OA的治疗进展课件

1、骨性关节炎治疗进展 骨性关节炎治疗进展 The Bone and Joint Decade 20002010The Bone and Joint Decade 2000骨性关节炎的定义 以关节软骨完整性受损，软骨下骨和关节边缘骨赘形成相关的一组异质性疾 病 (1986)骨性关节炎的定义 以关节软骨完整性受损，软骨下全球约1.9亿人患有骨关节炎中国有5千万患者65岁以上男性58% 患有骨关节炎65岁以上女性68% 患有骨关节炎骨关节炎患者全球约1.9亿人患有骨关节炎中国有5千万患者65岁以上男性580%以上的关节炎是骨性关节炎我国约有万人患不同程度的岁以上的人群中有的线改变，其中有临床表现流行病

2、学80%以上的关节炎是骨性关节炎我国约有万临床与放射学诊断OA的比较临床与放射学诊断OA的比较流行病学10年龄段% 发病率 Figure 1. The effect of age on Knee and ankle OA Cole AA, et al.: Foot Ankle Clin N Am 2003;8:305-16流行病学10年龄段% 发病率 骨关节炎严重影响生活质量带来严重的社会问题和巨大的经济负担通常发生于负重关节和过度劳累的关节，如膝、髋、脊柱和手关节手关节好发部位是DIP, PIP 或第一拇指底部， MCP则较少发生骨关节炎严重影响生活质量正常软骨的结构及功能核心蛋白硫酸角质素

3、软骨细胞（占总体积的1-2）：产生细胞外基质细胞外基质（占总体积的98-99）I型胶原蛋白聚糖（占软骨干重的15-40）水（占湿重的80）硫酸软骨素寡糖侧链软骨正常软骨的结构及功能核心蛋白硫酸角质素软骨细胞（占总体积的1骨关节病的病因探讨1 增龄2 外伤、体力劳动、运动和过度使用3 肥胖4 遗传 5 自身免疫 创伤或炎症感染后，可导致软骨细胞表面的损伤，胶原或蛋白多糖的抗原决定簇外露，导致抗原识别，激发免疫反应。骨关节病的病因探讨1 增龄细胞免疫 T淋巴细胞被激活后可直接作用于滑膜细胞使之产生IL-1， IL-1作用于软骨细胞体液免疫 B淋巴细胞被激活后可直接产生IL-1，动物实验还发现了具有

4、软骨细胞毒性的抗体。巨噬细胞 在受到IL-1的刺激后，巨噬细胞产生IL-2和TNF-a中性粒细胞 产生胶原酶、弹性蛋白酶和组织蛋白酶G。细胞免疫 T淋巴细胞被激活后可直接作用于滑膜细胞使之产生 对软骨的免疫反应其结果在局部产生了IL-1和TNF-a。这两种因子可使 1） 激活软骨细胞使之降解软骨基质。 2 ）使滑膜细胞释放蛋白酶（胶原酶、间质融素）直接破坏软骨。 免疫复合物可直接刺激巨噬细胞和多核细胞产生IL-1，进一步激活软骨细胞。多形核白细胞可产生自由基和多种蛋白酶直接破坏软骨。 对软骨的免疫反应其结果在局部产生了IL-1和 软骨细胞在IL-1刺激下能产生IL-8， IL-8吸引白细胞接近

5、软骨，并在软骨表面脱颗粒毁坏软骨。软骨的破坏导致更多的软骨抗原外露，进一步刺激了针对软骨的体液和细胞免疫，因此病变将依此方式反复发作、发展。 软骨细胞在IL-1刺激下能产生IL-8， 在软骨病变发展的同时，作为输送免疫细胞和吞噬组织碎屑的滑膜，便成为免疫反应的场所。同时，滑膜A型细胞也参与免疫反应。所以，滑膜炎症在所难免，这也正是大多数关节风湿性疾病常常伴有滑膜炎的主要原因。 在软骨病变发展的同时，作为输送免疫细胞骨关节炎关节软骨丢失和软骨细胞代谢的变化 骨的再塑形增加 和成骨细胞表型的变化软骨下骨基质降解断裂纤维化软骨被腐蚀 基质降解Modified from Clinical Sympos

6、ia, 1996骨关节炎关节软骨丢失和软 骨的再塑形增加 和软骨下骨基质降解骨关节炎时合成代谢和分解代谢因子基质合成软骨下骨基质降解IGF-1TGF-bBMPsCDMPIL-4合成代谢因子IL-6, IL-10, 1L-13 协调因子IL-1TNF-aIL-17IL-18分解代谢因子骨关节炎时合成代谢和分解代谢因子基质合成IGF-1TGF骨关节炎时的细胞因子平衡骨关节炎时的细胞因子平衡骨关节炎的主要致病因子IL-1骨关节炎的主要致病因子IL-1IL-1促炎症细胞因子、促分解代谢细胞因子 由多种细胞（单核细胞、组织巨噬细胞、 角化细胞及其他上皮细胞）产生。在血液循环中不经常存在 (除非严重疾病导

