tsppa000101紫杉醇工艺规范

1、页Printing No.印 刷 数：Preparation Unit制订部门：生产技术部Prepared by制 订 人：Date of preparation制订日期：Checked Unit审 核：生产技术部经理Checked by审 核 人：Date of Check审核日期：Form Check Unit形式审核：质量保证部Checked by审 核 人：Date of Check审核日期：Approval批 准：生产副总经理Approved by批 准 人：Date of approval批准日期：Approval批 准：质量总监Approved by批 准 人：Date of a

2、pproval批准日期：Issue Unit颁发部门：质量保证部Secret Class密 级： 绝密Effective Date生效日期：Dispense分 发：总经理 （ ） 质量总监 （ ） 生产副总经理 （ ） 行政副总经理 （ ）质量保证部 （ ） 质量检验部（ ） 生产技术部 （ ） 生产车间 （ ）供应部 （ ） 行政部 （ ） 销售部 （ ） 设备部 （ ）财务部 （ ）History of Document Revise文件修改历史Revised date修改日期Reason for Revise修改原因Supersedes原文件编码2006.11.201. 公司文件体系变更

3、；2按照cGMP要求进行完善。TS-P-001-02目 录1. 概述 32. 产品名称、剂型、规格、批量、生产地点 33.工艺规程编制依据 54.生产工艺流程图 65. 各生产操作步骤的工艺参数 156.工艺质量控制要点 167.工艺过程 178.工艺卫生和环境卫生 259.原辅料、包装材料、中间产品和成品的质量标准及储存注意事项 2910.中间产品、成品的检验方法及控制 3911.技术安全与劳动保护 5312.综合利用与“三废”治理 5613.操作工时与生产周期 5714.劳动组织与岗位定员 5815.主要设备一览表及主要设备的生产能力 5916.原材料、动力消耗定额和技术经济指标率 621

4、7.关键生产操作步骤、关键中间体及关键生产操作步骤的收率计算 6318.附录 651.概述按照拟订的紫杉醇生产工艺规程（TS-P-001-02）的规定，经过对连续2年正常生产规模的生产及工艺回顾性验证考察，证明拟订的紫杉醇工艺路线是可行、合理及稳定的，拟订的各项工艺参数能有效地控制生产过程，保证生产中各中间产品的质量，能够生产出符合质量标准的紫杉醇成品。同时技术经济指标、收率指标、质量指标均达到了预期的要求。紫杉醇成品经过6个月加速稳定性试验和24个月长期稳定性试验考察，证明产品质量是稳定的。通过对生产工艺路线及产品质量综合评估后，制订正式的紫杉醇工艺规程，用于指导紫杉醇的生产。2.产品名称、

5、剂型、规格、批量、生产地点2.1产品名称：紫杉醇汉语拼音：Zishanchun英文名：Paclitaxel2.2化学命名：美国药典命名：Benzenepropanoic acid, -(benzoylamino)- -hydroxy-, 6,12b-bis(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahydro-4,11-dihydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-1H-cyclodeca3,4benz1,2-boxet-9-yl ester, 2

6、aR-2a ,4 ,4a ,6 ,9 ( R*, S*),11 ,12 ,12a,12b -.(2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-1,2a,3,4,4a,6,9,10,11,12,12a,12b-Dodecahydro-4,6,9,11,12,12b-hexahydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-7,11-methano-5H-cyclodeca3,4-benz1,2-boxet-5-one 6,12b-diacetate, 12-benzoate, 9-ester with (2R,3S)-N-benzoyl-3-phenylis

7、oserine中国食品药品监督管理局紫杉醇质量标准中命名：(2S,5R,7S,10R,13S)-10,20-双(乙酰氧基)-2-苯甲酰氧基-1,7-二羟基-9-氧代-5,20-环氧紫杉烷-11-烯-13-基(3S)-3-苯甲酰氨基-3-苯基-D-乳酸酯2.3结构式：2.4分子式：C47H51NO142.5分子量：853.912.6性状：本品为白色或类白色粉末；无臭，无味。本品在甲醇、乙醇、氯仿中溶解，在乙醚中微溶，在水中几乎不溶。2.7类别：抗肿瘤药。2.8剂型：原料药。2.9成品包装规格：500克/袋2.10批量：约1000克2.11生产地点：紫杉醇生产车间3.工艺规程编制依据3.1中华人民

8、共和国食品药品监督管理局紫杉醇质量标准3.2美国药典现行版3.3ICH Q7A 6.43.4药品生产质量管理规范实施指南（2001）第8章3.5紫杉醇生产工艺规程（TS-P-001-02）3.6紫杉醇稳定性试验考察报告3.7紫杉醇质量标准（USP）TS-QA-PA-1001-013.8紫杉醇质量标准（国内）TS-QA-PA-1002-013.9紫杉醇工作对照品质量标准TS-QA-PA-1003-013.10紫杉醇质量标准（EP）TS-QA-PA-1004-013.10紫杉醇工艺再验证报告VR-3-001-20064.生产工艺流程图4.1工艺流程总图紫杉醇粗品原料或返回的粗品A紫杉醇粗品原料或返

