一线治疗小细胞肺癌进展

1、一线治疗小细胞肺癌进展第一页，共四十七页。Failed chemotherapy strategies in SCLCAlternated regimensIncreased dose size with BMT/PSCShortened intervals (CT acceleration)Increased dose intensity with CSFsLate intensificationLate cross-overMaintenanceThird generation CT第二页，共四十七页。第三页，共四十七页。 S0124: 伊立替康 /顺铂(IP)和VP-16/顺铂(VP)对

2、于E-SCLC疗效对比的III期随机临床试验随 机336人伊立替康60mg/m2，第1、8、15天 顺铂60mg/m2，第1天每4周一个疗程共6个疗程335人VP-16 100mg/m2，第1-3天顺铂80mg/m2，第1天每3周一个疗程共4个疗程324名患者可进行生存率评估(意向性人群)317名患者可进行药物毒性评估327名患者可进行生存率评估(意向性人群)325名患者可进行药物毒性评估671名患者根据身体状态评分、转移部位多少、LDH值和体重减轻情况进行分组2008 ASCO Abstract-No.7512第四页，共四十七页。伊立替康 /顺铂(IP) 对于广泛期小细胞肺癌疗效的随机临床试

3、验 日本的研究 JCOG9511伊立替康60mg/m2，第1、8、15天 顺铂60mg/m2，第1天每4周一个疗程共6个疗程VP-16 100mg/m2，第1-3天顺铂80mg/m2，第1天每3周一个疗程共6个疗程 北美/澳大利亚研究伊立替康65mg/m2，第1天和第8天顺铂30mg/m2，第1天和第8天每4周一个疗程，共6个疗程VP-16 120mg/m2，第1-3天顺铂60mg/m2，第1天每3周一个疗程共4个疗程随机随机第五页，共四十七页。治疗结果对比 日本JCOG9511 北美/澳大利亚研究 生存率伊立替康 /顺铂VP-16 /顺铂伊立替康 /顺铂VP-16 /顺铂中位数(95%置信区

4、间)12.8月9.4月9.3月10.2月1年生存率2年生存率58.4%19.5%37.7%5.2%35%8.0%35.2%7.9%IP(n=77)EP(n=77)IP(n=77)EP(n=77)总生存率（%）总生存率（%）EP(n=110)IP(N=211)第六页，共四十七页。S0124: IP vs EP方案用于广泛期小细胞肺癌的毒性毒性类型IP方案(n=317)EP方案(n=324)3/4级中性粒细胞减少症19%/15%20%/48%3/4级血小板减少症3.5%/1%12%/3%3/4级贫血5%/1%11%/1%3/4级呕吐10%/09%/1%3/4级腹泻18%/1%3%/0%3/4级脱水

5、15%/1%8%/03/4级其他毒性42%/22%29%/53%3/4级与治疗有关的死亡4.1%4.6%第七页，共四十七页。S0124:IP vs EP方案治疗广泛期小细胞肺癌患者的生存率无进展生存率 总体生存率P=.07P=.71 中位无进展生存期IP 5.7月（）EP 5.2月（） 中位无进展生存期IP 9.9月（）EP 9.1月（）月月第八页，共四十七页。未行化疗的广泛 性小细胞肺癌患者男性或女性18-75岁ECOG身体状态评 分(0/1 vs 2)LDH随 机托泊替康/顺铂组（TP方案）357例患者托泊替康1mg/m2/天，第1-5天静脉给药顺铂75mg/m2, 第1天静脉给药顺铂/V

6、P-16组（EP方案）346例患者顺铂75mg/m2, 第5天静脉给药VP-16 100mg/m2/天，第1-3天静脉给药托泊替康/VP-16组（TE方案）92例患者托泊替康1mg/m2/天，第1-5天静脉给药VP-16 80-100mg/m2/天，第3-5天静脉给药每21天一个疗程，最多6个疗程2008 ASCO Abstract No: 7513托泊替康/顺铂(TP)和顺铂/ VP-16(EP)方案对于广泛期小细胞肺癌的疗效对比：III期随机临床试验的最终结果第九页，共四十七页。应答率(意向性治疗人群)顺铂/VP-16组（EP组）334例患者托泊替康/顺铂组（TP组）346例患者完全应答率

