12种I类和II类分子编码基因。器官移植供体筛选分析疾病易感基因亲子鉴定2 单体型遗传 （单元型） 单体型 (haplotype) 是指染色体上的MHC不同座位等位基因的特定组

13、合。 在遗传过程中，单元型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。单体型遗传A1A2B8B35A2A10B40B16父亲 母亲 a b c dA2B35A2B40A1B8A2B40A1B8A2B35A10B16A10B16a d b d c b c a1 2 3 4 HLA的遗传特征等位基因的非随机性表达群体中各等位基因出现的频率不同HLA-DRB1 等位基因1196，DRB1*0901，0.1%。 北方汉族人群 实际15.6%HLA-DQB1 等位基因179，DQB1*0701，0.56%。 北方汉族人群 实际21.9% HLA的遗传特征3 连锁不平衡基因连锁：许多基因位于同一染色体上生殖细胞

14、形成过程中，位于同一染色体上的基因是连锁在一起，作为一个单位进行传递，称为连锁律。在生殖细胞形成时，一对同源染色体上的不同对等位基因之间可以发生交换，称为交换律或互换律。 连锁不平衡:HLA 不同基因座位的各等位基因在人群中以一定的频率出现。在某一群体中，不同座位上某两个等位基因出现在同一条染色体上的频率与预期的随机频率之间存在明显差异的现象，称连锁不平衡 (linkage disequilibrium) .A B 等位基因同时在一条染色体上几率 10/万 实际 30/万连锁不平衡现象等位基因的非随机表达和连锁不平衡的意义人种种群基因结构的一个特征，追溯和分析人种的迁徙和进化。疾病的诊断与防治

15、-高频率表达的等位基因。有利于寻找HLA相匹配的移植物供体。第二节、人类MHC产物-HLA分子分布 类分子： 广泛分布于各组织有核细胞表面，包括血小板和网织红细胞。 类分子： 主要分布于抗原提呈细胞（APC）、活化的T细胞和胸腺上皮细胞表面。 一、HLA分子的分布HLA抗原类别分子结构肽结合结构域组织分布功能I类（A B C)链45kD (2-m 12kD) 1+ 2所有有核细胞表面识别和提呈内源性抗原肽，与辅助受体CD8结合，对CTL的识别起限制作用II 类 （DR DQ DP)链35kD 链28kD 1+ 1APC，活化的T细胞识别和提呈外源性抗原肽，与辅助受体CD4结合，对Th的识别起限

16、制作用HLA I类和II类抗原的结构 组织分布和功能特点 HLA分子分布 二、HLA分子结构 MHC分子结构HLA-I类分子重链（链）三个结构域：1、 2、3轻链（2m） 1和2 共同构成抗原结合槽（两端封闭），可容纳8-10个氨基酸长短的抗原肽片段;决定HLA-I类分子的多态性。 3 是T细胞CD8分子的识别部位。 2m 第15号染色体基因编码的产物， 稳定HLA-I类分子结构和表达。类分子类分子CD8结合部位CD4结合部位链细胞膜肽结合区胞外区穿膜区胞浆区抗原结合槽抗原结合槽多态区肽结合区非多态区Ig样区HLA-II类分子链（两个结构域：1、2）链（两个结构域：1、2）1和1 共同构成抗原

17、结合槽（两端开放）。可容纳13-17个氨基酸残基甚至更多的抗原肽片段。2区 是T细胞CD4分子的识别部位。 MHC分子的结构类分子CD8结合部位CD4结合部位链抗原结合槽多态区肽结合区非多态区Ig样区 三、HLA和抗原肽的相互作用抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础 分析从HLA分子抗原结合槽中洗脱下来的各种天然抗原肽的一级结构，发现这些抗原肽往往带有两个或两个以上和MHC分子凹槽相结合的特定部位，称锚定位，该位置的氨基酸残基称为锚定残基(anchor residue)。 Anchor sites: Two or more sites on antigenic peptide bind to

18、“groove” or “pocket”of MHC molecules.Anchor residues: The amino acid residues on anchor sites of antigenic peptide.YIMHC moleculeMHC molecules can bind peptides of different lengthPSASIKSYIMHC moleculePSAIKSArchedpeptideMHC分子和抗原肽的相互作用特点包容性（低特异性，相对专一性） 不同MHC分子可选择性地结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段，故不同MHC基因产物有可能提呈同一抗

19、原分子的不同表位，造成不同个体(带有相异的MHC等位基因)对同一抗原的应答在强度上出现差异。这实际上是MHC以其多态性参与和调控免疫应答的一种重要机制。MHC分子和抗原肽的相互作用四、HLA分子的功能作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答作为调节分子参与固有免疫应答MHC的生物学功能（一）作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答1.MHC限制性2.参与T细胞在胸腺中的选择和分化 3.决定疾病易感性的个体差异-某些HLA等位基因及其基因产物与疾病相关联。4.参与构成种群基因结构的异质性-不同MHC分子提呈抗原肽不同，不同个体抗病能力差异。MHC的生物学功能MHC限制性 在免疫应答过程中，各种免疫细胞之间及

20、免疫细胞与靶细胞之间相互作用，除识别特异性抗原外，还必须识别特定类别的自身MHC分子。(双重识别)具有同一MHC表型的免疫细胞才能相互作用。CD4+Th细胞与APC间的相互作用受MHC-II类分子约束 CD8+Tc细胞与APC或靶细胞间相互作用受MHC-I类分子约束 抗原识别模式 MHC-I类分子 MHC-II类分子 参与内源性抗原的提呈 参与外源性抗原的提呈 抗原肽- MHC-I类分子复合物 抗原肽- MHC-II类分子复合物CD8+Tc细胞识别（第一信号） CD4+Th细胞识别（第一信号）APC抗原提呈作用（二）、作为调节分子参与固有免疫应答1. 经典的III类基因为补体成分编码，参与炎症反应、对病原体的杀伤和免疫性疾病的发生2. 非经典I类基因产物可作为配体分子，以不同的亲和力结合激活性和抑制性受体，调节NK细胞和部分杀伤细胞的活性3. 炎症相关基因参与启动和调控炎症反