9、回的粗品A混合溶媒柱层析混合溶媒柱层析HPLC检测HPLC检测含紫杉醇组分含紫杉醇组分减压浓缩减压浓缩HPLC检测HPLC检测加a.溶解粗品加a.溶解粗品B灭菌注射用水灭菌注射用水低温结晶低温结晶减压浓缩母液离心分离减压浓缩母液离心分离HPLC检测粗品A加b.HPLC检测粗品A加b.溶解滤饼返回粗品A返回粗品A生产操作步骤减压浓缩加c.溶解加c.溶解粗品Cd.d.低温结晶低温结晶母液减压浓缩离心分离母液减压浓缩离心分离HPLC检测粗品A加e.HPLC检测粗品A加e.溶解滤饼返回粗品A返回粗品A生产操作步骤接下页接上页接上页减压浓缩减压浓缩HPLC 检测HPLC 检测粗品D粗品D混合溶媒柱层析混

10、合溶媒柱层析HPLC检测HPLC检测层析层析E液减压浓缩减压浓缩加a.溶解层析加a.溶解层析E液蒸干品灭菌注射用水灭菌注射用水低温结晶低温结晶母液减压浓缩离心分离母液减压浓缩离心分离HPLC检测粗品DHPLC检测粗品D滤饼减压干燥返回粗品减压干燥返回粗品D生产操作步骤HPLC检测HPLC检测加b.溶解粗品加b.溶解粗品E低温结晶低温结晶接下页接下页接上页接上页减压浓缩母液离心分离减压浓缩母液离心分离HPLC 检测粗品DHPLC 检测粗品D滤饼返回粗品D生产操作步骤减压干燥返回粗品D生产操作步骤减压干燥粉碎粉碎取样检验紫杉醇成品取样检验紫杉醇成品内包装内包装外包装外包装合格成品入库合格成品入库图

11、例：洁净室，洁净度级别：10万级。4.2各生产操作步骤工艺流程详图4.2.1粗品A紫杉醇粗品原料紫杉醇粗品原料：总折纯量a.或粗品A：总投料量b.混合溶媒c.重新配制混合溶媒重新配制混合溶媒GC GC 检测常压柱层析回收混合溶媒常压柱层析回收混合溶媒HPLC 检测HPLC 检测峰高、紫杉醇与10-脱乙酰基-7-差向-紫杉醇面积百分比不含紫杉不含紫杉醇组分作为待回收混合溶媒层析A液层析A液层析B液蒸馏蒸馏减压浓缩至干e.减压浓缩至干e.减压浓缩至干d.HPLC HPLC 检测含量；紫杉醇与10-脱乙酰基-7-差向紫杉醇面积百分比粗品B粗品B粗品A粗品B粗品B生产操作步骤粗品A生产操作步骤4.2.

12、2粗品Bb. 粗品b. 粗品 B粗品B规定投料量a.粗品B灭菌注射用水c.灭菌注射用水c. 粗品 B溶解低温结晶低温结晶d.e.e.离心分离母液母液减压浓缩E.滤饼减压浓缩E.滤饼D.D1.D1.弃去水层萃取、分层弃去水层萃取、分层f.f.紫杉醇悬浮液E1紫杉醇悬浮液E1.层萃取、分层弃去水层减压浓缩至干g.萃取、分层弃去水层减压浓缩至干g.h.h.减压浓缩至干j.粗品减压浓缩至干j.粗品Ci.k.k.粗品C生产操作步骤 粗品C生产操作步骤HPLC 检测HPLC 检测含量；紫杉醇与10-脱乙酰基-7-差向紫杉醇面积百分比粗品粗品A粗品A生产操作步骤4.2.3粗品A生产操作步骤粗品C 粗品C （

13、规定投料量1批粗品C）a.b.溶解 b.溶解 c.c.离心分离离心分离母液d.滤饼母液d.滤饼减压浓缩f.e. 减压浓缩f.e.g.混合溶剂g.混合溶剂减压浓缩至干减压浓缩至干i.h.h.k.j.k.j.减压浓缩至干减压浓缩至干l.m.m.HPLC 检测HPLC 检测RtR1+RtR2的杂质面积百分比粗品D粗品D生产操作步骤粗品D生产操作步骤HPLC HPLC 检测含量；紫杉醇与10-脱乙酰基-7-差向-紫杉醇面积百分比粗品A粗品A粗品A生产操作步骤4.2.4粗品A生产操作步骤混合溶媒b.混合溶媒b.紫杉醇粗品D：总折纯量a.重新配制混合溶媒重新配制混合溶媒GC 检测GC 检测常压柱层析HPL

14、C 检测峰高；紫杉醇、HPLC 检测峰高；紫杉醇、RtR1+RtR2的杂质、其它最大单个杂质面积百分比回收混合溶媒回收混合溶媒不含紫杉醇组分作为待回收混合溶媒不含紫杉醇组分作为待回收混合溶媒层析D液层析D液层析E液蒸馏蒸馏减压浓缩至干减压浓缩至干d.减压浓缩至干c.HPLC 检测HPLC 检测紫杉醇与RtR1+RtR2的杂质面积百分比粗品粗品D层析E液蒸干品层析E液蒸干品粗品D粗品D生产操作步骤e. e.f.f.g.g.接下页A接下页B母液h.离心分离接下页2接下页A接下页B母液h.离心分离接下页2接上页B接上页A接上页B接上页Aa.滤饼a.滤饼回收甲醇回收甲醇减压干燥减压干燥c.紫杉醇混悬液