7、致细胞死亡）前-IL1是活性前体物，在细胞内有活性。可被钙激活中性蛋白酶分解 (钙依赖型细胞膜结合蛋白酶)激活后存在于细胞质中（不分泌出去）IL-1促炎症细胞因子、促分解代谢细胞因子IL-1促炎症细胞因子、促分解代谢细胞因子启动并维持下列因素的表达 COX-2 和 iNOS产生大量的 PGE2, NO, MMPS内皮和细胞表面的细胞粘连分子 (如: 细胞间粘连分子 ICAM) 促使炎症细胞向血管外渗透IL-1促炎症细胞因子、促分解代谢细胞因子IL-1的作用通过刺激其他的一些细胞因子、基质金属蛋白酶以及NO的产生，促进软骨降解激活骨关节炎的炎症通路诱导软骨细胞凋亡激活软骨下骨的破骨细胞，导致软骨

8、下骨骨质增生 促进自身的产生，导致软骨进一步降解以及其他一系列反应IL-1的作用通过刺激其他的一些细胞因子、基质金属蛋白酶以及三、代谢改变软骨自身的酶合成和释放增加溶酶体和能降解基质中大分子物的其他酶类活性增加数倍有的能降解核心蛋白，裂解透明质酸和6-硫酸软骨素三、代谢改变软骨自身的酶合成和释放增加OA血清中的胶原酶-1（基质金属蛋白酶-1） 基质溶解素-1（基质金属蛋白酶-3）增加蛋白聚糖降解加速OAOA血清中的胶原酶-1（基质金属蛋白酶-1）增加蛋白聚糖降解OA早期：蛋白聚糖、蛋白质、HA和DNA合成增加OA晚期：合成下降软骨细胞“衰竭”OA早期：蛋白聚糖、蛋白质、HA和DNA合成增加OA

9、晚期：合组织学特征 进行性关节软骨退变，软骨面碎裂，软骨细胞成簇生长，潮线被血管破坏修复过程，关节周围反应性增生，骨赘生成晚期软骨剥脱，软骨下骨硬化，局部坏死，囊性变组织学特征 进行性关节软骨退变，软骨面碎裂，软骨细胞成簇生长二、生化改变水份含量明显减少I型胶原蛋白增多胶原纤维变小，排列松弛紊乱蛋白聚糖含量减少透明质酸成分减少硫酸角质素含量增加，而4-硫酸软骨素减少二、生化改变水份含量明显减少生物化学特点蛋白多糖浓度下降蛋白多糖大小和聚合度改变胶原纤维大小和编织度的改变基质大分子合成与降解速率增加生物化学特点蛋白多糖浓度下降生物力学特征关节软骨张力、压力和剪力特征改变软骨液体通透性改变，水分增

10、加，过度肿胀软骨下骨硬化生物力学特征关节软骨张力、压力和剪力特征改变病理改变关节软骨的改变：关节软骨为透明软骨，表层软骨细胞磨损后无再生能力，深层软骨细胞则有再生和增加分泌粘多糖的能力，此能力因人而异。 骨关节病初起时，软骨表面色泽变暗，呈浅黄色，压之较软，可形成片状脱落或绒毛状粗糙外观。病变严重时，深层软骨亦剥离，骨表面外露。病理改变关节软骨的改变：关节软骨为透明软骨，表层软骨细胞磨骨质的改变：表层软骨破损深层软骨钙化血管从周围及软骨下骨板向钙化区侵入新骨形成软骨下骨板致密、增厚、骨刺形成反复运动，骨板呈象牙外观传递不均匀外力至髓腔部分骨小梁吸收囊性改变。骨质的改变：表层软骨破损深层软骨钙化

11、血管从周围及软骨滑膜的改变：早期无明显改变，晚期增生增厚，呈绒毛状。炎性反应使关节囊纤维化，反复的纤维化可使关节肿胀。关节内可见游离体。滑膜的改变：早期无明显改变，晚期增生增厚，呈绒毛状。炎性反应三种组织病理变化的临床价值骨性改变 ：影像学上的表现软骨改变：疾病的启动及持续存在的本质滑膜改变：引起疼痛、肿胀的主要原因三种组织病理变化的临床价值骨性改变 ：影像学上的表现OA的治疗进展课件骨关节炎病人疼痛的来源骨关节炎病人关节痛可来自于以下几个部位软骨下骨髓质高压、微骨折骨赘牵拉骨周神经末梢韧带牵拉关节囊和滑膜炎症和肿胀肌肉痉挛骨关节炎病人疼痛的来源骨关节炎病人关节痛可来自于以下几个部位1. 关节