7、6.9%9.5%部分应答率38.6%46.0%总体应答(完全应答率+部分应答率) 45.5% P=0.0155.5%疾病稳定16.2%9.5%疾病进展33.5%29.2%第十页，共四十七页。生存率和疾病进展时间(意向性治疗人群)顺铂/VP-16组（EP组）334例患者托泊替康/顺铂组（TP组）346例患者P值中位生存期(月)95%置信区间9.4(8.1-10.8)10.3(9.3-11.3)未校正0.301年生存率95%置信区间36.1%(30.9-41.4)39.7%(34.5-44.9)0.27中位疾病进展时间95%置信区间6.0(5.6-6.7)7.0(6.5-7.5)0.004死亡人数

8、(%)第十一页，共四十七页。肺癌症状评分(LCSS)托泊替康/顺铂组（TP组）346例患者顺铂/VP-16组（EP组）334例患者P=0.01 LCSS基线时 第1疗程前 第2疗程前 第3疗程前 第4疗程前 第5疗程前 第6疗程前 第7疗程前第十二页，共四十七页。死亡(安全性数据集)顺铂/VP-16组（EP组）334例患者托泊替康/顺铂组（TP组）346例患者可能与试验用药有关 n(%)9(2.7%)18(5.2%) 因血液系统毒 性死亡6(1.8%)14(4.0%) 因非血液系统 毒性死亡3(0.9%)4(1.2%)总死亡人数n(%)282(84.4%)283(81.48%)治疗后30天内死

9、亡人数n(%)37(11.1%)41(11.8%)第十三页，共四十七页。结 论托泊替康/顺铂和标准一线方案顺铂/ VP-16治疗广泛期小细胞肺癌的的中位总体生存期分别为10.5个月和9.5个月；托泊替康/顺铂方案的疾病进展时间(7.0个月 vs 6.0个月，P0.004)和总体应答率(55.5% vs 45.5%, P0.01)均优于顺铂/ VP-16方案。在广泛期小细胞肺癌的一线治疗中，托泊替康联合顺铂可以成为顺铂/ VP-16方案的替代方案 第十四页，共四十七页。2008ASCO Abstract No: NSA培美曲赛/卡铂和VP-16/卡铂对于初治进展期小细胞肺癌疗效对比的III期临床

10、试验GALES/JMHO 试验的中期结果培美曲赛对于进展期小细胞肺癌疗效的整体分析Mark A.SocinskiLineberger 综合癌症中心美国北卡洛来纳大学第十五页，共四十七页。JMHO/GALES III期临床试验：试验设计入组标准：进展期小细胞肺癌身体状态评分0-2初次化疗分组因素：中心身体状态LDH值种族年龄转移部位的数目脑部转移病史 随 机培美曲赛(500mg/m2)， 第1天卡铂(AUC5)，第1天21天一个疗程，共6个疗程VP-16(100mg/m2)第1、2、3天卡铂(AUC5)，第1天21天一个疗程，共6个疗程第十六页，共四十七页。JMHO/GALES 试验：中期无进展

11、生存期分析有风险的患者数培美曲赛/卡铂组 199 92 2 6 1 0VP-16/卡铂组 220 140 52 13 1 0 中位数 95%置信区间培美曲赛/卡铂: 3.68 (3.38,4.2)VP-16/卡铂： 5.32 (5.03,5.85)P0.001无进展生存期=1.79 (90%置信区间: 1.49, 2.15)月 无进展生存率第十七页，共四十七页。新药与SCLC化疗药物反应率毒性TopotecanRR2-31%,SD 11-31, MST 16-36W骨髓抑制CPT-11RR4-35%,SD 35%, MST 4.8m骨髓抑制NVBRR12.5-16%,SD 12.5-16% 骨

12、髓抑制健择RR12-13%, SD 16%骨髓抑制,肝毒性泰素帝*RR25-30%,SD 30%骨髓抑制,神经毒泰素*RR25-74%,TTP 4.8-5.5m, 1年生存9%同上*:RR只见于LD-SCLC; *: 联合卡铂第十八页，共四十七页。ObatoclaxBH3 类似物，抑制Bcl-2家族蛋白两聚体化，非特异性促进凋亡样作用Bcl2/Mcl-1:在75% SCLC中表达Obatoclas+EP在SCLC细胞株起协同样作用I期研究示联合EC方案毒性方式：一过性CNS作用II期研究示联合和美新第十九页，共四十七页。第二十页，共四十七页。第二十一页，共四十七页。第二十二页，共四十七页。第二

