高三酰甘油血症性胰腺炎的诊断和降脂治疗策略

1、高三酰甘油血症性胰腺炎的诊断和降脂治疗策略近10余年来，我国居民高三酰甘油血症(hypertr iglycer idemia, HTG)的流行率逐年升高,由此 而引起的胰腺炎(hyper I ipidaemic pancreatitis, HTGP) 发病率也随之攀升，已跃升为AP的第二大病因，多个研究 显示HTG已占所有AP患者病因的30%o HTGP患者的临床表 现和其他病因的AP相似，但病情易重症化和复发，持续性 全身炎症反响综合征 (systemic infIammatory response syndrome, SIRS)和持续性器官功能衰竭的发生率也高于其 他病因引起的AP,且发病

2、时血清三酰甘油(tr iglycer ides, TG)水平与病情严重程度呈正相关。因此，早期降脂治疗可 能改善HTGP患者的预后，临床医师应重视早期寻找AP的病 因，诊断HTGP后应及时选择合理的降脂方案。一、HTG的流行病学、病因与严重度分级2 010年中国一项横断面研究调查了国内不同城市和农 村地区的18岁以上居民，发现血脂异常的总体流行率为 34. 0%,城市和农村地区分别为35. 1%和26. 3%,男性血脂异 常的患病率高于女性(41.9%比32.5%) o 2014年一项收集 40岁以上人群的横断面调查显示，中国农村和城市成年人血 脂异常的患病率达43%,超重、肥胖、中枢性肥胖和

3、糖尿病 是血脂异常的常见危险因素。2016年中国东北地区的横断面 调查发现，血脂异常的患病率总体达62.1%,其中HTG高达 43.9%O上述调查说明中国成人居民的血脂异常和HTG的流 行率逐年升高，已超过美国和欧洲的HTG流行率。血清TG的水平受多种环境因素和遗传因素的影响。环 境因素和遗传因素可能通过增强TG合成、增加富含TG的脂 蛋白的产生以及抑制外周TG脂解和(或)脂蛋白的清除导 致HTG。环境因素包括高脂肪饮食、饮酒、活动减少、药物 和新陈代谢状态。常见的非遗传性HTG病因包括肥胖、糖尿 病或胰岛素抵抗和脂肪营养不良；肝脏疾病，特别是非酒精 性脂肪肝；肾病综合征和肾衰竭；内分泌疾病，

4、包括甲状腺 功能减退、库欣综合征、肢端肥大、高泌乳素血症和多囊卵 巢综合征；妊娠；药物，如噬嗪类利尿剂、B受体阻滞剂、 非典型抗精神病药、糖皮质激素、雌激素等。遗传性HTG包 括单基因遗传性HTG,如家族性异常B脂蛋白血症、家族性 乳糜微粒(chylomicrons, CM)血症综合征;多基因遗传性HTG, 如多因素CM血症综合征、家族性HTG和家族性混合型高脂 血症。2012年美国内分泌协会指南将空腹HTG严重度分为正 常(TG1.7mmol/L)、轻度(TG 1.72. 3mmol/L)、中度(TG 2. 322. 4mmo I/L)。单基因遗传性HTG的血清TG 一般轻度升 高，中度和重

5、度HTG往往是隐性多基因遗传和环境因素综合 影响的结果。二、HTGP的发病机制、临床表现和诊断研究说明，血清TG水平11.3mmol/L的人群中HTGP的 患病率约为20%o HTGP发病机制的假说是胰脂肪酶进入胰血 管床分解血清TG,产生高浓度游离脂肪酸(free fatty acids, FFAs)引起胰腺腺泡细胞和毛细血管损伤。血液高浓度的CM 增加了血液黏度，导致的毛细血管淤积、缺血和酸中毒也损 伤胰腺腺泡细胞。笔者所在团队的动物实验研究发现，大颗 粒脂蛋白(主要是CM)升高为主的GPIHBP1一/一小鼠比极 低密度脂蛋白(very low density I ipoprotein,

6、VLDL)升 高为主的apoc3tg小鼠胰腺坏死更严重，原因是前者血液中 的CM比VLDL分解出更多的FFAs，从而引起大面积胰腺坏死。 有学者提出血CM过多是诱发HTGP的前提条件，CM持续增多 的指标(TG/载脂蛋白B10.6)对识别HTGP发生风险具有很 高的灵敏度和特异度。HTGP患者同样急性起病，以持续性上腹痛或全腹痛为主 要病症，伴恶心、呕吐等消化道病症。此外血清TG水平越 高越易重症化，发生持续性SIRS和持续性器官功能衰羯的 风险更高。笔者所在团队的大样本研究发现，HTGP患者的胰 腺坏死发生率、持续性器官功能衰竭的发生率和病死率均高 于其他病因的AP患者。值得注意的是，32%