12、压痛: 可使关节广泛而相分离的区域受累2. 被动活动时关节疼痛3. 关节活动时摩擦音4. 关节肥大: 软骨或者骨性增生性骨刺形成、 滑膜炎 急性发作和长期病程后滑膜炎5. 关节活动程度受限： 关节表面不光滑、肌肉痉挛 和挛缩、机械阻滞（骨赘、游离体等）6. 畸形、脱位：软骨丢失、软骨下骨塌陷、骨囊肿、 骨过度生长、肌肉萎缩7. 关节强直 较少见 骨性关节炎的体征1. 关节压痛: 可使关节广泛而相分离的区域受累 骨性关节炎Kellgren-Lawrence Grading System for OAGrade 0:No featuresGrade 1:Doubtful: minute osteo

13、phyte, doubtful significanceGrade 2:Minimal: definite osteophyte, unimpaired joint spaceGrade 3:Moderate: moderate diminution of joint spaceGrade 4:Severe: joint space greatly impaired, with sclerosis of subchondral boneKellgren-Lawrence Grading SystDepartment of Rheumatology and Medical Illustratio

14、n, University of ManchesterGrade 1:Doubtful narrowing of joint space and possible osteophytic lippingGrade 2:Definite osteophytes and possible narrowing of joint spaceGrade 3:Moderate multiple osteophytes, definite narrowing of joint space, and some sclerosis and possible deformity of bone endsGrade

15、 4:Large osteophytes, marked narrowing of joint space, severe sclerosis, and definite deformity of bone endsDepartment of Rheumatology andOA的治疗进展课件OA的治疗进展课件OA的治疗进展课件指间关节指间关节X线特点关节间隙狭窄，如在膝关节可小于3mm关节面硬化、变形关节边缘骨赘关节鼠软骨下囊性变，其边缘分界清楚骨变形或关节半脱位X线特点关节间隙狭窄，如在膝关节可小于3mmOA的治疗进展课件OA的治疗进展课件髋关节臼上缘密度增大间隙狭窄骨赘及囊性变髋关节臼上

16、缘密度增大间隙狭窄骨赘及囊性变膝关节各室的狭窄不一致内侧明显胫骨常向外移骨赘形成膝关节 初诊中老年患者主要因关节疼痛、肿胀、活动受限等提示骨关节炎的症状前来就诊改变诊断给予患者适当诊治临床评估根据病史、查体是否考虑为骨关节炎 临床处理和治疗改变诊断给予患者适当诊治 诊断辅助检查是否有支持骨关节炎的证据是否是否骨关节炎的诊断流程 初诊改变诊断临床评估 临床处理和OA的好发关节OA的好发关节膝关节OA的诊断临床标准 1近1个月大多数时间有膝痛 2有骨摩擦音 3晨僵30min 4年龄38岁 5有骨性膨大 满足1+2+3+4条，或1+2+5条或1+4+5条者可诊断临床+ 放射学标准 1. 近1个月大多

17、数时间有膝痛 2X线片示骨赘形成 3关节液检查符合骨性关节炎 4年龄40岁 5晨僵30min 6有骨摩擦音 满足1+2条或1+3+5+6条，或1+4+5+6条者可诊断膝关节OA的诊断临床标准 1近11近1个月大多数时间有手痛，发酸，发僵210个指间关节中，骨性膨大关节2个3掌指关节肿胀2个4远端指间关节骨性膨大2个510个指间关节中，畸形关节1个满足1+2+3+4条或1+2+3+5条可诊断手骨性关节炎的分类标准(临床标准)注：10个指间关节为双侧第二、三远端及近端指间关节，双侧第一腕掌关节。 1近1个月大多数时间有手痛，发酸，发僵手骨性关节炎的分类标临床 + 放射学标准 1近1个月大多数时间髋

18、痛 2血沉20mm/h 3X线片有骨赘形成 4X线片髋关节间隙狭窄 满足1+2+3条或1+2+4条或1+3+4条者可诊断髋骨性关节炎分类标准临床 + 放射学标准髋骨性关节炎分类标准骨关节炎的分类原发性 继发性手指脊柱局限性：髋膝足全身性：三个以上的关节受累局限于某一部位，如骨关节炎的分类原发性手指脊柱局限性：髋膝足全身性：三个以上的特殊类型的骨关节炎（1）原发性全身性骨关节炎结节型：女性多见，有家族聚集现象非结节型：常反复出现外周关节炎。重症患者可有血沉增快及C 反应蛋白增高等（2）侵蚀性炎症性骨关节炎：绝经后妇女多见（3）弥漫性特发性骨质增生症（diffuse idiopathic skel

