抗甲状腺药物和肝损害

1、抗甲状腺药物和肝损害药物性肝病,又称为药物性肝损害（Drug induced liver injury, DILI） 1、流行病学 2、药物性肝病的发病机理 3、药物性肝病的临床特点和类型 4、药物性肝病的诊断 5、抗甲状腺药物与肝损害 6、治疗原则 损肝药物高达1000多种，几乎遍及各类药物包括抗生素、抗结核药、抗真菌药、降血脂药、解热镇痛药以及中草药。 进入21世纪，药品+保健品3万种；加上食品添加剂和环境污染物，人类暴露于6万种以上化学物质威胁中。 药物性肝病占住院黄疸患者的25%、急性肝炎的10%、急性肝衰的25%，占中老年肝炎患者的40%。 接受药物治疗患者住院期间约1%可发生Dil

2、i， 实际人数推测可能为报道数的10-16倍以上。Eur J Clin Pharmacol 2005,61:135药物性肝病流行病学肝脏的药物代谢药药物物代谢激活代谢激活（第（第11相反应）相反应）修复机制修复机制CYP450CYP450细胞凋亡细胞凋亡细胞死亡细胞死亡遗传因素遗传因素脂质过氧化脂质过氧化膜功能损害膜功能损害活性中间体活性中间体共价结合共价结合蛋白质蛋白质酶功能损害酶功能损害细胞坏死细胞坏死环境因素环境因素蛋白质蛋白质获得抗原性获得抗原性变态反应变态反应灭活、解毒灭活、解毒核酸核酸基因突变基因突变癌变癌变致畸致畸（第（第22相反应）相反应）谷胱甘肽谷胱甘肽SS转移酶转移酶葡萄糖

3、醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶环氧化物水解酶环氧化物水解酶稳定代谢物稳定代谢物药物/毒物氧化/还原（1相酶类）结合反应（2相酶类）胆汁排泄（3相反应）一、非免疫机制 1、毒性代谢产物的作用：CYP450途径：如自由基、氧基或脂质过氧化导致细胞坏死和凋亡。 2、药物性肝内胆汁淤积：主要是肝细胞基底膜和毛细胆管的转运体、离子交换、钠钾ATP酶、肝细胞膜脂膜结构的完整性发生改变。二、免疫机制1、药物引起变态反应：与肝特异性蛋白结合，ADCC2、药物诱发CYP抗体：药物与CYP共价结合修饰蛋白，激活TH，刺激B细胞产生抗体药物性肝病发病机理 (一)药物性肝损害的诊断分类 1989年国际医学科学组织理事会（

4、Council for International Organizations of Medical Scrences , CIOMS) 建立，最近由FDA药物肝毒性委员会（Drug Hepatoloxicity Steering Committee)修订 /cder/livertor/presentations2005 肝细胞损伤型：ALT 3 ULN 且 5 胆汁淤积型 ：ALP 2 ULN 且 2 混 合 型 ：ALT 3 ULN，ALP 2 ULN，2 2:1自身免疫性疾病抗核抗体抗平滑肌抗体Y球蛋白甲亢是伴发肝损害发生率高的疾病1268例甲亢患者进行的分析，其中5

5、03例患者合并甲亢性肝损害，其中甲亢性肝损害的发生率为39.7%1文献报道的甲亢性肝损害发生率为45%-90%2甲亢性肝损害的发生率为39.7%Graves病是在遗传的基础上因精神和环境而诱发的器官特异性自身免疫性甲状腺疾病，可累及包括肝脏在内的全身多个器官，引起肝肿大，肝功能异常甚至发生黄疸、肝硬化等，统称为甲亢性肝损害1.张晓霞. 标记免疫分析与临床, 2004; 11(3): 145-1472. 张芳, 等. 中国医学研究与临床, 2008; 6(8): 49-54甲亢性肝损害的发病机制甲状腺激素的直接毒性作用甲亢高代谢导致肝脏相对的缺氧和肝脏营养不良心力衰竭及感染、休克甲亢不同程度影响