15、紫杉醇混悬液b.弃去水层溶解、分层HPLC 检测 弃去水层溶解、分层HPLC 检测 外观、纯度最大单个杂质粗品E粗品Ed.d.粗品E生产操作步骤 减压浓缩至干减压浓缩至干e粗品E工序f.f.HPLC HPLC 检测RtR1+RtR2的杂质面积百分比粗品D1粗品D1粗品D生产操作步骤 图例： 洁净室，洁净度级别：10万级。4.2.5紫杉醇粗品E生产操作步骤（按生产1a.b.a.b.溶解、过滤溶解、过滤c.c.母液离心分离母液离心分离e.e.g.滤饼g.滤饼减压干燥f.减压干燥f.h.紫杉醇悬浮液h.紫杉醇悬浮液减压浓缩至干减压浓缩至干i.粉碎、混合粉碎、混合j. j. 粗品D粗品D粗品D生产操作

16、步骤粗品D生产操作步骤HPLC 检测HPLC 检测RtR1+RtR2的杂质面积百分比紫杉醇成品取样检验(取样检验(全检)内包装内包装外包装外包装合格成品入库图例：合格成品入库洁净室，洁净度级别：10万级。5. 各生产操作步骤的工艺参数各生产操作步骤工艺参数控制点工艺参数范围粗品A生产操作步骤浓缩时真空度（开始）a.浓缩时真空度（最后）b.浓缩时水浴温度*c.粗品B生产操作步骤冷冻结晶温度d.冷冻结晶时间e.粗品C生产操作步骤冷冻结晶温度f.冷冻结晶时间g.粗品D生产操作步骤浓缩时真空度(开始)h.浓缩时真空度(最后)i.浓缩时水浴温度*j.冷冻结晶温度k.冷冻结晶时间l.粗品干燥温度m.粗品干

17、燥时间n.真空度（开始）o.真空度（最后）p.粗品E生产操作步骤冷冻结晶温度*q.冷冻结晶时间r.成品干燥温度（开始）*s.成品干燥温度（最后）*t.成品干燥时间*u.真空度（开始）*v.真空度（最后）*w.成品母液处理回收甲醇浓缩时真空度x.浓缩时真空度（开始）y.浓缩时真空度（最后）z.浓缩时水浴温度A.注：带“*”的参数为关键工艺参数。6.工艺质量控制要点6.1 生产过程中的质量监控6.1.1紫杉醇粗品A生产操作步骤层析液名称峰高(mV)面积百分比紫杉醇10-脱乙酰基-7-差向紫杉醇紫杉醇层析B液a.b.c.紫杉醇层析A液d.e.f.6.1.2紫杉醇粗品层析液名称峰高(mV)面积百分比紫

18、杉醇RtR1+ RtR2的杂质其它所有单个杂质紫杉醇层析E液g.h.i.j.紫杉醇层析D液k.6.2 取样方法 直接从聚乙烯塑料桶中抽取层析工序收集的洗脱液1mL，用过滤头过滤后立即检测，取样件数根据监测结果确定。7.工艺过程7.1概述最终产品紫杉醇是经过粗品A生产操作步骤、粗品B生产操作步骤、粗品C生产操作步骤、粗品D生产操作步骤、粗品E生产操作步骤（成品生产操作步骤）共5个生产操作步骤的加工而得到的成品；其中关键生产操作步骤是粗品D生产操作步骤和粗品E生产操作步骤，关键中间产品是紫杉醇粗品D和紫杉醇粗品E。7.2各生产操作步骤的详细操作过程7.2.1粗品A生产操作步骤详细7.2.1.1称取

19、规定量的紫杉醇粗品原料（见下表，实际投料时，紫杉醇粗品原料与其他生产操作步骤返回的紫杉醇粗品A不能混合在一起配料）。粗品名称紫杉醇粗品原料紫杉醇粗品A粗品重量（g）a.总折纯量（g）b.c.7.2.1.2将紫杉醇粗品原料用配制好的混合溶媒溶解，溶解粗品原料的混合溶媒用量为d.；将粗品原料溶液交“层析室”进行层析；7.2.1.3在两个e.硅胶配料桶中分别加入f.混合溶媒，将g.硅胶平均分到两个桶中，用搅拌棒搅拌混匀后，迅速加入层析柱中，静置过夜；7.2.1.4在层析柱液面上放置一张直径比层析柱内径略小的滤纸，将粗品溶液小心地加到滤纸上；7.2.1.5打开层析柱下部的开关，同时从层析柱上方加入混合

20、溶媒开始层析，最初收集的无色透明层析液和第一个色环到达层析柱底部时所收集的层析液均倒入待回收混合溶媒储罐；当红色环到达层析柱底部时，改用h.层析液收集桶收集；7.2.1.6对i.层析液收集桶中收集的层析液用HPLC检测，根据HPLC检测结果，将含有紫杉醇的层析液分成层析A液和层析B液，交“浓缩精制室”，不含紫杉醇的层析液倒入待回收混合溶媒储罐，由回收工段回收混合溶媒；用真空抽出柱中残留混合溶媒，将层析柱中的硅胶卸出，交回收工段回收混合溶媒；7.2.1.7将层析A液和层析B液分别抽入圆底烧瓶中，用旋转蒸发器在水浴温度j.7.2.1.8控制水浴温度在a.，将真空度升到b.以上，浓缩至干，分别得到粗