19、etal hyperostosis, DISH） 好发于中老年男性特殊类型的骨关节炎（1）原发性全身性骨关节炎继 发 性外伤性先天性 局部性（髋臼发育不良） 全身性（粘多糖体病）代谢性（痛风，假性痛风）骨坏死各种关节炎后遗症（RA，AS，SA，TB化脓性，血友病等）AS(Ankylosing spondylitis)强直性脊柱炎继 发 性外伤性AS(Ankylosing spondyli治 疗 目 的 减轻或消除疼痛 矫正畸形 恢复或维持关节功能 改善生活质量治 疗 目 的 减轻或消除疼痛 骨性关节炎治疗宣教治疗顺从性（Compliance）医患和谐的交流（Communication）病人对疾

20、病的自我把握（Control） 有作者在欧洲抗风湿病联盟2002年会（EULAR）上指出，在OA宣教中应使病人首先认识到OA的治疗通常不能达到绝对意义上的治愈和症状完全消失的状态。 骨性关节炎治疗宣教治疗顺从性（Compliance） 骨性关节炎治疗宣教 国外的调查资料显示，大约30%的OA患者不能坚持按医嘱服药；27%的患者不能坚持合理的锻炼计划；65%的患者不能坚持辅助器械的使用。 在EULAR会议上达成的共识是：OA的治疗是一个系统工程，需要全社会的支持和参与，以建立完善的OA宣教体系，其中也包括医疗人员的再教育。 / 骨性关节炎治疗宣教 国外的调查资料显示， 非药物治疗教导患者关节保护

21、的原则和方法热疗膝关节周围肌肉的等长收缩锻炼如果患者肥胖，建议减轻体重使用手杖或步行器，避免过度负重穿有很好鞋垫的鞋对膝内翻或膝外翻作矫形 非药物治疗教导患者关节保护的原则和方法体重超标者应降低体重Toda等报告了一组40例体重过高的膝关节骨关节炎病例制定了饮食与运动计划后，6个月内平均减肥了3.9公斤，其结果是骨关节炎症状明显好转。Toda Y: J.Rheumatol.25:2188,1998体重超标者应降低体重Toda等报告了一组40例体重过高的膝关坚持18个月有氧操后疗效优于标准的药物治疗Ettinger WH:JAMA,277:2531,1997 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育

22、60坚持18个月有氧操后疗效优于标准的药物治疗Ettinger理疗体疗师的工作1、活动关节的锻炼2、增强肌力的锻炼3、弹拨髌骨4、保护关节，节省能量5、家庭用理疗器具6、帮助病人正确应用辅助工具理疗体疗师的工作1、活动关节的锻炼OA药物治疗IMS data：骨关节炎药物2004全年全国约为 5.12亿RMB； 但是其中绝大部分为改变OA症状药物OA药物治疗IMS data：骨关节炎药物2004全年全国约OA治疗原则-ELUAR2003理想的膝OA治疗需药物和非药物治疗的结合根据危险因素、疼痛程度、是否丧失劳动力、炎症的体征、结构破坏的部位、程度，制定治疗方案非药物治疗膝OA包括教育、锻炼、减重

23、和器械对乙酰氨基酚为首选的口服止痛剂，如有效推荐长期服用外用NSAID和辣椒碱有效、安全对乙酰氨基酚无效者考虑用NSAID，有胃肠道危险因素者，用选择性COX2抑制剂包括选择性COX2抑制剂的NSAID禁忌、无效或不耐受时，选用麻醉性镇痛药SYSADOA（双醋瑞因、氨基葡聚糖、硫酸软骨素、透明质酸）有镇痛、结构改善作用关节痛反复发作伴积液时可关节腔内注射长效激素持续顽固性疼痛，残废者关节置换OA治疗原则-ELUAR2003理想的膝OA治疗需药物和非药骨关节炎治疗的金字塔 手术 外方 NSAIDs OTC NSAIDs (对乙酰氨基酚） 病人教育锻炼支具职业训练Creamer P, Hochbe

24、rg MC(1997)Osteoarthritis Lancet 350:503-508关节内激素/玻璃酸钠镇痛药骨关节炎治疗的金字塔 手术C抑制基质金属蛋白酶（MMPs）阻滞前炎症细胞因子的活性（如TNF IL-1）使用抑制细胞因子的抗炎药物治疗调节软骨细胞凋亡的速度和线粒体活性使用诱导型一氧化氮合酶（iNOS）抑制剂减少Th1淋巴细胞浸润使用趋化因子阻滞剂调节软骨下骨质硬化的速度 2003年亚太风湿病学学会联盟（APLAR）会议上，Blanco教授提出分子水平治疗OA的方法：抑制基质金属蛋白酶（MMPs） 2003年亚太风湿病学学 OA药物治疗 治疗药物仍然是以镇痛药和非甾体类消炎药（NS

