非结核分枝杆菌的宿主易感性

1、非结核分枝杆菌的宿主易感性研究【据Lancet Infct Dis 2015年8月报道】题：非结核分枝杆菌的宿主易感性（作者Un-In Wu, Steven M Holland）非结核分枝杆菌在土壤、水和人为环境中无处不在，这些非致病性微生物引起的感染正呈全球增加趋势。目前在发达国家，非结核分枝杆菌比结核分枝杆菌引起的感染更普遍。非结核分枝杆菌可引起多种临床疾病，包括淋巴腺炎、皮肤和软组织感染、肺部疾病及播散性感染(图1)。人体对分枝杆菌的天然免疫力依赖于白介素12 - -干扰素通路,该通路连接了髓细胞(单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞)和淋巴细胞(T细胞和自然杀伤细胞)。患有迪格奥尔格综合征、

2、 伴X染色体遗传的高IgM综合征、慢性肉芽肿性等疾病的病人均有明显的免疫缺陷，易受到其他病原体的感染（包括牛结核分枝杆菌卡介苗,但不是非结核分枝杆菌）。因此，对于这些病人来说，非结核分枝杆菌的易感性并不是非结核分枝杆菌感染的基因易感性，其易感性因机体自身情况和解剖位置的不同而不同。儿童的非结核分枝杆菌播散性感染往往是白介12 - -干扰素途径发生先天性错误引起的。这些基因缺陷的个体的一大特点是有感染弱毒性的分枝杆菌（卡介苗和非结核分枝杆菌）的倾向。这个途径也可控制其它细胞内病原体的反应,包括沙门氏菌(多达半数的患者是由于遗传缺陷)、荚膜组织胞浆菌、球孢子菌和其他一些细菌及病毒(表1)。到目前为

3、止,至少有七种常染色体的变异和两个伴X染色体遗传的分枝杆菌疾病孟德尔易感性基因已经被鉴定，为隐性表达，占主导地位，并呈单纯缺陷形式(表1)。三个常染色体基因与-干扰素产生的控制有关:IL12B、IL12RB1和ISG15。其他四个常染色体基因与-干扰素的反应性有关:IFNGR1、IFNGR2、STAT1和IRF8。除显性和隐性特性以外，等位基因异质性还进一步将这些疾病细分为完全和部分形式(表1)。具体位于IKBKG和CYBB的突变会引起伴X染色体遗传的孟德尔遗传性分枝杆菌易感疾病。IFNGR1和IL12RB1缺陷是孟德尔遗传性分枝杆菌易感疾病的最常见原因，占所有病例基因诊断的80%。然而,大约

4、一半患有播散性分枝杆菌感染性疾病的病人体内中并没有发现白介素12 - 干扰素通路缺陷。 分枝杆菌感染的免疫力需要髓系和淋巴之间有效的相互作用(图2)。单核巨噬细胞吞噬分枝杆菌后产生白介素12，再经白介素-12受体（IL12RB1和IL12RB2组成的异质二聚体）介导，刺激T细胞和自然杀伤细胞。通过TYK2和JAK2 interleukin-12受体信号,使STAT4磷酸化、形成二聚体并诱导核易位，从而产生干扰素(图2)。干扰素与其受体IFNGR（IFNGR1和IFNGR2组成的异质二聚体）结合，进而引起JAK2、JAK1、STAT1磷酸化，并使磷酸化的STAT1(即pSTAT1)形成二聚体。而

5、后，pSTAT1二聚体（干扰素受体，GAF）进入细胞核，并与干扰素基因驱动序列（GAS）结合，上调干扰素基因转录水平。使巨噬细胞活化、分化，进一步提高白介素12和肿瘤坏死因子(TNF)的表达，这对肉芽肿的形成至关重要。上述过程会刺激巨噬细胞产生杀死胞内微生物的能力（促使分枝杆菌吞噬体成熟、剥夺养分、诱导自噬,使病原体暴露于抗菌肽和活性氧条件下）。NFB必要调制器(NEMO)介导的通路和巨噬细胞产生的氧化迸发对分枝杆菌感染的免疫保护也至关重要(图2)。诊断图3总结了确诊病人患有播散性非结核分枝杆菌感染的一般方法。每个患有播散性非结核分枝杆菌感染的病人都应进行全套血细胞分类计数和艾滋病病毒检测。流

6、式细胞术得到的标准免疫表型结果可能非常有助于区分GATA2缺陷(少量的单核细胞、自然杀伤细胞或B细胞)与IRF8缺陷(少量或没有树突细胞和单核细胞)。在伴X染色体遗传的丙种球蛋白缺乏症的患者中，我们并没有发现患有分枝杆菌病的，因此免疫球蛋白对于分枝杆菌感染的易感性可能没有影响。但是NEMO缺陷的病人，IgG浓度可降低同时IgM浓度可升高。尽管流式细胞技术和功能分析可帮助医生做出更明确的诊断，然而随着技术的快速发展，在不久的将来，基于测序的诊断技术很可能会比上述检测方法更便宜、更方便。非结核分枝杆菌最终种的鉴定对于治疗药物的合理选择很有价值。对非结核分枝杆菌感染进行特定体外抗生素试验，临床意义明