21、品A和目标产物粗品B，称重，请检。合格的粗品B进入粗品B生产操作步骤，粗品7.2.27.2.2.1称取规定量的粗品B（粗品B生产操作步骤规定的投料量为c.粗品B，即12批粗品B），用d.粗品B）溶解后转入结晶锅内。在搅拌棒搅拌下缓缓加入灭菌注射用水（e.7.2.2.2将结晶锅放入低温冰柜中，在温度为f.7.2.2.3将结晶料液用离心机进行分离，并用h.的冷冻甲醇i.洗涤滤饼，甩干后取出滤饼，在滤饼中加入j.，搅拌溶解后将溶液转入分液漏斗中，静置分层，将k.层分到圆底烧瓶中，弃去水层；将l.溶液用旋转蒸发器在水浴温度m.，真空度n.浓缩至接近干燥时，将真空度升到o.以上浓缩至干，得到目标产物粗品

22、C，称重；粗品C直接进入粗品C7.2.2.7将结晶母液抽入旋转蒸发器中，在温度p.，真空度q. MPa回收r.后，在含紫杉醇的溶液中加入s.7.2.2.8将u.溶液用旋转蒸发器在温度v.，真空度w.浓缩至接近干燥时，将真空度升到x.以上浓缩至干，得到粗品A，称重，请检；粗品7.2.37.2.3.1称取规定量的粗品C（粗品C生产操作步骤规定的投料量为17.2.3.2在粗品C中加入丙酮（y.粗品C）溶解后转入结晶锅内，在搅拌棒搅拌下缓缓加入z.7.2.3.3将结晶锅放入低温冰柜中，在温度A.条件下冷冻结晶, 7.2.3.4将结晶料液用离心机进行分离，得到滤饼；在滤饼中加入a.，搅拌溶解后，用旋转蒸

23、发器在水浴温度b.，真空度c.的条件下浓缩至接近干燥时，将真空度升到d.以上浓缩至干，得目标产物粗品D，称重，请检；合格的粗品D7.2.3.5将结晶母液抽入旋转蒸发器中，在水浴温度e.，真空度f.以上浓缩至基本蒸干，加入g.，振摇溶解后，用旋转蒸发器在水浴温度h.，真空度i.的条件下浓缩至接近干燥时，将真空度升到j.以上浓缩至干，得到粗品A，称重，请检；粗品7.2.47.2.4.1称取规定量的粗品D（投料量为紫杉醇总折纯量k.）。用混合溶媒l.溶解后，交“层析室”进行层析；7.2.4.3在两个m.硅胶配料桶中分别加入n.混合溶媒，将o.硅胶平均分到两个桶中，用搅拌棒搅拌混匀后，迅速加入层析柱中

24、，静置过夜；7.2.4.4在层析柱液面上放置一张直径比层析柱内径略小的滤纸，将粗品溶液小心地加到滤纸上；7.2.4.5p.；7.2.4.6对q.层析液收集桶收集的层析液用HPLC检测，根据HPLC检测结果，将含有紫杉醇的层析液分成层析E液和层析D液，交“浓缩精制室”。不含紫杉醇的层析液倒入待回收混合溶媒储罐，由回收工段回收混合溶媒；用真空抽出柱中残留溶媒，将层析柱中的硅胶卸出，交回收工段回收混合溶媒；7.2.4.7将层析E液和层析D液分别抽入圆底烧瓶中，用旋转蒸发器在水浴温度r.7.2.4.8控制水浴温度不变，将真空度升到a.以上，浓缩至干，得到层析E液蒸干品，称重，按b.中的方法进行精制；将

25、得到的粗品D称重，请检7.2.5粗品D生产操作步骤（结晶、干燥及母液处理）详细7.2.5.1在层析E液蒸干品中加入c.层析E液蒸干品），振摇溶解；7.2.5.27.2.5.3在搅拌下缓缓加入计算量的灭菌注射用水（e.层析E液蒸干品），搅拌均匀；将结晶锅放入低温冰柜，在f.7.2.5.47.2.5.5将滤饼放入不锈钢盘中，套上绸布口袋，放入真空干燥箱中，用水环式真空泵进行真空干燥，干燥时真空度保持在i.以上干燥j.小时后，将装有k.的培养皿放入真空干燥箱底层继续干燥l.小时；改用机械式真空泵，真空度保持在m.以上，继续干燥n.小时；7.2.5.67.2.5.7粗品7.2.5.8将结晶母液在水浴温

26、度q.，真空度r.蒸去甲醇，加入s. u.7.2.5.9将二氯甲烷溶液用旋转蒸发器在水浴温度v.，真空度w.浓缩至接近干燥时，将真空度升到x.以上浓缩至干，得粗品D。称重，请检。粗品7.2.67.2.6.1称取规定量的紫杉醇粗品E（规定量：y.克紫杉醇粗品E）置于结晶锅中，加入z.（规定使用量：A.粗品7.2.6.2将砂芯漏斗置于抽滤瓶上，在砂芯漏斗中放入二层孔径为a.微米的微孔滤膜，将料液抽滤后置于结晶锅中，盖上结晶锅盖子，放入低温冰柜，在温度为b.7.2.6.3对结晶料液进行离心分离，得到滤饼，将滤饼放在不锈钢盘中，套上绸布袋，放入真空干燥箱中，用水环式真空泵进行减压干燥，真空度保持在d.

