中国CML诊疗指南解读课件

1、 CML诊断分期及预后评估 CML治疗反应定义、监测及治疗方案 TKI不良反应处理 异基因干细胞移植在CML治疗的应用 干扰素在CML治疗中的应用 CML患者的妊娠管理内 容第1页/共33页 CML诊断分期及预后评估内 容第1页/共33页CML诊断标准典型的临床表现Ph+和/或bcr/abl+ 确定CML诊断第2页/共33页CML诊断标准典型的Ph+确定CML第2页/共33页CML分期慢性期（CP）外周血（PB)或骨髓（BM)中原始细胞10% 没有达到诊断加速期或急变期的标准 加速期（AP） 脾脏大小增加或WBC计数增高持续性白细胞10 x 109/L和/或增高或进行性脾肿大 与治疗不相关的持

2、续血小板减少（100 x 109/L) 或增高 1000 x 109/L 克隆演变PB中嗜碱细胞 20% PB或BM中原始细胞1019% （1-3易见于从CP进展至AP，4-5多提示AP进展至BP）急变期（BP） PB或BM中原始细胞20% 骨髓活检原始细胞集聚 髓外原始细胞浸润第3页/共33页CML分期慢性期（CP）外周血（PB)或骨髓（BM)中原始细CML预后评估通过Sokal预后积分公式评估：Sokal 积分=exp0.0116(年龄-43.4岁)+0.0345(脾脏大小-7.51)+0.188(血小板/7002-0.563)+0.0887(外周血原始细胞-2.1)血小板计数（109L）

3、，年龄为岁数，脾大小为肋下厘米数 Sokal 积分临床意义低危1.2第4页/共33页CML预后评估通过Sokal预后积分公式评估：血小板计数（ CML诊断分期及预后评估 CML治疗反应定义、监测及治疗方案 TKI不良反应处理 异基因干细胞移植在CML治疗的应用 干扰素在CML治疗中的应用 CML患者的妊娠管理内 容第5页/共33页 CML诊断分期及预后评估内 容第5页/共33页CML-CP治疗反应的定义 血液学反应（HR） 细胞遗传学反应（CyR）分子学反应（MR）*完全（CHR） 血小板计数450109/L 白细胞计数10109/L 外周血中无髓性不成熟细胞，嗜碱性粒细胞5% 骨髓中原始细胞

4、90%第6页/共33页CML-CP治疗反应的定义 血液学反应（HR） 细胞CML治疗反应的监测血液学反应细胞遗传学反应分子学反应激酶突变分析频率每周一次，直至确认达到稳定CHR随后每3个月一次，除非有特殊要求每3-6个月一次，直至确认达到CCyR达CCyR后仍应每36月一次持续两年，随后每12个月一次每3个月一次直到获得稳定MMR随后应每6个月1次若发现BCR/ABL转录本升高，应当每1-3月检测1次未达预期疗效时有条件者进行检测方法全血细胞计数和外周血目测分类骨髓细胞遗传学分析核型分析或荧光原位杂交法（FISH）Q-PCR检测BCR-ABL转录本水平PCR扩增BCR-ABL转录本后直接测序，

5、HPLC,或高分辨溶解曲线第7页/共33页CML治疗反应的监测血液学反应细胞遗传学反应分子学反应激酶突首选一线治疗症状体征：脾大情况血常规生化检查HLA配型骨髓评价原始细胞比例嗜碱细胞比例细胞遗传学分析分子遗传学分析Ph(-)且BCR/ABL -Ph(+)或BCR/ABL+伊马替尼400mgQD 成人慢性髓系白血病慢性期CML-CP诊断与初始治疗排除CML诊断考虑治疗方案：1.TKI2.干细胞移植3.临床试验4.干扰素为主的方案定期访视第8页/共33页首选一线治疗症状体征：脾大情况Ph(-)且Ph(+)或成CM IRIS研究中格列卫组八年总生存率85%预估8年总生存率为85%(仅考虑CML相关

6、死亡为93%)010203040506070809010000122436486072849618自随机分组开始的时间（月）生存：与CML相关死亡总生存存活率（%）第9页/共33页 IRIS研究中格列卫组八年总生存率85%预估8年总生存率n=56 10年OS 87.8% （与CML相关 90.1%）PFS 84.8%EFS 61.0%北医初诊CML-CP格列卫治疗十年OS 87.8%第10页/共33页n=56 10年北医初诊CML累积生存率时间（月）85.7%92.9%94.0%生存函数删失浙医初诊CML-CP格列卫治疗十年预估OS 85.7%第11页/共33页累积生存率时间（月）85.7%9

7、2.9%94.0%生存函数浙CML-CP 伊马替尼疗效标准伊马替尼治疗治疗失败：3月： 90%12月： PCyR18月： CCyR治疗任何时期：血液学复发丧失曾获得的细胞遗传学反应出现BCR-ABL激酶突变出现Ph+CE更换二代TKI，例如尼洛替尼HSCT评估临床试验有效：3月： CHR6月： Minor CyR12月：PCyR18月：CCyR评估依从性评价药物相互作用考虑突变分析下一阶段访视继续伊马替尼400mg QD治疗第12页/共33页CML-CP 伊马替尼疗效标准伊治疗失败：更换二代TKI，例CML加速期CML-AP&BC初始治疗继续伊马替尼治疗HSCT（如可行）伊马替尼600mg Q