25、AID）症状性治疗为主，但是它们不能阻止OA关节软骨破坏的发生 。 替尼达帕（tenidap）： 能调节许多在OA 发病机制中起重要作用的炎性因子（白细胞介素-1b 、基质金属蛋白酶 ）的合成与释放，属NSAIDs，既能缓解疼痛,又具软骨保护作用。 OA药物治疗 治疗药物仍然是以镇痛药物治疗非甾体类抗炎药物(NSAIDs)药理作用：通过抑制还氧化酶，使前列腺素合成减少，抑制磷酸二酯酶，减少cAMP被磷酸二醋酶分解破坏，使细胞内的cAMP增加，从而发挥镇痛、抗炎作用临床应用和疗效-是最常用的一类治疗药物-可以减轻关节疼痛及肿胀，改善关节的活动 药物治疗非甾体类抗炎药物(NSAIDs)常用非甾体类

26、抗炎药物丙酸衍生物：布洛芬、酮洛芬、洛索洛芬苯酞酸衍生物：双氯芬酸吲哚酰酸类：舒林酸、阿西美辛吡喃酰酸类：依托度酸非酸性类：奈丁美酮昔康类：美洛昔康磺酰苯胺类：尼美舒利昔布类：塞来昔布常用非甾体类抗炎药物丙酸衍生物：布洛芬、酮洛芬、洛索洛芬非甾体类抗炎药物注意事项最好在一种NSAIDs 足量使用1 2 周无效后再换用另一种，避免2 种或以上NSAIDs同时使用如果患者发生NSAIDs相关胃肠道不良反应的危险性较高，宜选用昔布类及美洛昔康等选择性COX-2 抑制剂，或使用非选择性COX-2 抑制剂加H2 受体阻断剂或质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂药物剂量应个体化，并注意对老年患者合并其他疾病的影响

27、非甾体类抗炎药物注意事项最好在一种NSAIDs 足量使用1 受吗啡局部使用时能通过外周阿片受体缓解术后疼痛及外周阿片受体在疼痛性炎症时数量增加这些现象的启发，Likar等观察了关节内注射吗啡对OA患者的镇痛效果，他们发现，一次性注入1mg吗啡后，对关节静息痛和运动痛的镇痛效果可维持7d以上，在治疗观察期没有发现明显的毒副反应，他的研究为我们开辟了局部应用镇痛药物的新思路。 Likar R et al. Intraarticular morphine analgesia in chronic pain patients withosteoarthritis.Anesth Analg, 1997,

28、 84(6): 1313-1317 受吗啡局部使用时能通过外周阿片受体缓解术后疼痛及外周局部外用止痛药物的应用局部外用止痛药物的应用一、关节软骨成分的补充治疗一、关节软骨成分的补充治疗 透明质酸（HA）是构成关节软骨和滑液的主要成分，当发生骨性关节炎（OA）、类风湿性关节炎（RA）以及其他感染性和非感染性关节疾病时，HA 在关节内的产生和代谢发生异常，滑液中HA的浓度和相对分子质量（Mr）明显降低(Balazs EA, Watson D, Duff IF, et al. Hyaluronic acid in synovial fluid. I . Molecular parameters of

29、 hyaluronic acid in normal and arthritic human fluids. Arthritis Rheum, 1967, 10:357376)，软骨发生降解和破坏，导致关节生理功能障碍。 透明质酸（HA）是构成关节软骨和滑液的主要成分，二、HA对骨关节炎的治疗机理 物理作用润滑和缓冲应力作用填充剂和屏障作用药理作用抗炎作用对软骨及糖胺聚糖的作用二、HA对骨关节炎的治疗机理 物理作用（一） 物理作用 HA溶液由于具有大分子网状结构，可同时具有凝胶的弹性和溶液的黏性这一双重特性，Blazas将HA的这一特性称之为黏弹性，在关节内这一物理学功能发挥着重要作用。（一）

30、 物理作用 HA溶液由于具有大分子网状结构，可同时具1 润滑和缓冲应力作用HA为关节滑液的主要成分，赋予滑液良好的黏弹性，这对关节得以维持其生理功能是至关重要的。在低撞击频率下（如行走时），滑液呈黏性溶液，可减少组织间的摩擦；在高撞击频率下（如跑步时），滑液呈弹性溶液，可缓冲应力对关节的撞击；当关节负重时，滑液中的低分子溶质及水分自滑液被挤压至软骨基质中，滑液转变为一个凝胶状弹性体，充当缓冲垫，减轻关节承受的压力，保护关节软骨和细胞，屏蔽组织表面的感受器，维持软骨基质完整。 1 润滑和缓冲应力作用HA为关节滑液的主要成分，赋予滑液良2 填充剂和屏障作用胚胎在肢体发生时，关节腔的形成是靠局部HA

31、的合成增多、占据一定的间隙来完成的。成形后的关节腔也需要HA的流动来维持其开张。 2 填充剂和屏障作用胚胎在肢体发生时，关节腔的形成是靠局部 HA在关节内起过滤和屏障作用 HA的大分子网状结构，能够调节水及大分子物质的扩散，在关节内充当一扩散屏障，调控水分及其他营养成分进出软骨基质。HA网状结构对细菌、毒素、免疫复合物等起屏障作用，可保护软骨和滑膜免受侵犯。 HA在关节内起过滤和屏障作用此外，HA还可稳定细胞膜，屏蔽膜感受器，钝化其对刺激的敏感性，从而具有减轻和缓解疼痛等作用。此外，HA还可稳定细胞膜，屏蔽膜感受器，钝化其对刺激的敏感性（二）药理作用 RA和OA病变过程中存在一恶性循环：滑液黏