7、的HTGP患者出 院后会再次复发。笔者所在团队的回顾性研究发现，HTG和 酒精病因均是AP复发的危险因素。此外，50%以上的HTGP 患者的实验室检查可出现“假性低钠血症”和“假性胰酶正 常”。HTGP的诊断首先需符合AP的诊断标准，然后确定AP 的病因是否为HTG:当血清TG水平，11.3mmol/L时，或血 清TG水平，5.65mmol/L并排除其他病因后，可判定HTG为 病因。三、HTGP的降脂治疗策略HTGP的早期治疗除了液体复苏、镇痛和营养支持等内科 综合治疗外，还需快速降脂以阻止HTGP的病情进展。笔者 所在团队研究证明，降低血清TG水平可防止HTGP小鼠发生 胰腺坏死。快速清除血

8、清TG及过度释放的FFAs可能是HTGP 早期治疗的关键靶点，目前的共识是尽快将血清TG降至 5.65mmol/L以下。笔者提出需根据患者发病的不同阶段，分 别制定HTGP的降脂治疗策略，包括紧急降脂治疗、维持降 脂治疗和长期调脂治疗。具体实施策略见图1。图高：酰甘油血症性胰躲炎的降脂治疗流程图.发病72 h内的紧急降脂治疗：由于发病24 h内的 血清TG水平与HTGP病情严重程度呈正相关，在发病72 h 以内，特别是24 h以内快速降低血清TG水平是阻止病情加 重的关键。紧急降脂方案包括药物治疗（胰岛素、肝素等） 和血液净化治疗（血浆置换、血液滤过等）两大类。由于72 h内大局部患者有消化道

9、病症或需禁食，而口服药物降脂速 度较慢，故此阶段不宜口服降脂药物。胰岛素是所有HTGP患者紧急降脂治疗的一线药物，无 论是否合并糖尿病，它都是有效且安全的方案。胰岛素的作 用机制是通过上调脂蛋白脂酶（I ipoprotein I ipase, LPL） 的合成及活性，加快LPL分解血清TG为脂肪酸并且被组织 氧化利用。研究发现，胰岛素促进胰腺腺泡细胞糖酵解产生 ATP,可阻止细胞内Ca2+超载和细胞坏死。肝素促进血管内 皮上的LPL释放入血，从而加快血清TG分解，它与胰岛素 联合具有协同作用。假设无明显禁忌证（如活动性出血、肾功 能衰竭等），可短期联合使用治疗重度HTG。低分子肝素比 普通肝素

10、出血风险更小，有研究发现它能减少胰腺和全身器 官微血栓的形成，改善重症AP的临床预后。笔者所在团队 在全球首次开展了一项HTGP降脂治疗的前瞻性随机对照研 究，发现胰岛素联合低分子肝素治疗HTGP的降脂速率虽慢 于高容量血液滤过，但持续性呼吸衰羯的发生率却显著低于 高容量血液滤过，且未发现显著的出血风险和TG水平反弹 的不良反响。血液净化包括治疗性血浆置换(therapeutic pIasma exchange, TPE)、双重滤过血浆置换(doub Ie-f i Itration pIasmapheres i s, DFPP)和持续血液滤过。两项病例对照研 究显示，使用TPE或DFPP均可以

11、缩短住院时间，特别是针 对TG水平56. 5mmoI/L血液净化包括治疗性血浆置换(therapeut ic pIasma exchange, TPE)、双重滤过血浆置 换(doubIe-f i Itrat ion plasmapheresis, DFPP)和持续血液 滤过。两项病例对照研究显示，使用TPE或DFPP均可以缩 短住院时间，特别是针对TG水平56. 5mmo I /L的HTGP患者。 荟萃分析显示TPE和DFPP能有效降低血清TG水平，但尚不 确定是否能降低并发症和病死率的发生。最近国内一项倾向 性匹配分析发现，DFPP治疗HTGP患者的血清TG下降率快于 对照组(使用胰岛素等药