13、十三页，共四十七页。关键结果Obatoclax对照P值例数/可评价83/7782/78ECOG 2 87ORR65%55%0.107MST10.5m9.8m0.051PFS5.9m5.4m0.086Somnolence/euphoria46/31%0肝毒性33%15%第二十四页，共四十七页。Comments主要研究终点ORR未达到改善PFS与OS的趋势毒性 CNS及肝毒性不影响疗程生物标志研究？ ELISA Caspase-cleaved CK18 全长和切割后CK18 nucleosomal DNA/histone第二十五页，共四十七页。第二十六页，共四十七页。第二十七页，共四十七页。第二十

14、八页，共四十七页。结论第一项以个体病人资料为基础的荟萃分析在OS，PFS及ORR方面，卡铂顺铂卡铂与顺铂为基础的方案具有不同的毒性方式临床上铂类选择主要根据毒性反应方式、病人脏器功能与合并疾病来决定第二十九页，共四十七页。第三十页，共四十七页。第三十一页，共四十七页。Reasons for failure of targeted agents in SCLCLack and/or poor knowledge of crucial and appropriate targetsDifficult to build on an already very effective therapy suc

15、h as EPMaintenance strategies never succeededLack of windows of opportunitiesLack of interest and investments第三十二页，共四十七页。和美新对照CAVvon Pawel, 1999试验设计*Von Pawel J,Schiller JH,Shepherd FA,et al. JClin Oncol. 1999 Feb;17(2):658-67*现和美新推荐剂量为1.25mg/m2* 敏感疾病的定义为一线化疗完成后不小于3个月内复发。* 如果一线化疗完成后小于3个月内复发则为难治型疾病。*

16、 本试验入组标准：对一线治疗敏感，完成一线方案治疗后不小于60天内出现疾病进展；* 和美新III期临床研究的界限为60天而不是3个月。第三十三页，共四十七页。和美新对照CAV缓解率III期临床试验的结果显示，和美新单药治疗与三药联合方案CAV的疗效相似 1.von Pawel J,Schiller JH,Shepherd FA,et al.Topotecan versus cyclophosphamide,doxorubicin,and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer.J Chin Oncol.

17、1999;17:658-667.第三十四页，共四十七页。和美新和CAV的生存曲线* 每组的中位总中位生存时间为：和美新：25.0周（5.7个月）；CAV：24.7周（5.7个月）。* 和美新组的半年及1年生存率为46.7%和14.2%；* CAV组的半年及1年生存率为45.2%和14.4%。第三十五页，共四十七页。和美新对照CAV症状改善1.von Pawel J,Schiller JH,Shepherd FA,et al.Topotecan versus cyclophosphamide,doxorubicin,and vincristine for the treatment of rec

18、urrent small-cell lung cancer.J Chin Oncol.1999;17:658-667.第三十六页，共四十七页。和美新对照CAV不良事件血液学毒性70%的和美新组患者发生了4度中性粒细胞减少，而CAV组患者的发生率为72%非血液学毒性两组发生率相似，最常见报告的非血液系统不良事件依次为食欲减退、乏力和胃肠功能紊乱（如恶心、 呕吐和食欲减退）1.von Pawel J,Schiller JH,Shepherd FA,et al.Topotecan versus cyclophosphamide,doxorubicin,and vincristine for the

19、treatment of recurrent small-cell lung cancer.J Chin Oncol.1999;17:658-667.第三十七页，共四十七页。和美新用于复发SCLC 和美新单药有效率好于CAV三药；生存时间等于CAV三药；相对CAV三药，可明显改善呼吸困难，日常活动受限，疲劳和声音嘶哑等疾病相关症状；不良事件两方案相近。FDA及SFDA批准，NCCN推荐用于复发小细胞肺癌。第三十八页，共四十七页。第三十九页，共四十七页。第四十页，共四十七页。第四十一页，共四十七页。第四十二页，共四十七页。Picoplatin vs. 最佳支持治疗Abstract 7002Ran