强克与强直性脊柱炎课件

1、1强克 强效 安全克胜强直有信心上海赛金生物制药公司做中国的 最好的生物制药公司www. C1强直性脊柱炎22 强直性脊柱炎 强直性脊柱炎主要破坏以骨及肌腱附着点受破坏为主 脊柱 髋关节外周关节也有受累 伴一系列关节外表现33强直性脊柱炎的病程强直性脊柱炎55强直性脊柱炎最常见的症状通常情况下：疼痛部位具有由下向上逐渐发展的特点颈部骶尾先后症状出现的次序颈痛臀腰痛胸痛炎性腰背痛青年发病（40岁以前）持续时间超过3个月夜间痛明显辗转反侧间歇性臀部痛大腿根、后腰睡醒后发僵“生锈的感觉”、疲劳感活动后会减轻休息不改善66胸痛, 咳嗽、打喷嚏时疼痛扩胸运动受限强直性脊柱炎最常见的症状胸廓活动示意图扩胸

2、运动受到了限制77强直性脊柱炎症状骶腰部的背痛和僵直在起床后晨间加重, 在活动或运动后和洗热水澡后有所减轻髋部和肩部的疼痛和僵直引起活动受限扩胸运动受限以及颈部僵直, 易产生疲劳感伴发眼部虹睫炎以及其他部位的疾病 8Shanghai Celgen BioPharm Confidential810Shanghai Celgen BioPharm ConfidentialAS UndifferentiatedSpondylo-arthropathyIBD AssociatedArthritisPsoriaticArthritisReactiveArthritis强直性脊柱炎的病因: ROLE OF

3、 TNFTNF 是强直性脊柱炎的病因 TNF levels are elevated in serum1TNF levels are elevated in synovial tissue21Toussirot and Wendling, 1994. Gratacos, 1994.2Canete et al, 1997. Grom et al, 1996.3Braun et al, 1995.Sacroiliac biopsy; TNF mRNA310TNF 诱导了细胞的信号传递系统SIGNAL TRANSDUCTION 12Shanghai Celgen BioPharm Confident

4、ialTNFaTNFRTRADDFADDRIPTRAF2/5ProliferationInflammationProliferationInflammationApoptosisCaspase 8Effector CaspasesMAP3KMAP2KJNK, p38AP-1NF-kBNF-kB/IkBIKKcIAPs12强克是由CHO CELLS 产生的 重组TNFRII-FC 融合蛋白14Human14强克结合 TNF15Shanghai Celgen BioPharm ConfidentialHumanTNF15强克 BLOCKS TNF INDUCED PATHOLOGY AND INF

5、LAMMATORY SYMPTOM16Shanghai Celgen BioPharm Confidential16 TDI 临床试验The Journal of Rheumatology 2008; 35:11Liping Pang,Feng Huang等发表随机双盲对照试验 (强克/安慰剂) 试验方法: 40例诊断为强直性脊柱炎的患者(1984年纽约标准,HLA-B27阳性)随机分成强克组和安慰剂组（例强克组例安慰组）强克组使用50mg/每周，共周观察指标：临床表现：，实验室指标：以及分泌细胞水平和分泌细胞水平17TDI 临床试验结果治疗六周后强克组安慰剂组P值ASAS2071.40%5.

6、40%P0.01BASDAI50%47.60%10.50%P=0.016BASFI35.33+-23.6619.10+-19.62P=0.0201CRP减少75.80%P0.0001ESR减少72.60%P0.000118 强克用于活动性强直性脊柱炎患者的 临床疗效和安全性的临床试验报告参加试验的单位和人员解放军总医院 黄烽北京朝阳医院 郑毅浙江大学第二附属医院 吴华香山东大学齐鲁医院 李兴福苏州大学一附院 陈志伟安徽医大一附院 徐建华20强克用于活动性强直性脊柱炎患者的 临床疗效和安全性的临床试验报告试验为随机, 双盲, 安慰剂平行对照, 多中心临床研究治疗组300例, 对照组100例治疗组