32、弹性降低屏障和保护作用降低软骨进一步破坏释放的酶和炎症因子进一步使滑液黏弹性降低。 补充外源性HA，能将病理状态中的滑液恢复至正常状态，打断恶性循环。 研究表明，高Mr HA可清除自由基，调节白细胞趋化性和巨噬细胞的吞噬作用，抑制炎症反应，抑制血管和组织的增生，明显缓解症状。（二）药理作用 RA和OA病变过程中存在一恶性循环：滑1 抗炎作用A.体外实验已证明HA对炎症具有以下作用Goldberg等（Arthritis Rheum, 1987, 30:769778, Cell Biol Int Reports, 1990, 14:111122）发现高Mr （与正常滑液中HA的Mr相同，约2106

33、3106）HA可抑制兔滑膜细胞、鸡胚胎成纤维细胞及成软骨细胞的增殖，该作用可能有益于使病变的关节减少炎性渗出物。Akatsuka等（Agents Actions, 1993, 38:122125）研究表明，HA抑制兔软骨细胞合成前列腺素E2，高Mr HA（Mr为2.0106）比低Mr HA（Mr为1.0106或0.5106）更有效。1 抗炎作用A.体外实验已证明HA对炎症具有以下作用Gol 当发生OA或RA时，炎症细胞释放大量的自由基，可与结缔组织中的大分子物质发生作用，造成组织损伤，是引发和参与病变的元凶。体内外研究均表明，HA可通过与自由基发生作用而将其清除，高Mr HA具有保护软骨细胞免

34、受自由基损伤的作用。HA与自由基的作用说明HA具有抗炎作用 当发生OA或RA时，炎症细胞释放大量的自由基，可与结 1.透明质酸(hyaluronic acid, HA): 粘弹性补充疗法向关节腔内注入高分子量HA 1)覆盖在软骨表面，在软骨退变时，可以进入软骨基质 并与基质中的蛋白多糖形成聚合物，阻止蛋白多糖从软骨 中溢出； 2)提高关节液黏滞度，增加其润滑能力； 3)能刺激在OA时功能低下的B型滑膜细胞恢复其合成 正常HA的能力； 4)能抑制关节内痛觉神经的传导，有一定的镇痛功能 5)能刺激软骨细胞合成蛋白多糖，并抑制某些MMP合成； 能抑制OA软骨细胞的凋亡。 1.透明质酸(hyaluro

35、nic acid, HA) HA润滑及保护软骨的作用 Abatangelo等对狗行前十字韧带切除术，造成软骨退行性变，考察关节内注射HA对病变的改善作用。结果提示HA 对软骨具有保护和促进修复作用。 Abatangelo G, Botti P , Bue MD, et al. Intraarticular sodium hyaluronate injections in the Pon-nuki experimental model of osteoarthritis in dogs. HA润滑及保护软骨的作用 Abatangelo HA润滑及保护软骨的作用 软骨基质发生降解，向滑液中释放蛋白

36、聚糖片断， 而这种现象可被HA抑制，提示HA对PGA的生成和降解具有重要作用 Kikuchi T, et al. Effect of sodium hyaluronate (SL-1010) on glycosaminoglycan synthesis and release in rabbit articular cartilage. Jpn Pharmacol Ther,1993,21 HA润滑及保护软骨的作用 软骨基质发生降解，向滑 HA对关节疼痛的缓解作用 Gotoh等给大鼠关节腔内注入透明质酸酶（HAas)，透明质酸被降解，滑液粘度降低，再注入一种内源性致痛物质-舒缓激肽，发现大鼠对

37、疼痛的敏感性明显增强，尽管关节软骨未发生明显改变。 HA对关节疼痛的缓解作用 Gotoh等给大鼠关 HA对关节疼痛的缓解作用 Shimizu等发现事先关节腔内给与HA可抑制尿酸盐对狗关节所致的疼痛,而事后给予则没有效果。 Shimizu N,et al. Analgesic effect of high molecular weight sodium hyaluronate (SL-1010) on sodium urate-induced knee pain in beagles. Jpn Pharmacol Ther,1993,21 HA对关节疼痛的缓解作用 Shimizu等发现 HA关节

