糖尿病的胰岛素治疗概论课件

1、胰岛素治疗概论胰岛素分离研究小组1921年夏天多伦多大学J.J.R Macleod 生理学教授Frederick Grant Banting 外科医生Charles H. Best 医学院学生早期的实验结扎狗的胰腺导管并切除胰腺将新鲜的胰腺切成小片，放到盛有Ringer氏液的冷却过的研钵中将混合物冷冻几小时后，混合物被溶化，组织被小心的用沙子和研钵捶浸软液体通过纸张被过滤出来过滤物为原始的胰腺提取物，用于注射在狗身上的实验1921年7月30日给糖尿病狗注射了胰腺提物血糖水平有明显下降1921年12月底James B. Collip加入了研究小组，改进了堤取和提纯的方法历史上第一位接受胰岛素注射

2、的患者14岁的男孩 Leonard Thompson ，处于死亡边缘1922年1月1日接受胰岛素注射-注射部位形成脓肿1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射-血糖正常，尿糖及尿酮体消失生存到27岁不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别B30A8A10人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGl

3、uArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS动物胰岛素的副作用免疫反应胰岛素抵抗高血糖、低血糖反复发生人胰岛素的制造胰岛素的基因工程酿造于提取胰岛素前质体的转换提纯胰岛细胞的种类细胞种类(主要类型)约占胰岛细胞总数的%分泌物A细胞()20%胰高血糖素B细胞()75%胰岛胰、C肽及胰岛素原D细胞()3-5%生长抑素及小量胃泌素F细胞(PP)2%胰多肽胰岛素的结构SSA链B链GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGl

4、ySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS胰岛素的生物合成胰岛素结构基因MRNA前胰岛素原翻译核糖体胰岛素原(86个氨基酸)内质网折叠锌-胰岛素原六聚体锌-胰岛素六聚体C肽(31个氨基酸)酶高尔基体储存在同一个分泌颗粒中，总储存量为300U酶胰岛素的分泌通过细胞排粒作用，释放入血液基础分泌量：24U，进餐刺激：24UCa+增加微管微丝活动，加速细胞颗粒的移动细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的胰岛素分泌时相的相关因素由不同的细胞分泌由不同部位的细胞分泌存在两种

5、不同的分泌机制葡萄糖刺激 2影响胰岛素释放的因素 I营养物葡萄糖：有效刺激阈浓度：4mmol/L(72mg/dL)，最佳反应浓度范围：5.5-17mmol/L(100-300mg/dL);氨基酸：能增强葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用。神经系统植物神经系统：交感神经兴奋，升糖激素释放增大，血糖升高；副交感神经(迷走神经)兴奋时，如餐后血糖升高刺激迷走神经可引起胰岛素分泌增大，血糖下降；中枢神经神经肽内分泌激素胰岛激素：胰岛素、胰升血糖素、生长抑素；胃肠激素：胰泌素、胆囊收缩素、胃泌素、抑胃肽；其它升糖激素：生长激素、糖皮质激素、儿茶酚胺等药物：如离子通道活性剂钾离子通道激动剂：如多种降压药、长压定

6、、利尿剂钾离子通道阻滞剂：如磺脲药；钙离子通道激动剂钙离子通道阻滞剂：如心痛定、尼莫的平、尼群的平等影响胰岛素释放的因素 II生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖转运蛋白葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATPADPK+ATP去极化钙内流胰岛素分泌分泌颗粒钙内流其它：饥饿：糖代谢减慢，胰岛素分泌减少运动：使外周组织对胰岛素的敏感性增强，胰岛素分泌减少；年龄：衰老使胰岛B细胞葡萄糖的反应性下降，胰岛素快速反应迟钝。影响胰岛素释放的因素 III胰岛素的代谢与分解胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长。胰岛素的循环半衰期是4-5分钟胰岛素主要在肝脏

7、和肾脏清除，流经肝脏的胰岛素约40%被提取并被代谢分解。肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2药用胰岛素种类猪胰岛素牛胰岛素半生物合成人胰岛素人胰島素胰岛素类似物胰岛素按作用时间分类超短效胰岛素类似物： Aspart, Lispro短效胰岛素可溶性胰岛素: Actrapid中等起效锌或鱼精蛋白悬浊液， NPH长效胰岛素锌悬浊液: PZI基础胰岛素类似物 : Detemir治疗目的改善生活质量预防严重代谢紊乱预防长期的大血管和微血管并发症缓解高血糖引起的症状 避免频繁的低血糖发生注射部位- 皮下腹部- 吸收最快上臂大腿臀部- 吸收最慢*注意经常更换注射部位胰岛素治疗的并发症低血

