EDQM质量文档要求

1、EDQM关于化学纯度和微生物质量方面的文档要求2007.02版本 PA/PH/CEP（04）14R申 请 表 完 成 新 COS 申 请 表 和 相 应 附 录 （ EDQM 网 站 下 载 http:/WWW.EDQM.EU）。文档应按照ctd格式编辑，除非另有规定。为了供申请人参考，本文中插入了参考指南，但申请者仍需要确保申请符合所有相关的 立法、指南等。每部分中引用的指南给出了关于每部分内容的信息，但列出的指南并不是全 部。适用时，通论药用物质（2034 ）、发酵产品（1468 ）和疯牛病风险产品（1483 ）等也需 参考。申请人还需要提供给 EDQM 认证秘书处 1-2 个典型商业化批

2、次的样品，足够用于全面 的分析（通常为10g）。适用时，如果因个论改版原因或证书中添加了控制相关物质的其他 方法，也需要提供杂质样品，便于edqm实验室分析。1.4 专家简历提供专家简历，反映其在相关领域的经验等。2.3 QOS以QOS的形式提供一个关于文档内容的总结（QOS）（见欧盟委员会药品监管法 规之欧盟成员国药品上市申请人指南 volume 2B） 通常 QOS 应该讨论药典专论控制原料药 质量的能力，重点讨论提出的潜在杂质以及是否需要引入替代方法。省略了可能存在杂质的 检测时需要特别注意，如：任何批次中都未检出该杂质或来自特定工艺的产品不可能存在该 杂质。该报告需署名、注日期。3.2

3、.S.1 通用信息药物的注册史总结含有该工艺生产出的物质的药物在欧洲的注册历史，列出国家、产品和上市时间。 在提交给国家注册机构的活性物质主文档中，必须说明是否用于兽药。在提交的表格的相应 部分填写上述信息。声明生产商应提供一份署名的声明，说明生产商的生产符合文档内容并遵守gmp特定条款， 此声明应按指定格式书写。使用的GMP应该与EU药物监控法规第4卷的要求一致，并且 从引入起始物质起的每一步骤都必须遵循GMP规范（见物料控制3.2.S.2.3）。最好提供一份 gmp证书的复印件。只要充分论证，其他类似gmp的规范也可以接受。申请人必须声明在授予COS证书之前和之后，都会应相关部门的要求愿意

4、接受现场检 查，遵守相关法规。如果证书的持有者非生产商，则必须声明原料药生产商承诺通知持有者 文档的任何变动，以便通知edqm当局。证书中可能会涉及其它相关的机构单位。如果其他机构单位牵涉到特定的工艺步骤，必 须给出它们参与的细节和生产地址、以及各单位承担全部或分担责任的协议合同等信息。如果成品生产商知识对粗品进行精制加工，而粗品供应商并非成品生产商的附属厂，那 么合同供应商也应提供遵循gmp和愿意接受检查的声明。这也适用于其他非生产商附属厂 的合同供应商和实验室等。申请人应声明生产过程中使用或未使用动物或人类源性材料。如果使用了，证书中会注 明。这种情况下，cep持有人或MA持有人都要了解M

5、A文档中的病毒安全性信息。如果原料存在 TSE 污染的可能性，需要遵守 EP 专论 TSE 风险产品（ 1483 ）的规定，如 PA/PH/CEP（06）2 TSE 风险物质的文档内容评估所述。命名如果生产物性不同的多个级别的产品，生产商可依据申请 1 个或多个证书决定提交一份 或几份申请。例如：压缩的、特定粒径的、特定晶型的（专论中不限定在一种晶型）。不论 如何，它们的质量都必须符合专论中规定的质量标准。如果同一文档中涉及不同级别的产品 （如：只申请一个证书），批分析结果（尤其杂质范围）需包括所有级别。申请人可以选择 在副标题中注明不同级别（需要在申请表中注明）。但是当不同级别产品标准和、或

6、杂质控 制方法不同时，同一证书不能包含所有级别，而必须授予不同证书且副标题中注明相应级别。 对于EP中未涉及的级别，说明判断物理级别的标准，使用的分析方法、物性参数的表征方、，亠-7-.、，亠-7-.注意：1）正如通论药用物质（2034）所述，只有个论中提到了原料药或赋形剂制得的混 合物时，才可以作为混合物申请COS。申请人应提供所有组分的检验方法和限 度。2）关于无菌、无热原、无细菌内毒素的情况可以在文档中说明，并给出相应的个 论检测方法和灭菌方法，证书中都将注明。此时可参考无菌原料药COS文档 PA/PH/CEP/T0（6）131R。专论允许时，可引入无热原或无细菌内毒素的产品级 别。如果