7、强克50mg, 皮下注射，每周一次，连续十二周对照组前周接受安慰剂，随后再接受6周的强克治疗主要疗效观察：实验进行六周后, ASAS20改善程度安全性观察：不良反应发生性质与频率与实验室数据21强克用于活动性强直性脊柱炎患者的 临床疗效和安全性的临床试验报告起效快 二周后强克组达到ASAS20的患者比例为55.7% 而安慰剂组仅为17%，0.001疗效好 达到ASA20改善的患者比例，强克组第6周为 77.7%, 而对照组仅为33%, P0.001疗效持久 强克组周ASAS20改善率达89.9%安全性高 试验组和对照组在不良事件例数和发生率比较 无统计学差异,0.0523强克的使用方法和剂量强

8、克不同用药方案治疗强直性脊柱炎疗效比较郝慧琴，黄烽等发表于中国药物与临床年月第卷第期试验目的：探索二种剂量（25mg/50mg)，不同间隔时间（25mg, 2/week, 50mg, 1/week)对于中国强直性脊柱炎患者的疗效反应结论：50mg，每周一次，皮下注射，效果好24与目前市场上已售产品质量的比较辉瑞公司上对目前市场上已售产品的评价：有研究对依那西普和重组人型TNF受体-抗体融合蛋白的终产物进行初步可比性分析，结果显示与依那西普相比，聚合体增多4.5 倍、含大量蛋白质碎片和基础亚型物质、低分子蛋白浓度高且生物学效能降低25%，证实2种蛋白产物的生化和功能特性均存在差异强生公司从中国市

9、场购买3批产品，得出类似结论，并在美国的学术会议上公布该结果，作为生物相似药质量不过关的例子。先声制药检测了批上市的销售的现有产品，发现产品纯度最低的只有85%，批低于92%，多聚体含量8-12%临床表现为患者注射处会严重红肿，甚至会引起免疫原性反应，使得已售产品多次用药以后效果明显下降。2626Enbrel (P092533)YSP (20080305)CG001(184BU)SEC-HPLC 纯度图谱示例27样品纯度（%）多聚体含量（%）检测日期进口产品（P092533）98.71.32008.4.10目前国内在售产品 (20080306)85.714.32009.2.4目前国内在售产品（

10、20080302）90.19.92009.2.9强克 (200804A01)97.52.52009.1.16强克（184BU）97.42.62009.2.18 强克纯度与多聚体的含量比较强克具有更好的药物浓度以及更少的多聚体确保高疗效和副作用少2728强克 产品简介2011.4.11获得SFDA药品批准文号S20110004适应症：强直性脊柱炎患者规 格：25mg/瓶用法用量：50mg/每周一次肿瘤坏死因子TNF-3上海市第一家通过2010年新版GMP SFDA药品批准文号S20110004重组人肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（中国首批注册）受理号药品名称药品类型申请类型注册分类承办日期企业名

11、称办理状态状态开始时间X0304086注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白 治疗用生物制品新药72003-8-9上海赛金生物医药有限公司 已发批件上海市2004-6-23X0306268注射用重组人型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白 治疗用生物制品新药72003-12-10上海中信国健药业有限公司 已发批件上海市2004-7-124上海市第一家通过2010年新版GMP SFDA药品批准文号S20110004国内销售同类产品比较（含进口产品）恩利 JS20050049益赛普 YBS00152007强克 YBS004420115上海市第一家通过2010年新版GMP SFDA药品批准文号S

12、20110004强克质量标准比较资料来源：*Ref:1.国家食品药品监督管理局批准标准：YBS00442011（强克）*Ref:2.国家食品药品监督管理局批准标准：YBS00152007（国内同类产品）*Ref:3.国家食品药品监督管理局批准标准：JS20050049（进口产品）商品名 强克*同类产品(含进口)蛋白纯度SEC-HPLC分子筛高效液相色谱法单体峰面积不得低于总面积的93%主峰和低分子量峰面积之和应不得低于92%SDS电泳法单体90小分子量物质6单体88小分子量物质8CHO细胞蛋白残留量不高于总蛋白的0.005%不得高于0.1%细菌内毒素检查0.32EU/mg2EU/mg6上海市第