7、显小于结核分枝杆菌，并且药物很大程度上局限于几类抗生素(如大环内酯类和氨基糖甙类)。针对非结核分枝杆菌感染治疗的有价值的指南，需参考其他的综述。治疗无论是原发性还是获得性免疫缺陷的患者,都经常出现抗菌药物不良反应。在一些原发性免疫缺陷疾病中，辅助免疫治疗或细胞因子替代可能会有益处，而在某些情况下,治疗可能需要进行造血干细胞移植。了解不同类型的非结核分枝杆菌感染，可以指导潜在原因的相关检测、最佳疗法的选择及长期预防措施的进行。此外,明确的分子诊断对预后的评估及遗传性问题的了解至关重要。对于非结核分枝杆菌的感染，识别宿主对抗感染的防御系统中潜在的缺陷，不仅会促进更有效的、专门针对不同疾病(如治疗调

8、节先天或后天免疫)的治疗方法的开发，而且还能帮助临床医生进行个性化的预防计划和家庭筛查。虽然播散性非结核性分枝杆菌感染的易感性归因于系统性免疫缺陷（主要涉及白介素-12 - -干扰素通路）,但局限性非结核分枝杆菌疾病可能仅代表宿主防御功能局部受损，而并不代表主体免疫功能的缺陷。用于鉴定非结核分枝杆菌感染的宿主潜在性因素的各种独立诊断方法伴或不伴遗传学鉴定，应被采用于播散性与局限性非结核分枝杆菌疾病以及速发性和迟发性感染的诊断。图1：孤立性肺非结核分枝杆菌感染和播散性非结核分枝分枝杆菌感染的相关临床图片。一位73岁白人女性，因分枝杆菌脓肿而引起温夫人综合症，胸部CT显示在肺中右叶和舌状体部位发生

9、了典型的支气管扩张(A)。一位GATA2缺陷的39岁白人男性，由鸟-胞内分枝杆菌复合群感染引起弥漫性结节性皮肤损伤(B)。一位体内存在抗干扰素自身抗体的60岁亚洲女性，由于鸟-胞内分枝杆菌复合群感染，在锁骨近左端和中间部位出现弥漫性软组织病灶(C和D)，以及在左骨盆(E)和股骨(F)发生溶骨性骨损伤。白色箭头指示病变的位置。细胞核自身抗体TFN 受体T细胞或自然杀伤细胞吞噬小体单核巨噬细胞细胞核粒细胞细胞核自身抗体TFN 受体T细胞或自然杀伤细胞吞噬小体单核巨噬细胞细胞核粒细胞图2：对抗非结核分枝杆菌的宿主防御机制。红色字体表示其缺陷可导致播散性非结核分枝杆菌感染。IFN=干扰素；IL=白介素

10、； CBC=全血细胞计数； NK=自然杀伤细胞；TNF=肿瘤坏死因子遗传性发病时期卡介苗感染全身性沙门氏菌感染其他可能的感染肉芽肿形成抗生素治疗效果免疫治疗指证预后速发型IFNGR1/R2完全AR婴幼儿时期是是李斯特菌病、疱疹病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒感染及结核病否非常差无差部分AR儿童晚期是是结核病无报道有效不定好部分AD儿童晚期或青春期是是荚膜组织浆菌病、结核病是有效有好IL12BAR婴幼儿时期是(97%)是(25%)CMC、播散性结核病；诺卡氏菌、肺炎克雷伯菌感染是有效有一般IL12RB1AR幼儿期是(76%)是(43%)结核病、CMC(24%)、肺炎克雷伯菌感染是有效有一般STA

11、T1 LOF完全AR婴儿期（早期未进行HSCT而死亡）是否结核病、爆发性病毒感染（主要为疱疹病毒）是差无差部分AR婴幼儿时期或青春期是是(50%)严重、可治愈性病毒感染（主要为疱疹病毒）无报道有效有一般部分AD婴幼儿时期或青春期是否结核病是有效有好IRF8AR婴儿期是否CMC形成状况不佳差无差IRF8AD婴儿后期是否无报道是有效无好ISG15AR婴儿期是是无报道无报道有效有好NEMOXR儿童早期或晚期是否侵入性Hib感染、结核病是不定有一般CYBBXR婴幼儿时期是否结核病是一般无一般迟发型GATA2AD儿童晚期或成年时期否否HPV、CMV、 EBV、艰难梭菌感染；荚膜组织浆菌病、曲霉病是差有差

12、抗-干扰素抗体Aqcuired成人青年时期到老年时期否是沙门氏菌属、青霉菌属、荚膜组织胞浆菌、隐球菌属、类鼻疽伯克氏菌、VZV、CMV感染是差无一般AR = 常染色体隐性遗传； AD = 常染色体显性遗传； XR = 伴X染色体隐形遗传； CMC = 慢性皮肤粘膜念珠菌病； LOF = 功能丧失； HSCT = 造血干细胞移植；Hib = B型流感嗜血杆菌；HPV = 人乳头状瘤病毒； CMV = 巨细胞病毒； EBV = EB病毒； VZV = 水痘-带状疱疹病毒表1:先天性和获得性免疫缺陷与播散性非结核分枝杆菌感染的关系诊断性检查局部免疫功能受损支气管扩张、肺气肿、尘肺病、早先患有空洞型肺结核、矽肺、COPD病史、胸部影像学、肺功能测试囊性纤维化汗液氯化物试验、鼻电位差、CFTR基因分析原发性纤毛运动障碍鼻氧化氮及粘液纤毛清除功能的测试