四氯化碳致急性肝损伤的原理

1、四氯化碳致急性肝损伤的原理及模型建立一些肝毒索已经成功地应用于肝衰竭的诱导。目前常用的肝毒素主要有D Gal 、醋氨酚、 CCl 4等。 D Gal 肝损伤模型的病理改变与人类病毒性肝炎的病理改变较为接近，肝外毒性不明显，剂量范围易控制，但有潜在的不可逆性，同时因为D Gal 价格昂贵，大型动物猪或犬建立模型时所用剂量较大，重复率并不十分理想，也无临床相关的药物中毒，所以限制了它在大型动物造模方面的应用。CCl 4是一种对肝细胞有严重毒性作用的化学物质。目前认为其导致肝损伤的主要机制与四氯化碳自身和其自由基代谢产物有关，、CCl 4在肝内经细胞色素P450 2El 代谢产生毒性代谢产物。CCl

2、 4自身的溶酶作用可导致肝细胞损伤，但这仅限于高浓度的CCl 4 。 CCl 4 的自由基导致肝损害的过程被认为是主要的机制。榍文海等报道用杂种犬，将cache 与等量花生油混合溶液，以0 9ml kg一次腹腔注射建立犬暴发性肝功能衰竭模型。结果，注射CCl4后犬里进行性肝功能衰竭表现，第72 h 血丙氨酸转氨酶、总胆红素、血氨明显升高，凝血酶原时间延长，血糖降低，( 均 P0 01) ；脑电图检查出现异常波型。第7d 病理检查显示：肝细胞大片溶解坏死，网状支架大部分存在，肝细胞轻度增生。暴发性肝功能衰竭形成率为93 0。动物 48 96h 死亡率 73 O， 14d 内肝损害明显恢复。动物一

3、般表现，实验室及组织学检查表明，整个动物染毒过程，近似于人类的急性暴发性肝功能衰竭过程。本模型具有以下特点：动物受损后，经充分的时间，可以恢复到用药前水平，模型具有可逆性；受损动物以72h 为死亡高峰，第 5d开始恢复，终点十分明确；实验动物肝功能衰竭时间与死亡时间有一定间隔，具有适用性和可控制性；CCl 4经济可行，注意保护，对实验人员毒性不大，较为安全。亚急性和慢性毒性：动物吸入400ppm ， 7 小时 / 天， 5 天/ 周， 173天，部分动物127 天后勤部死亡，肝肾肿大，肝脂肪变性，肝硬化，肾小管上皮退行性病变。Keywords:antioxidants;caspases;car

4、bon tetrachloride;liver damage;chondroitin-4-sulphate;NF- B;oxidative stress;free radicalsBackground and purpose:Reactive oxygen species (ROC) are the main causes of carbon tetrachloride(CCl 4 )-induced acute liver injury. Chondroitin-4-sulphate (C4S) is known to inhibit lipidperoxidation through an

5、tioxidant mechanisms. Activation of nuclear factor (NF)- Band caspases may strongly intensify inflammation and cell damage, in addition to thatdirectly exerted by ROS. We investigated whether treatment with C4S, besidesexerting antioxidant activity, was able to modulate NF- B and apoptosis activatio

6、n inCCl 4 -induced liver injury in mice.Experimental approach:Acute hepatitis was induced in mice by an i.p. injection of CCl 4. Varying doses of C4S were administered i.p. 1 h before, 6 and 12 h after CCl 4 injection. 24 h afterCCl 4 injection, the mice were killed for biochemical and histological

7、analysis.Key results:CCl 4 injection produced: marked elevation of alanine aminotransferase and aspartateaminotransferase; hepatic membrane lipid peroxidation, assayed by 8-isoprostanelevels; and depletion of reduced glutathione and superoxide dismutase. CCl4 alsodecreased NF- B translocation and Ik

8、B , and increased gene expression of mRNAand protein of metalloproteases (MMP)-2 and -9, and of pro- and cleaved forms ofcaspases-3 and -7. There was also increased liver polymorphonuclear infiltration,evaluated by elastase assay, and hepatic cell disruption.C4S treatment inhibited lipid peroxidatio

9、n; blocked NF- B activation and IkBproteinloss; decreased mRNA and proteins for MMPs and caspases; restored endogenous antioxidants; limited hepatic polymorphonuclear accumulation and tissue damage.丝氨酸蛋白酶凝血酶是凝血的中枢因子，同时也是炎症反应的主要组成部分。为此，日本东京明治药科大学生物化学系的 Hirokazu Mizuguchi 及其同事对四氯化碳诱导肝损伤时肝组织匀浆中凝血酶原活化的情

10、况进行了研究。研究人员发现，在四氯化碳处理72 小时后，凝血酶原活化活性达到最大值，随后在168小时降至基础水平。组织损伤指数丙氨酸转氨酶（ ALT）活性在在处理后36 小时显著升高，至 72 小时基本恢复正常水平。组织化学分析显示，在 72 小时可观察到肝细胞增生和明显的巨噬细胞吞噬作用，而在36 小时则出现重度组织损害。此外，包括因子a 和因子 a的凝血酶原酶活性参与了损伤相关性凝血酶原的活化。这些结果提示， 在四氯化碳诱导肝损伤时发生组织破坏后出现了凝血酶原酶复合物诱导的凝血酶原活化。遇到失意伤心事，多想有一个懂你的人来指点迷津，因他懂你，会以我心，换你心，站在你的位置上思虑，为你排优解难。一个人，来这世间，必须懂得一些人情事理，才能不断成长。就像躬耕于陇亩的农人，必须懂得土地与种子的情怀，才能有所收获。一个女子，一生所求，莫过于找到一个懂她的人，执手白头，相伴终老。即使芦花暖鞋，菊花枕头，也觉温暖；即使粗食布衣，陋室简静，也觉舒适，一句“懂你 ”,叫人无怨无悔，愿以自己的一生来交付。懂得是彼此的欣赏，是灵魂的轻唤，是惺惺相惜，是爱，是暖，是彼此的融化；是走一段很远的路，蓦然回首却发现，我依然在你的视线里；是回眸相视一笑的无言；是一条偏僻幽静的小路，不显山，不露水，路边长满你喜爱的花