13、一家通过2010年新版GMP SFDA药品批准文号S20110004进口产品国内同类产品强克 强克 质量标准比较SEC-HPLC 纯度图谱示例强克的蛋白纯度71.3% 多聚体6.6% 多聚体0.9% 多聚体上海市第一家通过2010年新版GMP SFDA药品批准文号S20110004SFDA批准的用法用量以及临床疗效的比较资料来源:SFDA批准的说明书强克国内同类产品SFDA批准用法用量50mg每周一次25mg 每周二次每次间隔3-4天8使用方式的方便能帮助病人明显减少医院反复就诊挂号及注射费用及病人重复就诊的时间能增强病人对于治疗的依从性上海市第一家通过2010年新版GMP SFDA药品批准文

14、号S20110004SFDA批准的用法用量以及临床疗效的比较资料来源：*Ref:1. 黄烽等2008年5月中华风湿杂志，143例*Ref:2 黄烽等2011年10月中华内科杂志,400例临床试验的数据强克国内同类产品疗效（达到ASAS20患者数）*2周55.70%55.07%6周77.70%68.12%12周89.90%78.26%与药物相关不良反应率*16.30%39%9* 50mg 1次/周治疗方法给患者带来较早的功能（BASFI）的改善有效性和药物使用安全性的提高有利于患者全病程的总体费用下降上海市第一家通过2010年新版GMP SFDA药品批准文号S20110004强克的AS病人临床研

15、究方案设计目的：评价强克 50mg , 每周一次治疗中国人活动性AS.的疗效和安全性Investigators and clinical sites:黄烽，张洁，赵征，张亚美，解放军总医院风湿科；郑毅，首都医科大学附属北京朝阳医院；徐建华，安徽医科大学第一附属医院；李兴福，山东大学齐鲁医院；吴华香，浙江大学医学院第二附属医院；陈志伟，苏州大学附属第一医院。37wk0 wk6 wk12强克强克wk0 wk6 wk12强克安慰剂双盲治疗期开放治疗期随机分组保密 37 强克 的临床研究结果: 主要疗效评价指标38开放治疗期 双盲治疗期 ASAS 20 Response Rate (%)2wk 4wk

16、 6wk 8wk 10wk 12wk 治疗时间 (周)p0.001保密 38392wk6wk10wk12wkASAS5/6强克36.058.769.273.3安慰剂6.012.164.664.6ASAS Partial Remission强克27.7安慰剂0.01.014.621.9BASDAI 50强克27.349.062.068.8安慰剂6.0Open-label Placebo-controlled 强克 的临床研究结果: 次要疗效评价指标保密 3940 开放治疗期 双盲治疗期 CRP (mg/dl)CRP (mg/dl)强克安慰剂Treatme

17、nt Time (weeks)p0.05）上海市第一家通过2010年新版GMP的生物医药企业上海市第一家通过2010年新版GMP SFDA药品批准文号S2011000410SFDA批准的制造及检定规程强克国内同类产品（含进口）细胞培养过程培养液不含有血清和抗生素含血清培养液和可加入20-100mg/L的庆大霉素rhTNFR-Fc蛋白纯化细胞培养液收集与细胞分离收集培养液经离心收获上清Protein A柱层析Protein A柱层析低PH孵化灭活病毒低PH孵化灭活病毒阴离子交换柱层析疏水柱层析疏水柱层析分子筛层析纳米膜除病毒过滤原液原液11上海市第一家通过2010年新版GMP SFDA药品批准文

18、号S20110004强克 两项工艺专利12上海市第一家通过2010年新版GMP SFDA药品批准文号S20110004强克质量优势(第三方的研究)疗效，安全性，免疫原性不同培育过程血清不同不同的杂质纯化过程杂质不同免疫原性结果【1】高压液相色谱（SEC-HPLC ）显示, 与恩利相比，益赛普有高达近4.5倍的聚合体. 凝胶电泳（cSDS）结果也显示有额外的蛋白片段。益赛普的生物活性能力降低近25%。结论：两种药物具有不同的生物化学和功能特性。资料来源：2009 AAPS National bioteconology conference （美国生物技术年会） 2009-6-20-26 M106613上海市第一家通过2010年新版GMP SFDA药品批准文号S20110004汇报小结强克产品优秀的质量所带来的临床使用方式的方便性、疗效和安 全性的进一步的提高使治疗疗程费用更加经济2010版GMP的生产质量管理体系的对产品工业化生产质量的