8、D回到慢性期HSCT（如可行）临床研究（如可行）CML急变期HSCT（如可行）无条件者伊马替尼或化疗伊马替尼600mg QD回到慢性期临床研究（如可行）第13页/共33页CML加速期CML-AP&BC初始治疗继续伊马替尼治疗伊马替骨髓细胞学流式细胞检测细胞化学过氧化物酶 TdT细胞遗传学ALL诱导化疗+后HSCT(如可行)髓系伊马替尼治疗中疾病进展加速期尼洛替尼后HSCT（如可行）临床试验急变期淋系伊马替尼治疗中出现疾病进展的治疗临床试验临床试验HSCT(如可行)HSCT或临床试验HSCT(如可行)临床试验AML诱导化疗+HSCT(如可行)第14页/共33页骨髓细胞学ALL诱导化疗+髓系伊加速

9、期尼洛替尼临床试验急变期伊马替尼失败患者的药物治疗选择二代TKI*不耐受耐药Baccarani M, et al. 2009;27(35):6041-6051.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Chronic Myelogenous Leukemia. v.1.2011. 选择达沙替尼： 存在 Y253H、E255K/V、F359C/V突变 胰腺炎、糖尿病、电解质紊乱选择尼洛替尼： 存在 F317L/L、V299L、T315A突变 水钠潴留、胸腔积液、肺动脉高压、胸科病史、免疫病史、出血事件、心脏疾病病史* 若为T315I突变，则选择

10、allo-HSCT或临床试验第15页/共33页伊马替尼失败患者的药物治疗选择二代TKI*不耐受耐药Bacc CML诊断分期及预后评估 CML治疗反应定义、监测及治疗方案 TKI不良反应处理 异基因干细胞移植在CML治疗的应用 干扰素在CML治疗中的应用 CML患者的妊娠管理内 容第16页/共33页 CML诊断分期及预后评估内 容第16页/共33页CML-CP伊马替尼血液学不良反应的处理伊马替尼初始 400mg/dANC1,000/mm3和/或PLTs50,000/mm3*ANC1,500/mm3或PLTs75,000/mm3ANC1,000/mm3和/或PLTs50,000/mm3*继续停用伊

11、马替尼继续伊马替尼400mg/d治疗伊马替尼剂量减少25%-33%（不低于300mg/d）停用伊马替尼ANC 1,000/mm3或PLTs 50,000/mm3*血小板计数30,000/mm3应输注血小板；ANC=中性粒细胞绝对计数；PLTs=血小板计数 2周3-4级贫血输注红细胞 2周 对于顽固性中性粒细胞减少与血小板减少的患者，可以采用生长因子与伊马替尼联合应用第17页/共33页CML-CP伊马替尼血液学不良反应的处理伊马替尼初始 400伊马替尼非血液学不良反应的处理腹泻支持治疗水肿利尿，支持治疗浆膜腔积液利尿，支持治疗，减量、暂停或中断治疗考虑超声心动图检测左室射血分数胃肠道反应餐中服药

12、并饮一大杯水送下肌肉痉挛补钙，运动饮料皮疹局部或全身应用类固醇激素，药物减量、药物减量、中断用药或停药2级肝脏不良反应暂停用药直至症状恢复至1级，减量25%-33%（不少于300mg）重新开始治疗评价其他可能具有肝毒性的药物，包括对乙酰氨基酚可以考虑换用尼洛替尼或者参加临床试验第18页/共33页伊马替尼非血液学不良反应的处理腹泻支持治疗水肿利尿，支持治疗尼洛替尼血液学不良反应的处理ANC1,000/mm3和/或PLTs50,000/mm3*ANC1,500/mm3或PLTs50,000/mm3继续停用尼洛替尼恢复原有剂量治疗尼洛替尼剂量减少至400mg/d停用尼洛替尼ANC 1,000/mm3

13、或PLTs 50,000/mm3*血小板计数30,000/mm3应输注血小板 2周3-4级贫血输注红细胞 2周ANC1,000/mm3和/或PLTs50,000/mm3* 对于顽固性中性粒细胞减少与血小板减少的患者，可以采用生长因子与尼洛替尼联合应用第19页/共33页尼洛替尼血液学不良反应的处理ANC1,000/mm3ANC尼洛替尼用药注意事项尼洛替尼使用前2小时及用药后1小时暂停进食。接受尼洛替尼导致患者猝死已有报道，对于低血钾、低血镁以及长QT综合症的患者应避免使用尼洛替尼。尼洛替尼治疗开 始前必须纠正血钾及血镁至支持水平，用药期间必须定期检测血钾、血镁水平。避免联合使用延长QT间期的药物