6、肝内各种酶的活力肝损害的发生率随甲亢病程的延长而增加病程6个月的肝损害患者占整体肝损害的69.0%病程6个月69.0%病程6个月31.0%张晓霞. 标记免疫分析与临床, 2004; 11(3): 145-147甲亢性肝损害的发生率随年龄增加而增加张晓霞. 标记免疫分析与临床, 2004; 11(3): 145-147甲亢治疗药物可诱发肝损害1. Malozowski S, Chiesa A. J Clin Endocrinol Metab, 2010; 95(7): 3161-31632. Aydemir S, et al. Int J Clin Pract, 2005; 59(11): 13

7、04-1308PTU是美国第三位导致患者肝移植的药物对美国器官共享网（UNOS）数据库中1990-2002年间270例药物诱导急性肝坏死的肝移植受者进行Cohort分析PTU诱导肝移植占整体药物诱导肝移植的9.5%Russo Mw, et al. Liver Transplantation, 2004; 10(8): 1018-1023PTU肝毒性发生率显著高于MMIWerner MC, et al. The American Journal of the medical sciences, 1989; 297(4): 216-219MMI诱导肝损伤多为轻度，而PTU多为重度Rivkees S

8、A, Szarfman A. J Clin Endocrinol Metab, 2010; 95: 3260-3267FDA对PTU的安全性提出黑框警告！FDA建议其他治疗方式（如甲巯咪唑、放射性碘或外科手术）不耐受的患者，可选择使用丙硫氧嘧啶。因为已观察到在妊娠早期使用甲巯咪唑会引起先天畸形，所以丙硫氧嘧啶成为妊娠早期3个月或妊娠前患者的治疗选择。FDA药物不良事件报告系统1969-2009年间报告的重度肝损害病例数药物性肝病治疗 治疗：立即停用有关药物和可疑药物（一）内在毒性 迅速促进药物排泄和代谢,保护肝机能。 大量服用可洗胃，血透或血浆置换 (二）过敏特异性 最初可有瘙痒和皮疹，嗜酸细

9、胞6% 症状重者甚用皮质激素 黄疸患者可用UDCA (三）代谢特异性 可选用抗氧化剂多个肝病防治指南中强调“肝保护”肝炎防治指南、酒精性肝病防治指南、药物性肝病防治指南、非酒精性脂肪肝防治指南中均提出：保肝药物有不同程度的抗炎、抗氧化以及保护肝细胞膜和细胞器等作用，临床应用这些制剂可改善肝脏生化学指标。不宜同时应用多种抗炎保肝药物,以免加重肝脏负担和因药物问相互作用而引起的不良效应。常见保肝药物及其作用机制常用保肝药物作用机制还原型谷胱甘肽解毒、抗过氧化物、抗氧自由基多烯磷脂酰胆碱生物膜（细胞膜和细胞器膜）修复甘草甜素制剂控制肝脏炎症硫普罗宁解毒保肝、清除自由基熊去氧胆酸*促进胆汁酸转运，促进

10、胆石溶解和排出茵栀黄、苦黄不详腺苷蛋氨酸转甲基和转硫基和转丙氨基作用；改善肝细胞膜流动性，保护细胞骨架，增加肝脏解毒物质，抗炎症介质、细胞因子* Ikegami T， Hepatol Res. 2008 Jan 9;38(2):123-31. *郑培良中国临床医生2001 年第29 卷第4 期 腺苷蛋氨酸(思美泰)保护肝细胞多重机制Martin Duce et al. 1988, Arias 1983, Arias 1986, Pisi et al 1990, Yousef et al. 1987,1992 关注保肝药物安全性多种肝保护药物有严重的不良反应！近年来多有文献报道硫普罗宁（凯西莱）治疗肝病致过敏反应、过敏性休克死亡、头痛头晕等不良反应。中药 茵栀黄注射液 所致不良反应主要为变态反应：皮肤反应、过敏性休克、胃肠道不良反应等。药物性肝衰竭的治疗肝衰竭的主要原因是肝脏KUPFFER细胞释放出TNF作为始动因素，通过肝细胞膜上TNFR1和TNFR2后续信号传导引起大量细胞凋亡和坏死。目前被证实有效能