38、腔内注射有随机对照试验证明透明质酸钠比安慰剂有效与NSAIDs效果相似不及皮质激素起效快维持疗效时间比激素长营养保护关节软骨Kirwan:Clin rheumatol 11:769,1997 RCT ( Random Compare Test ) 随机对照研究 HA关节腔内注射有随机对照试验证明透明质酸钠比安慰剂有 HA关节腔内注射的应用对象各期OA患者，尤其轻、中度OA患者应用NSAIDs有禁忌症者应用NSAIDs无效或有反应者 HA关节腔内注射的应用对象各期OA患者，尤其轻、中度O注射方法 膝关节：原则上髌骨周围任何一点均可作为穿刺点。常规方法以膝外下穿刺最易成功，患者平卧位或坐位，屈膝7

39、0，取膝外侧陷窝中心为进针点，针尖指向股骨内髁。推药时无阻力表示穿刺成功。 髌下内外侧因有脂肪垫，穿刺时如进针太浅，推药时如有胀痛感，表示未进关节腔内。 注射方法注射方法 髋关节：穿刺点有三处：前侧入路、外侧入路和后侧入路。前路和后路穿刺所需针较短，为常用方法；外路穿刺所需针较长，不常采用。 前路：患者平卧位，取股动脉外侧1.5cm与腹股沟韧带相交处为进针点，针尖斜向上15。 后路：患者俯卧屈膝位，取大粗隆内侧，先用拇指触及骨性部分，需助手内旋下肢，术者即可感知股骨颈之后侧，斜向耻骨联合方向进针直达骨面。注射方法注射方法 踝关节：患者平卧位，取内踝或外踝间隙为进针点，以距骨内外角处最容易进针，

40、因踝关节间隙较小，穿刺外踝时，足应稍内收，以增大关节间隙，穿刺内踝时方向相反。推药时无阻力表示穿刺成功。 因关节间隙小，穿刺不易一次成功，确定方向后，先推少量药液，使局部麻醉，然后再仔细寻找，以减轻痛苦。注射方法注射方法 肩关节：患者坐位或平卧位，坐位最佳。原则上肩周均可作为穿刺点，临床上以喙突和肩峰前角间中点作穿刺点最易成功，肩峰下穿刺也易成功。针尖刺入后如推药无阻力表示穿刺成功。 注射方法注射方法 肘关节：患者坐位或平卧位，保持关节稳定，曲肘90，取肱挠关节间隙最易成功，肱尺关节亦可穿刺。肱挠关节间隙位于肱骨外髁下，用一手拇指按于此处，另一手屈伸肘关节，即可感知关节间隙的位置，针尖刺入后可

41、先推少量药液，使局部麻醉，然后再仔细寻找，以减轻痛苦。推药时无阻力表示穿刺成功。 肱尺关节穿刺点取鹰嘴窝。注射方法注射方法 腕关节：患者坐位或平卧位，保持关节稳定，取腕背侧指总伸肌腱和挠侧伸腕肌腱之间进针，腕关节间隙复杂，不易一次成功，针尖刺入后可先推少量药液，使局部麻醉，然后再仔细寻找，以减轻痛苦。推药时如阻力较小表示穿刺成功。穿刺后关节肿胀不明显，患者会有腕部发胀感。如仅为局部肿胀，说明药液未进入关节腔。 腕关节约可容纳药液1-2ml。注射方法注射方法 指间关节和掌指关节：患者坐位或平卧位，保持关节稳定，取关节间隙之背侧内外角处进针点，背侧中央部分因有伸指肌腱不宜作为穿刺点，针尖刺入后可先

42、推少量药液，使局部麻醉，然后再仔细寻找，以减轻痛苦。推药时如整个关节肿胀，表示穿刺成功。如仅为局部肿胀，说明药液未进入关节腔。 指间关节可注入的药液约为0.3-0.5ml。注射方法注射方法 胸腰椎小关节：患者俯卧位，取棘突旁1.5-2.0cm为进针点，垂直进针直达骨面，先推少量药液，然后再仔细寻找骨面的最高点（此点表示小关节的位置），使针尖达骨面后再行推药。如针尖未触及骨面，不宜推药。 胸椎小关节穿刺时针尖不宜朝上，以免刺入椎管内。 胸腰椎小关节注射最准确的方法为CT引导下穿刺。注射方法 2.氨基葡萄糖(glucosamine) 是关节软骨基质中糖蛋白和氨基葡聚糖链(glycosami- no

43、glycan,GAG) 的基本组成单元。 体外实验发现,放射性元素标记的氨基葡萄糖加入培养的软骨细胞后能很快进入到新合成的GAG中,说明氨基葡萄糖有助于软骨细胞合成更多的GAG,氨基葡萄糖还能促使软骨细胞合成更多的糖蛋白,这种能力与氨基葡萄糖的量成正相关,它还能显著增加软骨基质中另一重要成分聚集素(aggrecan)的合成,并拮抗IL1对聚集素酶(aggrecanase)的激活,后者是分解aggrecan的关键酶。 2.氨基葡萄糖(glucosamine) 是关节二、拮抗OA病变中致软骨退变因子的药物二、拮抗OA病变中致软骨退变因子的药物 许多促进软骨分解代谢的因子,如MMPs,IL1,一氧化