27、以上干燥e.小时后，改用机械真空泵，真空度保持在f.以上，并将装有g.7.2.6.4将干燥后的成品用粉碎机粉碎后，置于不锈钢盘中，继续干燥i.小时；在整个干燥过程中，真空干燥箱内温度都应该保持在j.以下，当累计干燥时间达到k.7.2.7.2.6.6紫杉醇成品的一次性收率应不小于m.，粗品7.2.6.7将结晶母液在o.，真空度p.蒸去甲醇后，加入q.，充分振摇，转入分液漏斗中，静置分层后，将r.层分到圆底烧瓶中，弃去水层；将s.溶液用旋转蒸发器在水浴温度t.，真空度u.浓缩至接近干燥时，将真空度升到v.以上浓缩至干，得到粗品D，称重，请检，粗品7.7.2.7.1成品干燥结束后，将干燥好的成品装入

28、药用聚乙烯袋中，称重，放在洁净室的内包装室指定待检区域，请验；当质量检验部取样后，按包装指令的要求将成品进行包装，称重，用塑料封口机封口，仔细检查，确认封口牢固；将封装好成品的药用聚乙烯薄膜袋外面再套上一个药用聚乙烯薄膜袋，用塑料封口机封口，仔细检查，确认封口牢固；将封装好的成品通过洁净室的成品传递窗传递到外包装室；将装有成品并且封好口的药用聚乙烯薄膜袋装入铝7.2.7.2剩余的产品零头也按同样的方法进行包装7.2.7.3在成品和零头的外包装上粘贴内部标签，在标签上标明品名、批号、净重、日期、操作人和复核人，并仔细检查标签的正确性，必须一人检查，一人复核，核对无误后，将标签端正适中地贴在铝-塑

29、复合膜袋上7.2.7.4包装好的成品按成品寄库、入库、储存、发放管理规定中的相关要求办理寄库手续7.2.7.5生产车间在接到销售部成品销售通知书和质量检验部的合格报告书后，下达成品包装指令，按照包装指令领取标签，并根据具体情况决定是否进行分装；由工艺员凭成品包装指令到质量保证部领取规定数量的标签，每一种包装规格领取的标签数量为包装数量+1张；在成品外包装室仔细检查标签的正确性，必须一人检查，一人复核，核对无误后，将标签端正适中地贴在包好成品的铝-塑复合膜袋上；剩余的1张粘贴在“成品分装操作原始记录”的“贴标签处”；按规定办理入库或/和7.27.2.8.1a.，允许误差b.7.2.根据混合溶媒的

30、实际需要量计算出二氯甲烷、乙酸乙酯和异丙醇的体积：c.将计算量的各种原料用泵加入混合溶媒配制罐中后，启动循环泵循环搅拌d.分钟，请验，根据检验结果可以对组分进行适当的调整以符合要求；7.2.8.3使用回收根据混合溶媒的实际需要量，将相应体积的回收混合溶媒加入混合溶媒配制罐，启动循环泵循环搅拌e.分钟后，请检，根据回收混合溶媒总体积和检测结果，计算出回收混合溶媒中各组分的体积：a.将实际回收混合溶媒的三种组分的比例与规定的混合溶媒三种组分的比例进行比较，以超过规定百分比最多的组分为基准，用规定的混合溶媒三种组分的百分比，计算出另外两种组分的体积，再计算出这两种组分需要补加的量。将需要补加的两种组

31、分用泵加入混合溶媒配制罐，再次启动循环泵循环搅拌均匀后请验，根据检验结果，决定是否需要再次对混合溶媒的比例进行适当的调整。7.2.97.2.9.1将层析岗位送来的待回收混合溶媒用泵送入溶剂回收罐中，待回收混合溶媒的量不得超过混合溶媒回收罐的b.；7.2.9.2开启溶剂回收罐夹套油浴加热器开关，开启冷水机组，控制溶剂回收罐夹套油浴温度在c.,开始回收混合溶媒；7.2.9.3在回收过程中，当混合溶媒回收罐中的待回收混合溶媒减少时，随时启动溶剂泵将待回收混合溶媒送入混合溶媒回收罐，直至回收工作完成；7.2.9.4回收混合溶媒由质量检验部检验，符合质量标准的可以用于混合溶媒的配制。7.2.107.2.