7、生产 2 种级别（无菌、有菌，无热原/细菌内毒素，含热原/2）特别的，专论涵盖了不同级别的产品（如乳糖液体/乳酸钠溶液、不同浓度的二甲硅油、 粘度），只要浓度、粘度等都在专论范围内且个论允许标签中注明级别，可以在证书副标题 中列出不同级别。3.2.S.2 生产生产商 如果不止一个厂址涉及到某一生产工艺和、或检测方法，应该说明情况：哪一个厂址执 行哪一步工艺，并给出所有厂址和厂名。3.2.S.2.2生产过程和过程控制描述适用时，申请人应参照通论发酵产品1468）、TSE风险物质（1483）。 申请人应提供以下信息：概况（含起始物料和所有中间体的结构式的流程图）； 描述生产方法：包括所有工艺步骤，

8、从起始物到分离的中间体至终产品； 详细描述生产过程的每一步，包括溶剂、试剂、催化剂、反应条件、分离纯化的中 间体、生产典型商业化批次的工艺中所有原料的用量以及分离得中间体的产量。重点描述最 后一步，包括纯化步骤。描述生产商用定义的工艺生产的且与文档中所述批次对应的最大批量。如果只能生 产某一批量的商业化批次，只要立即提供批量给EDQM，也可以被授予证书。对于无菌产 品，申请可变的或替代的批量需要经过论证。对于半合成产品，需要充分表征作为起始物质的发酵产物，并讨论发酵工艺可能带 入种产品中的杂质。每位生产商都要声明生产起始物质时是否使用了动物源性物质。注意： 如果产品只是对一种作为起始物质的发酵

9、产品进行纯化或成盐反应制得，那么此产品需要符 合真正的发酵产品的要求，而不能当作单纯的半合成产品对待。只要充分证实标准规格和杂质范围都相同，可以在一个文档中叙述不同的生产厂址 或不同的生产工艺或替代方法。如果不止一个生产商或工厂参与了生产过程，则需要说明各 方的责任划分。如果使用某工艺，那么除非在第二、三工艺部分详细说明，不得使用替代工艺。申 请人应提供由不同工艺生产的产品的 CoA 以证明其杂质范围无明显差别，不致影响标准。 如果不能满足上述条件，需要修改申请，删除一种或几种方法，以免出现不同的标准范围。 删掉的方法可以用在其他文档中申请不同的证书。如果存在返工，需作为工艺的一部分（如重新进

10、行一步在工艺中已描述过的步骤）。 通常情况下，重新加工是不允许的（与工艺不同的步骤），因为一般会使用不同的溶剂， 可能会导致标准和、或杂质范围的变化。不过用该工艺生产的产品可以单独申请证书。允许回收试剂、中间体或终产品（从母液或滤液中），但要确保回收工艺经批准，且回 收产品满足适合其用途的既定标准。标准必须说明。但是如果回收产品不按照通常工艺进一 步纯化，可看做重新加工，这是不允许的。允许混批以获得较大批次，但要确保混合前每一批都经单独检验证明其终产品符合标 准。3.2.S.2.3 物料控制 提供原料和溶剂的标准。如果物料是回收的，应提供回收物料的经论证的标准，并说明 在何种步骤中使用。如果生

11、产中使用的溶剂中含有I类溶剂（如苯的甲苯溶液），应设立合 适限度并说明其分析方法。申请人应指明并证明将何物质看作起始物质。他们应充分表征并提供包括杂质范围在内 的完整标准。要讨论起始物质中的杂质是否经工艺挟带或以衍生物的形态进入终产品，如可 能应说明是否可用合适接收限度控制其在起始物质中的含量。应提供确保起始物质的质量的 分析方法。如果生产中使用了动物源性物质，需要提供病毒安全性和 TSE 方面的信息。植 物源性物质则需要充分表征以确定其适用性，并提供完整的污染程度情况。如果合成途径仅由一步或简单几步完成，则必须提供起始物质生产的完整步骤，或者至 少提供包括残留溶剂和催化剂在内的杂质范围和标准