12、物)，但持续性呼吸衰羯的发生率 却高于对照组。国外有学者认为，DFPP未降低持续性呼吸衰 竭发生率的原因是它不能清除有肺毒性的FFAso血液净化是 有创操作，美国血液净化协会(ASFA)建议HTGP患者应个体 化应用，而非常规使用。它的不良反响包括导管相关反响(如 皮疹、管道堵塞、深静脉血栓形成)、电解质紊乱(如低钙 血症、低钾血症)、抗凝剂相关出血和过敏反响。目前建议 将血液净化作为二线方案用于胰岛素或联合肝素治疗48 h 后血清TG仍持续升高的患者。此外，以下特殊人群血液净 化可作为首选方案：TG56.5mmol/L的患者；有遗传性 HTG （如LPL基因突变）的患者；合并持续性急性肾功能

13、衰 竭患者；妊娠期合并重症HTGP的患者。.住院期间的维持降脂治疗：在紧急降脂之后，住院 期间仍需持续维持血清TG在5. 65mmol/L以下。建议HTGP 患者发病3 d内需禁食以加快血清TG水平下降。首次进食 或肠内营养时间推迟至发病3 d后，轻症患者可进食低脂肪 食物，不能耐受经口饮食者可行肠内营养；肠内营养不耐受 的患者，应给予肠外营养，同时监测血清TG水平，当TG升 至5.65mmol/L时禁用脂肪乳剂。肝素或低分子肝素使用3 d 需停药，因长期使用可导致LPL耗竭和血清TG水平反弹。72 h之后患者消化道病症常得到缓解，可口服降脂药物以维 持降脂目标。口服降脂药物包括贝特类、3-3

14、脂肪酸和烟酸 衍生物。贝特类药物（如苯扎贝特、非诺贝特）通过刺激LPL 的释放而降低血清TG水平，对于无LPL基因突变的患者作 用显著，但需注意贝特类药物有引起横纹肌溶解或肌病的风 险。3-3脂肪酸可治疗HTG,它联合贝特类药物比单用贝特 类降脂效果更好。3-3脂肪酸不良反响较少，孕妇也可安全 使用。烟酸类药物如阿昔莫司能使血清TG降低50%,但有皮 肤潮红、瘙痒等不良反响。他汀类药物常与贝特类、烟酸或 co-3脂肪酸联合治疗贝特类药物不能控制的重度HTG。.出院后的长期调脂治疗：HTGP患者出院后容易复发。 一项大样本调查研究发现，TG25. 65mmol/L的患者发生胰腺 炎的风险高于V5

15、.65mmol/L的患者。血清TG水平未控制、 血糖控制不佳的糖尿病及酗酒是复发常见原因，因此HTGP 患者出院后应定期监测血脂，并需长期控制血清TG水平在 5.65mmol/L以下，以预防复发。首先改变生活方式，包括限 制碳水化合物摄入、进食低脂肪食物、增加体育锻炼、控制 体重、戒酒、治疗糖尿病等基础疾病。如血清TG仍持续高 于5.65 mmol/L,应服用降脂药，首选贝特类，其次是3-3 脂肪酸和烟酸衍生物，对于胆固醇升高者服用他汀类降脂药 物。如果降脂药物效果不佳应询问家族史，可检测脂质代谢 基因以诊断遗传性H T G。新出现的基因疗法为患有遗传性H T G 患者提供了长期控制血脂的方案

16、。2012年欧盟批准Glybera 用于治疗家族性脂蛋白脂肪酶缺乏症，它是由腺相关病毒载 体亚型1 (AAV1)携带增强LPL功能的基因，可有效降低血 清TG水平和发生AP的风险，但费用高昂。2019年欧盟批准 载脂蛋白C-III反义寡核甘酸volanesorsen用于治疗家族性 CM血症综合征(FCS),在3期临床试验中33例患者每周注 射1次voIanesorsen, 3个月后的TG平均水平下降了 77%。 依维那单抗(Evinacumab)是一种针对血管生长素样蛋白3 的人类单克隆抗体，它于2021年被美国食品药品监督管理 局(FDA)批准用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症患者，使 用后血清TG水平可降低76%。目前我国尚无上述基因药物， 对于确诊的遗传性HTG可考虑服用奥利司他减少肠道脂肪酸 吸收来控制血脂。综上所述，临床医师应重视在AP早期寻找病因，当血 清TG水平211.3mmol/L时，或血清TG水平25. 65mmol/L 并排除其他病因后，需考虑HTGP的诊断。HTGP在发病72h 内应给予紧急降脂治疗，胰岛素是一线药物，短期联用低分 子肝素可加快降脂速度，但