32、10.1将层析岗位送来的硅胶置于双锥干燥器后，将双锥干燥器密封；7.2.10.2按双锥真空干燥机操作、维护保养标准操作程序操作双锥真空干燥机，控制油浴温度为d.，开始时真空度约为e.进行混合溶媒的回收，最后应逐步将真空度升高至f.以上，直至将硅胶中残留的混合溶媒完全回收；7.2.10.3从双锥真空干燥机中卸出硅胶，送垃圾处理场；7.2.10.4回收得到的混合溶媒置于待回收混合溶媒储罐中，由回收工段进一步回收混合溶媒。7.2.11各生产操作步骤返回的粗品A7.2.11.1从各个生产操作步骤得到的紫杉醇粗品A不能混合到紫杉醇粗品原料中作为投料的原料，收集到的粗品A应集中后单独进行柱层析分离纯化，经

33、过柱层析得到的粗品B经过检验合格后，可以进入正常生产批号；7.2.11.2采用返回的粗品A层析后得到的粗品A，应在批号中给予明确标识，与正常批号生产的产品完全分开，并集中进行单独生产或直接销售，得到的最终产品供应国内市场。7.3工作对照品的生产紫杉醇工作对照品是采用符合USP质量标准的紫杉醇成品，经甲醇两次重结晶后得到的，紫杉醇工作对照品的重结晶生产工艺与紫杉醇成品的生产工艺完全一样，当生产的紫杉醇工作对照品经过规定的检验，完全符合紫杉醇工作对照品的质量标准时，可以作为紫杉醇工作对照品使用。8.工艺卫生和环境卫生8.1洁净室工艺卫生8.1.1紫杉醇生产车间洁净室洁净度级别为108.1.28.1

34、.2.1进入洁净室的操作人员必须戴口罩、洁净帽，女员工的长发必须盘在工作帽中，穿洁净服和洁净鞋套；离开洁净室时必须更换成原来的工作服，洁净服不得穿出洁净室；在穿洁净服前，必须先将手洗干净；穿好洁净服后，在手消毒室用自动消毒器对手进行消毒后，才能进入工作场所进行操作；8.1.2.2直接或间接接触药品的员工每年至少体检一次，确保身体健康；不得患传染病、隐性传染病或皮肤疾病，不得有开放性伤口；当发现操作人员患有传染病、隐性传染病、皮肤疾病或有开放性伤口时，应立即调离生产工作岗位，进行必要的治疗，当身体恢复健康、并有医生的健康证明，确定身体健康后方可返回洁净室岗位工作，以保证产品质量；8.1.2.3在

35、洁净室工作的操作人员当患有一般的疾病时，例如伤风感冒、腹泻等，必须暂时调离洁净室工作岗位，待身体恢复健康后才能进入洁净室工作；8.1.2.4当操作人员进入洁净室工作时，不得化妆和佩带各种饰物、手表等，并要勤洗头、洗澡、剪指甲、刮胡须，不得留长指甲；不得在工作岗位抽烟、吃食品。8.1.38.1.3.1应选用不会脱落异物的材质制做设备，如不锈钢或玻璃等，设备表面应光滑平整，便于拆卸与清洁；8.1.3.2生产过程中使用的设备、容器和工器具必须按标准操作程序的要求进行清洁，已经清洗干净的设备、容器和工器具必须加盖或加塞，防止发生污染，并注明清洁状态和有效期；使用后的容器和工器具都要存放在规定的地方；8

36、.1.3.3设备、管道表面无污迹、灰尘，无跑、冒、滴、漏现象；8.1.3.4生产设备所使用的润滑油必须按润滑管理规定使用，以防对产品造成污染；8.1.4所有装有物料的设备及容器至少应有物料8.1.5进入洁净室的管道与洁净室的墙壁之间必须密封良好，不得泄漏8.1.68.1.7洗涤池的下水管必须有存水弯，以阻挡外界对洁净室的污染8.1.8洁净室的压差必须控制，洁净室对外界的压差应大于10Pa，在使用洁净室时，每天应作好记录8.1.9洁净室的温度与湿度必须控制，温度应控制在1826，相对湿度应控制在8.1.10进入洁净室的操作人员必须控制，正常操作情况下，进入洁净室的总人数不得超过8人8.1.11洁

37、净室在每周操作前应开启臭氧发生器90分钟进行消毒灭菌，消毒灭菌结束后，应等待30分钟，当臭氧被置换完后才能进入洁净室8.1.12生产结束后，必须对生产现场进行严格清场，符合规定并取得清场合格证后才能进行下一步的生产8.1.138.2洁净室环境卫生8.2.1.清洁范围、清洁周期和清洁的操作顺序8.2.1.1地面、桌面、设备内外表面及管理表面每天工作完成后进行清洁；8.2.1.2传递窗每天使用前后进行清洁；8.2.1.3洗涤池每次使用后进行清洁；8.2.1.4墙面、门、窗、顶棚、灯具、桌面、地面、设备及管理表面在使用过程中每周进行一次清洁；8.2.1.5送风口在使用过程中每周进行一次清洁；回风口、

38、排风口在使用过程中每天进行一次清洁；8.2.1.6初效/中效过滤器：在连续使用过程中每月进行一次清洗；8.2.1.7高效过滤器：当风速低于原风速的70%时，在对初效/中效过滤器进行清洁后仍然不能满足要求，说明高效过滤器已经堵塞，应及时更换；8.2.1.8清洁工作的顺序在清洁工作时，必须按照先清洁设备内表面，设备外表面，再清洁天花板，桌面，墙面，最后清洁地面的顺序进行。8.2.28.2.2.1桌面、传递窗、设备外表面先用饮用水清洁，再消毒；消毒采用75%乙醇/3双氧水/0.1%苯扎溴铵，任意两种消毒液交替使用；8.2.2.2地面、墙面、灯具表面、顶棚先用饮用水清洁，再消毒；消毒采用5%甲酚皂溶液