12、。或者适用时提供EP收载的起始物质 的 COS 证书。说明起始物质的供应商，如果不止一家，需附上由不同供应商原料生产出的成品的批分 析结果。3.2.S.2.4关键步骤和中间体控制文档中说明哪些是关键步骤并提供关键步骤进行的分析和接受标准。描述中间控制过程 并提供生产过程中分离出的中间体的质量和控制信息。3.2.S.2.5 工艺验证和、或评价如适用，需提供工艺验证和、或评估报告，尤其是包括过滤的灭菌工艺和无菌工艺。所 以，如果要求在证书副标题中注明“无菌”必须提供验证信息。可参考EP通则5.1必须提 供灭菌工艺的详情；包括过滤除菌、除菌前的最大可接受微生物量（生物负载量），所用的 微生物截留过滤

13、器的类型和孔径（孔径小于等于0.22mm的可不用论证），过程控制（过滤 器完整性）以及最内层包材的除菌方法。CEP和MA持有者需要了解：如果活性物质灭菌 后作为药用终产品使用（如无菌包装的无菌粉末），活性物质的灭菌过程需要作为药品生产 工艺的核心部分。所以药品的申请文档中需要提交完整信息或者由EDQM向有关注册机构 提供评估报告。如果个论对生产工艺有其他要求（如在个论的 “生产”部分），提供特定分析方法时， 需要说明其符合该方法的要求。对于生物产品，如肝素钠，即使不要求在证书中说明特定生 物等级（无菌或无细菌内毒素）文档中也要说明如何灭活和、或除去所有传染性物质。 3.2.S.3.1 结构表征

14、及其他表征杂质 相关物质满足专论药用物质2034相关物质部分和药典物质的杂质控制指南CPMP/QWP/1529/04 的要求。说明所用的所有方法都可以将杂质控制在专论要求的范围之内。另外还要参考通则 药用物质杂质控制5.10的条款。列出所有可能由合成路径产生或降解生成的杂质，并讨论其可能的来源（如起始物质、 试剂、溶剂、催化剂、中间体、降解产物等）。同时说明控制杂质所用的分析方法，并列出 产品中发现的所有相关物质。活性物质批检验中发现的相关物质应与药典中列出的相关物质 进行对比，并对比其典型含量和建议的限度。讨论并说明药典方法控制产品质量的适用性。特别的，如果有其它杂质超出个论中的报 告限或忽

15、略限（如它们未在个论正文中列出），要说明是否个论能控制它们，并列出其保留 时间和 Rf 值、检出限和、或定量限。如果药典不能控制该杂质，需要提出合适的附加试验 方法，并验证。说明产品或其中间体的日常检测中不存在的杂质。产品批的色谱图适当放大并注释，同时提供峰面积的结果。 如果存在其他的相关物质（专论中未提到的），需要参照通论药用物质2034中的相关物质部分内容（与新活性物质的杂质指南ICH要求一致CPMP/ICH/2737/99）。设定合适的限 度并加以论证。特别的，当含量超出定性限时需定性，超出鉴别限时需要鉴别。另外，适当 时可以用其他方法说明杂质范围与已上市的产品一致。对于药用物质通论20

16、34中相关物质 的要求里不包括的活性物质，如果含有其他杂质，需要提供定性限度，并在必要时提供毒理 信息。对于有毒杂质，文档中必须说明可接收限度如何确定。 EMEA CHMP 指南关于致畸性 杂质的限度（EMEA/CHMP/QWP/251344/2006,2007年1月生效），同样适用于指南范围内条 件下的现存活性物质新申请中。关于潜在致畸性的杂质的讨论需要作为整个杂质讨论的一部 分进行。如果成品中可能存在致畸性杂质，CEP申请文档中必须说明其符合指南要求。讨论可能的降解产物时，可以参考实时稳定性试验、压力试验或相关文献。但是如果证 书中不要求提出复验期，正式的稳定性试验结果可不作要求。如果提出

17、了合成的替代路径，则需分别针对不同路径讨论可能的杂质。其它杂质 讨论有毒试剂的残留，如果个论未提供合适的检测，需提供合适的限度和检测方法。如果个论中未提供适当检测（如pH、酸碱度等），ICH指南溶剂残留中未涉及的酸碱残留（如 盐酸、有机酸等）也需讨论，。关于残留三乙胺，可以通过摄入毒性和遗传毒性信息推算出PDE3.2mg/天（日剂量10g 时）限度为320ppm。320ppm可以作为一个参考限度。当然也可以通过批分析数据和最大日 剂量证明可使用较高的限度。注意：这个限度不能立即应用于其它有机碱，他们的限度应依 据可得的毒理信息计算。残留溶剂参考EP通论5.4残留溶剂部分。另外，制定限度时可参考