44、氮(NO)等,它们在关节软骨及滑膜组织中含量及活性增高是导致软骨退变的重要原因。对这类软骨保护性药物的研究及开发比较多,其共同特点为:以阻止OA软骨退变为主要目的, 镇痛作用不如NSAIDs,能缓解OA的临床症状,但起效缓慢,与NSAIDs联用能减少前者的用量。 许多促进软骨分解代谢的因子,如MMPs,IL1,一三、关节软骨损伤治疗三、关节软骨损伤治疗 1.截骨术（osteotomy）: 改变力线，转移关节负重面，适用于不适宜做关节置换的年轻患者。 1.截骨术（osteotomy）: 改变力线，转OA的治疗进展课件 2.打磨刨削/清理术shaving/debridement: 不会促进软骨愈合

45、，可去除机械刺激症状（交锁、弹响、别卡感），减轻滑膜炎症，暂时缓解症状。 2.打磨刨削/清理术shaving/debrideme 关节镜下清理术的冲洗作用（Lavage）资料表明：近期效果好，远期效果不佳 。关节冲洗软骨碎屑金属蛋白酶 炎症因子焦磷酸盐结晶症状缓解清除 关节镜下清理术的冲洗作用（Lavage）资料表明：近期 3.间充质干细胞刺激法: （mesenchymal stem cell stimulation） 穿透软骨下骨板引出深层骨髓内的间充质干细胞、细胞因子、生长因子、纤维凝块，诱发纤维软骨愈合反应。 钻孔（Pride,1959） 微骨折（Rodrigo,1994） 海绵化（Fi

46、cat,1979） 软骨成形术（Johnson,1984） 3.间充质干细胞刺激法: （mesenchym 4.组织移植（Tissue transplation）:(1)异体骨软骨移植 （osteochondral allograft） 最佳适应证：年轻，活动量大，小于4cm2，特别是由创 伤或剥脱性骨软骨炎引起者。 优点：移植物来源充分，供体年龄可选择，移植物可精 确匹配。 缺点：传播疾病，免疫排斥，生物修复慢。 失败原因：支撑骨或移植物本身碎裂，长期并发症使移 植物萎缩，内部细胞减少等。 4.组织移植（Tissue transplation）(2)自体骨软骨移植 （osteochondra

47、l autograft）： 优点：不存在免疫排斥及传播疾病危险，软骨细胞活性 好，骨间愈合可靠； 缺点：组织来源有限，年龄固定，匹配困难； 镶嵌成形术/马赛克成形术（mosaicplasty）: 关节面的非负重区取多个小的骨软骨栓植入缺损区，可避免大块移植匹配不良的问题。(2)自体骨软骨移植(3)软骨膜移植（perichondral graft）： 取肋软骨膜覆盖缺损区，1990年及1996年，Homminga和Okamura分别报告了30及21例临床应用，发现有透明软骨样组织充填缺损区。 理论基础：受区的生物学环境可决定移植物的基因表达， 低氧可以促进形成软骨，高氧可促进成骨。(3)软骨膜移

48、植（perichondral graft）：(4)人工合成基质移植： 将体外培养的自体或异体软骨细胞种植于人工基质上，同时携带生物活性分子及生长因子，用关节镜技术植入体内，软骨细胞合成型胶原，形成新的关节软骨，人工基质被吸收。 软骨细胞载体：胶原、琼脂糖凝胶、碳纤维膜、聚乳酸（polylactic acid,PLA）、聚乙醇酸(PGA)等。(4)人工合成基质移植：(5)”人工合成软骨”： 如：聚乙醇水凝胶(5)”人工合成软骨”：活动载荷膝关节置换活动载荷膝关节置换 膝关节假体的演变铰链膝McKeever/MacIntoshMarmor design早期髁假体髌骨表面置换非骨水泥固定聚乙烯改进P

49、CL保留后稳定型活动载荷假体 膝关节假体的演变铰链膝 目标：提高抗磨损性能；改善远期功能；解决低应力和活动自由度之间的矛盾,增加旋转活动度。 目标：提高抗磨损性能；OA的治疗进展课件 旋转平台的优点减少接触压力减少限制减少剪切力增加形合度 旋转平台的优点减少接触压力减少限制减少剪切力增加形合度 临床结果Barrack, RL et al: (J. Arthroplasty 2000; 15:858-866)2-6 年结果 (16 Knees)100% 存活, KSCS 评分 131Jones, RE: (J. Arthroplasty 2001; 16:279-287)4-7 年结果 (16 Knees)100% 存活, KSCS评分 136Jones and Barrack combined series (Clin. Orthop. 2002)65 knees 翻修平均63月随访100%存活, KSCS评分134 临床结果Barrack, RL et al: (J. 微创人工全髋关节置换术Minimal invasive