39、/5%苯酚溶液，两种消毒液交替使用；8.2.2.3设备内表面结晶锅、粉碎机和离心机用甲醇淋洗干净；真空干燥箱先用饮用水清洁，再消毒，消毒采用75%乙醇/3双氧水/0.1%苯扎溴铵，任意两种消毒液每月交替使用；冰柜清洁时先切断电源化霜，化霜完后用饮用水清洁干净，用抹布擦拭干净后通电工作。8.2.2.4洗涤池及下水口先用饮用水清洁，再消毒；消毒采用5%甲酚皂溶液/5%苯酚溶液擦拭，然后将消毒液倒入下水口中，对下水管道进行消毒，两种消毒液每月交替使用；8.2.2.5送风口、回风口、排风口先用饮用水清洁，再消毒；消毒采用5%甲酚皂溶液/5%苯酚溶液，两种消毒液每月交替使用；8.2.2.6初效/中效过滤

40、器：用饮用水冲洗干净；8.2.2.7高效过滤器：当风速低于原风速的70%时，在对初效/中效过滤器进行清洁后仍然不能满足要求，说明高效过滤器已经堵塞，应及时更换。8.2.38.2.3.1消毒剂的配制规定乙醇；按75%的比例配制；双氧水；按3%的比例配制；苯扎溴铵：按0.1%的比例配制；甲酚皂和苯酚溶液：按5%的比例配制；8.2.3.2消毒剂消毒周期桌面、地面、送风口、回风口、排风口、墙面、顶棚、灯具、传递窗、设备外表面： 1个月；洗涤池及下水口：每周一次；设备内表面：每周一次。8.2.4一次性白色抹布、浅蓝色抹布、深蓝色抹布和拖把。9.原辅料、包装材料、中间产品和成品的质量标准及储存注意事项9.

41、1接上页原料质量标准、储存条件和注意事项接上页紫杉醇粗品原料质量标准、储存条件和注意事项 项目质量标准原料代码Y01标准依据紫杉醇粗品质量标准外观棕黄色至类白色粉末或块状物鉴别（HPLC法）与紫杉醇对照品溶液的主峰保留时间一致有关物质三尖杉宁碱不得大于a.10-脱乙酰-7-差向紫杉醇不得大于b.总杂质不得大于c.含量e.储存条件常温、干燥处储存； 储存期1年9.2辅料质量标准、储存条件和注意事项9.2.1项目质量标准原料代码F01标准依据f.质量标准规格工业级（合格品）外观清晰，无悬浮物，无机械杂质的液体鉴别（GC法）在纯度测定图谱中，供试品主峰的保留时间应与分析纯g.主峰的保留时间一致色度

42、不得大于h.水分（KF）不得大于i.纯度不得小于j.储存条件防火防爆，常温，密闭储存； 复验期1年9.2.2项目质量标准原料代码F02标准依据a.质量标准规格工业级（合格品）外观透明液体，无悬浮杂质鉴别（GC法）在纯度测定图谱中，供试品主峰的保留时间应与分析纯b.主峰的保留时间一致色度 不得大于c.水分（KF）不得大于d.纯度不得小于e.储存条件防火防爆，常温，密闭储存； 复验期1年9.项目质量标准原料代码F03标准依据f.质量标准规格工业级（合格品）外观透明液体，无机械杂质鉴别（GC法）在纯度测定图谱中，供试品主峰的保留时间应与分析纯g.主峰的保留时间一致色度 不得大于h.水分（KF）不得大

43、于i.纯度%不得小于j.储存条件防火防爆，常温，密闭储存； 复验期1年9.2.4 项目质量标准原料代码F04标准依据a.质量标准规格试剂级外观白色、松散无定型颗粒酸碱度pH：b.粒度透过c.目筛，保留在d.目筛的颗粒不得小于总重量的e.储存条件常温，密闭存放； 复验期3年9.2.5项目质量标准原料代码F05标准依据f.质量标准规格工业级（合格品）外观无色透明液体，无可见杂质鉴别（GC法）色度不得大于h.水分（KF）不得大于i.纯度不得小于j.储存条件防火防爆，常温，密闭保存； 复验期1年9.2.6项目质量标准原料代码F06标准依据a.质量标准规格工业级（合格品）外观透明液体鉴别（GC法）色度

44、不得大于c.水分不得大于d.纯度不得小于e.储存条件防火防爆，常温，密闭储存； 复验期1年9.2.7 项目质量标准原料代码F07标准依据f.质量标准规格工业级（合格品）外观无色透明液体鉴别（GC法）在纯度测定图谱中，供试品主峰的保留时间应与分析纯g.主峰的保留时间一致色度 不得大于h.水分（KF）不得大于i.纯度 不得小于j.储存条件防火防爆，常温，密闭保存； 复验期1年9.2.8项目质量标准原料代码H01标准依据回收混合溶媒质量标准外观无色透明液体，无机械杂质色度 不大于a.各组分含量b.的实测值新增杂质与对照溶液图谱相比较，不得有新增杂质峰储存条件常温，密闭储存； 储存期1年9.2.9项目