18、CPMP/ICH/283/95的附录：杂质残留溶剂指南，以及CPMP/VICH/502/99杂质指南：溶剂残留附录I,活性物质中I类、II类溶剂残留的标准（CPMP/QWP/450/03,EMEA/CVMP/511/03）。根据通则要求，I类溶剂不得在活性物质或赋形剂生产中使用，除非提供一份风险评估 报告，技术审核部门（TAB）会做出是否可用的最终结论。如果2类溶剂只在纯化步骤之前使用，需要论证说明此类溶剂在终产品中不存在才可以 免去检测，否则必须引入合适的标准。有毒溶剂（I类、II类），需要用特定检测方法来限 定，如EP通论中的检测方法。超出ICH选择1的限度时，需要按照选择2方法计算，如：

19、 基于日剂量（仅针对II类溶剂）、低毒性溶剂（III类溶剂）可以通过干燥失重限定（一般不 超过 0.5%）。对于前面工序中用到的溶剂，被除去或仅存微量，其控制可以忽略。如果个论 干燥失重限度大于 0.5%，或无法进行干燥失重检测，需要引入残留溶剂的特定检测。对于未列入通论或通则表 4 中但需在证书中列出的溶剂，需要提供合适限度的毒理依 据。控制的溶剂要在证书中列出，并说明相应检测方法和限度（除了个论中列出的）。 残留催化剂生产中使用催化剂时，需要提供足够信息证明无金属催化剂挟带。如有残留，需给出合 适的控制限度和检测残留催化剂的经验证的方法。3.2.S.4 原料药的控制标准标准应符合现有的EP

20、通论和个论要求。如果不能说明个论对产品质量的控制力，尤其 是相关物质方面，那么需要提供其他检测方法。任何其他的标准都必须经论证。如果个论中包含生产部分，那么申请文档也必须满足该部分的要求。改版中的药典如果药典正在改版之中，个论的草案需在评价时纳入考虑。既然此时个论并不完整，生 产商的文档中也可将这点考虑进去。但是，在改版中的个论正式生效之前并不强制使用。分析过程如果使用了 EP 专论之外的标准和检验方法，必须充分叙述并验证（见下文）。如果需 要作为专论的补充（个论不完全时） ，他们可以附在证书中。根据通论药用物质2034和 5.10 通则药用物质杂质控制的要求，用 TLC 法控制相关物质的个论

21、已经不适用了。因而需要提 出一种定量方法控制产品中可能存在的相关物质，该方法可以附在CEP中。TLC法仅适用 于很少情况，如 TLC 法即可满足通论药用物质2034和 5.10 通则药用物质杂质控制的要求。 同样，可以用 TLC 法控制特定相关物质，而用一定量个论中描述的定量方法控制其他相关 物质。为完善文档，需要单独叙述所有附加检测方法。分析过程验证如果某一杂质检测方法不同于 EP 方法或是其补充，需要给出分析方法的验证。如果 使用官方的相关物质控制方法，必须说明产品中只存在个论中列出的相关物质，且无法检出 其它杂质。提供及参比物质的表征。如果使用附加或替代方法控制终产品的质量，需要充分 验

22、证或使用药典标准品交叉引用验证。提供典型图谱。如果附加方法与EP通法（如2.4.14残留溶剂检测通法）中所述完全一致，不需要提供 完整的验证，但需详述该法并说明其对于产品的适用性。关于残留溶剂的测定，样品制备方 法和使用的体系（A/B）要指定。来自专论的方法或其他药典方法不需完整验证，但特异性 （专一性）和检出限、定量限需要计算。如果个论方法用于控制附加杂质，可以简要验证（专 一性和检测限、定量限）。3.2.S.4.4 批分析为重新评价EP个论的控制力，应该提供至少2个批次的完整报告单。相关物质含量低 于 1.0%的结果用两位小数给出，如 0.25%。当文档中包含不同级别时、不同或替代分析方 法、不同生产地点时，每种都要提供批分析报告，列出批量、生产日期和分析结果。如可能， 分析结果尽量给出具体数字，而不用“一致”“符合”等字眼。批量应该与文档中生产工艺中指定的最大批量相符。关于EP个论和可能的附加检测限度，应就报告结果进行讨论。规格的论证如有补充或改进实验，需阐明，并论证所有附加标准或偏差。讨论EP个论改版的必要 性。省略的检测 如个论规定了指定杂质