14、，避免使用强的CYP3A4抑制剂。合并肝功能损伤的患者应减低剂量。重视ECG的监测，治疗开始前应当进行ECG监测了解QT间期的基线水平，治疗开始后7天以及其后的治疗过程中需要定期行ECG监测，及时调整药物治疗。第20页/共33页尼洛替尼用药注意事项尼洛替尼使用前2小时及用药后1小时暂停进 CML诊断分期及预后评估 CML治疗反应定义、监测及治疗方案 TKI不良反应处理 异基因干细胞移植在CML治疗的应用 干扰素在CML治疗中的应用 CML患者的妊娠管理内 容第21页/共33页 CML诊断分期及预后评估内 容第21页/共33页CML患者HSCT适应症 新诊断的CML儿童和青年患者 Sokal评分

15、高危而EBMT积分2的慢性期患者 标准伊马替尼治疗失败的慢性期患者 伊马替尼治疗中出现T315I突变的患者 对二代TKI治疗反应欠佳、失败或不耐受的患者 加速期或急变期的患者第22页/共33页CML患者HSCT适应症 新诊断的CML儿童和青年患者第22伊马替尼与异基因骨髓移植治疗慢性期CML的比较5年的总生存率，伊马替尼治疗组明显高于移植（P0.0001）Bone Marrow Transplantation (2008) 42, 597600研究结果第23页/共33页伊马替尼与异基因骨髓移植治疗慢性期CML的比较5年的总生存率移植后的监测CCyRQ-PCR监测，每3个月1次，共2年，随后每6

16、个月1次，共3年未缓解或复发检测BCR-ABL，选择TKI治疗停用免疫抑制剂供者淋巴细胞输注（DLI）干扰素（IFN）治疗临床试验停止免疫抑制治疗并监测，可考虑：化疗或二次移植HSCT移植后3月起，TKI治疗1年，预防复发结果阳性第24页/共33页移植后的监测CCyRQ-PCR监测，未缓解或复发检测BCR- CML诊断分期及预后评估 CML治疗反应定义、监测及治疗方案 TKI不良反应处理 异基因干细胞移植在CML治疗的应用 干扰素在CML治疗中的应用 CML患者的妊娠管理内 容第25页/共33页 CML诊断分期及预后评估内 容第25页/共33页干扰素治疗适应症及方案适应症：TKI耐药、不耐受且

17、不适合SCT的CML-CP患者由于经济原因无法承担TKI治疗的，包括一线治疗选择和TKI治疗后二线治疗患者方案：干扰素- 35106Um-2d-1阿糖胞苷1520mgm-2d-1，每月710天或者羟基脲或高三尖杉酯碱2.5mg/m2/天7-14/月治疗第26页/共33页干扰素治疗适应症及方案适应症：第26页/共33页干扰素治疗中的监测干扰素治疗6个月评价12个月评价达到血液学反应未达血液学反应，或血液学复发或不能耐受原方案治疗换用TKI或allo-HSCT（如可行）CCyRPCyR原方案治疗原方案，3年后可考虑停药原方案治疗，6个月评价一次达到CCyR ，或换用TKI PCyR细胞遗传学复发第

18、27页/共33页干扰素治疗中的监测干6个月评价12个月评价达到血液学反应未达 CML诊断分期及预后评估 CML治疗反应定义、监测及治疗方案 TKI不良反应处理 异基因干细胞移植在CML治疗的应用 干扰素在CML治疗中的应用 CML患者的妊娠管理内 容第28页/共33页 CML诊断分期及预后评估内 容第28页/共33页妊娠期间确诊CML的患者妊娠期间确诊CML加速期/急变期慢性期终止妊娠，立即开始TKI和/或化疗WBC100109/L和/或PLT500109/L避免应用TKI、羟基脲和白消安等具有致畸可能的药物WBC100109/L并且PLT500109/ L可不予治疗白细胞分离术白细胞分离术控

19、制血小板计数不满意阿司匹林或低分子肝素抗凝上述方法不耐受或疗效不佳妊娠后6个月内可加用干扰素第29页/共33页妊娠期间确诊CML的患者妊加速期/急变期慢性期终止妊娠，立即伊马替尼治疗中，女性患者妊娠的处理女性患者在伊马替尼治疗期间应该避怀孕和哺乳。发现意外妊娠后，患者需要咨询医生，权衡药物对胎儿的潜在风险（特别是在妊娠的前三个月内）和停药对母亲疾病的不利。立即中断服用伊马替尼，严密监测母亲疾病状况，必要时时采取白细胞分离术（适用于妊娠全程）和/或干扰素（妊娠3个月后）等治疗，直至分娩。生产后，避免哺乳，尽早重新开始服用伊马替尼。孕3个月以上者继续服用伊马替尼并继续妊娠，同时严密监测胎儿发育情况，一旦发现可识别的异常则终止妊娠。第30页/共33页伊马替尼治疗中，女性患者妊娠的处理女性患者在伊马替尼治疗期间伊马替尼治疗中，男性患者配偶的妊娠一般情况下，男性患者为使配偶受孕无需停药。计划妊娠前，男女双方应首先除外影响受孕的男科或妇科疾病但据报道，患者服用伊马替尼后精子数量明显减少。所以，对于有生育意向的男性患者可在TKI治疗前冻存精子。第31页/共33页伊马替尼治疗中，男