8、糖反应皮下脂肪萎缩胰岛素过敏胰岛素抵抗胰岛素性水肿（46周）眼屈光不正低血糖在使用胰岛素的患者常见1型糖尿病病程长，缺乏拮抗调节反应严格的治疗2型糖尿病肾功能异常高龄 /丧失自理能力未按时就餐, 药物和过量运动近期体重下降酗酒(抑制拮抗激素反应)肝肾功能异常药物作用 (B受体阻滞剂, ACEI)改换注射部位总 的 体 重 指 数 非 脂 肪 组 织 体 重 指 数 50556065707580基 础 状 态 1 年 体 重 指 数 (kg)胰 岛 素 治 疗 后 体 重 增 加 的 构 成 (36 名 2 型 糖 尿 病 患 者 )Birkeland KI, et al.: J Intern

9、Med, 1994胰 岛 素 治 疗 期 间 体 重 改 变 与 血 糖 控 制 改 善 的 关 系(26 名 2 型 糖 尿 病 患 者 ， 胰 岛 素 治 疗 6个 月 后 ) Wolffenbuttel BHR, et al.: Diabetes Res, 1990胰 岛 素 治 疗 与 体 重 改 变 胰 岛 素 治 疗 期 间 体 重 增 加 的 30% 是 由 于 非 脂 肪 组 织 体 重 指 数 ( Lean Body Mass) 增 加 所 造 成 的胰 岛 素 治 疗 引 起 的 体 重 增 加 不 是 持 续 的 ， 在 开 始 的 体 重 增 加 后 ，就 会 进 入

10、一 个 体 重 恒 定 期 胰 岛 素 治 疗 引 起 的 体 重 增 加 有 可 能 反 映 了 在 胰 岛 素 治 疗 开 始 之 前 ， 代 谢 失 衡 期 间 的 体 重 丢 失 得 到 了 恢 复 非 肥 胖 患 者 中 ， 胰 岛 素 治 疗 期 间 的 体 重 增 加 水 平 与 血 糖 控 制 改 善 程 度 之 间 存 在 着 显 著 的 相 关 关 系目前胰岛素治疗的问题皮下注射起效时间慢作用时间长早期餐后高血糖和随后的下一餐前的低血糖危险升高餐前30-60分钟注射胰岛素的建议不容易被遵从超短效胰岛素类似物目前的胰岛素均为含锌的六聚体,吸收和代谢比单体胰岛素慢胰岛素B链第2

11、8位是容易聚合的关键部位(B28是脯氨酸)采用基因技术将其替换成其他氨基酸(如天门冬氨酸或赖氨酸)使其表现出单体胰岛素的特性- 与锌离子的亲和力较低, 吸收快, 代谢快,作用时间短单个氨基酸替代AspB28A21B1ProTyrTyrTyrThrThrLysGlyIIeValGluGinCysCysThrSerIIeCysSerLeuPhePheGlyArgGlyGluAsnCysAsnGluLeuGinCysLeuTyrLeuAlaValGluValLeuSerGlyHisCysLeuHisGinValAsnPheB20B30A1Aspart 胰岛素类似物的特性独特的人胰岛素类似物使用基因技

12、术重组而成B28位的脯氨酸 (Pro) 被天门冬氨酸 (Asp)所替代减少六聚体聚合反应比常规胰岛素吸收更为迅速常规人胰岛素迅速解离胰岛素类似物Aspart峰值时间=80120 分峰值时间=4050 分毛细血管壁皮下组织短效胰岛素类似物的优点较低的餐后1小时和2小时血糖. 如果可能代替胰岛素，可获得更好的降低HbA1c 的效果较少发生低血糖更灵活的生活方式慢作用长效胰岛素类似物Novotard 可与血液循环中的白蛋白结合,循环于血液中,并可于细胞胰岛素受体结合,同时脱离白蛋白。 Novotard 也可于靶组织中的白蛋白结合。上述Novotard -白蛋白复合物延长了其半衰期（约14小时），于N

13、PH相似。临床多用于睡前注射，控制基础血糖，而不易引起低血糖。胰 岛 素 类 似 物 临 床 应 用 的 问 题 胰 岛 素 类 似 物 (IA)作 用 机 制 与 普 通 胰 岛 素 相 同 ， 可 以 促 进 葡 萄 糖 摄 取 ， 促 进 脂 肪 分 解 ， 抑 制 肝 糖 元 分 解 。 其 具 体 疗 效 尚 需 进 行 大 规 模 的 研 究 来 进 一 步 证 实 。 现 在 应 用 指 征 是 易 发 生 低 血 糖 的 病 例 和 不 易 纠 正 的 高 血 糖 患 者 。 IA不 能 应 用 于 孕 妇 ， 因 为 IA与 IGF-1受 体 有 亲 和 力 可 能 通 过 胎 盘 危 害 胎 儿 。 为什么研制胰岛素注射系统简单, 安全和有效对于某些类型的患者特别有用:- 繁忙及不规律的生活方式- 手不稳定- 需要多次注射- 频繁旅行者规格齐全的 “笔芯”, 提供了使用的灵活性可一次注射较大剂量的胰岛素为患者提供了舒服的注射方式功能合一,使用方便笔样设计帮助患者对注射器的恐惧剂量准确,血糖控制良好,低血糖发生减少胰岛素注射系统的进展目前越来越多的患者使用 笔型 注射系统取代了传统注射器将血糖监测和胰