45、质量标准原料代码H02标准依据混合溶媒质量标准外观无色透明液体，无机械杂质色度 不大于c.各组分含量d.储存条件常温，密闭储存； 储存期1年9.3.工艺用水质量标准9.3.1生活饮用水质量标准项目质量标准标准依据生活饮用水质量标准外观无色透明液体，无可见杂质色度(Pt-Co )不得大于e.，并不得呈现其它异色pH值f.肉眼可见物不得含有臭和味不得有异臭和异味微生物限度每1ml水样中细菌总数不得过100个；每100ml水样中总大肠菌群不得检出9.3.2为了保证产品质量，本公司工艺用水中使用的纯化水，采用灭菌注射用水替代，按灭菌注射用水质量标准进行检验。灭菌注射用水质量标准项目质量标准原料代码F0

46、8标准依据灭菌注射用水质量标准外观无色澄清液体；无臭，无味pH值a.氯化物硫酸盐与钙盐三只比色管均不得发生浑浊硝酸盐不得大于b. 亚硝酸盐 不得大于c.氨不得大于d. 二氧化碳1小时内不得浑浊易氧化物煮沸10分钟，粉红色不得消失不挥发物遗留残渣不得过e.重金属不得大于f.无菌应符合规定细菌内毒素小于g.电导率不得大于h. 总有机碳不得大于i.储存条件常温，密闭保存有效期2年9.4包装材料质量标准、储存条件和注意事项9.4.1成品内包装用药用聚乙烯薄膜袋项目质量标准原料代码B01标准依据药用聚乙烯薄膜袋质量标准规格尺寸规格长(mm)宽(mm)厚(mm)a.b.c.d.外观无色半透明平底袋；表面清

47、洁，无污迹；色泽正常、无异嗅、无异味；不得有起泡、穿孔及破裂；允许有少量活褶，暴筋。鉴别在e.范围内，供试品的红外吸收图谱与标准红外吸收图谱一致。不挥发残渣供试液与空白残渣之差应不超过f.炽灼残渣供试液与空白得到的炽灼残渣之差应不超过g.重金属不得过百万分之十缓冲容量供试液和空白用同一滴定液，V1与V2之差不得超过h.；如供试液和空白一个使用酸，另一个使用碱，则V1与V2之和应小于i.。微生物限度 细菌总数：每j.不得过1000个大肠杆菌：每k.不得检出细菌内毒素检查不得大于l.储存条件在清洁、干燥处储存； 复验期3年9.4.2项目质量标准原料代码B02标准依据铝塑复合膜袋质量标准外观银白色，

48、不透光，表面光滑平整，厚薄均匀，铝层涂膜均匀、无孔洞，膜间无气泡、剥离，无斑点、霉点、油迹及其它污染。复合膜的热封部位应平整，无虚封。尺寸规格长（mm）宽（mm）厚（mm）m.n.o.储存条件在清洁、干燥处储存复验期3年9.5中间产品质量标准、储存条件和注意事项9.5.1粗品名称含量储存期储存条件紫杉醇粗品Aa.b.常温、密闭储存9.5.2 紫杉醇粗品B粗品名称含量面积百分比储存期储存条件紫杉醇10-脱乙酰基-7-差向紫杉醇紫杉醇粗品Bc.d.e.f.常温、密闭储存9.5.3 紫杉醇粗品D粗品名称含量面积百分比储存期储存条件紫杉醇RtR1+ RtR2的杂质紫杉醇粗品Dg.h.i.6个月 常温、

49、密闭储存9.5.粗品名称外观纯度最大单个杂质储存期储存条件紫杉醇粗品E白色或类白色粉末或固体j.k.l.常温、密闭储存9.6紫杉醇USP质量标准和内控质量标准检测项目USP标准内控标准性状外观应为白色或类白色粉末鉴别红外分光光度法红外光吸收图谱应与紫杉醇对照品红外吸收的图谱一致高效液相色谱法在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。检查比旋度（20）（按无水、无残留溶剂计a. 微生物限度每克本品细菌数不得超过100cfu，金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、乙型副伤寒沙门菌和大肠埃希菌不得检出。细菌内毒素每毫克本品所含内毒素不得超过b.内毒素单位水分c.

50、d.炽灼残渣e.重金属f.有关物质Baccatin III 巴卡亭 IIIg.h.10-Deacetylpaclitaxel 10-脱乙酰基紫杉醇i.j.7-Xylosylpaclitaxel 7-木糖基紫杉醇k.l.Cephalomannine 三尖杉宁碱(紫杉醇有关物质A)+2,3-Dihydrocephalomannine 2,m.n.10-Deacetyl-7-epi-paclitaxel10-脱乙酰基-7-差向紫杉醇 (紫杉醇有关物质B)o.p.Benzyl analog3 苄基类似物+3”,4”-Dehydropaclitael C 3”,4q.r.7-Epicephalomann

51、ine 7-差向三尖杉宁碱s.t.7-Epi-paclitaxel 7-差向紫杉醇y.u.其它最大单个未知杂质v.w.总杂质x.z.有机挥发性杂质A.B.C.D.E.F.G.H.I.J.K.L.含量（按无水、无有机挥发性溶剂计）M.N.9.7紫杉醇工作对照品的质量标准检测项目质量标准性状外观应为白色粉末比旋度（20a.鉴别高效液相色谱法在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。红外分光光度法红外光吸收图谱应与紫杉醇对照品红外吸收的图谱一致检查水分b.炽灼残渣c.重金属d.有关物质最大单个杂质e.总杂质f.有机挥发性杂质g.h.i.j.k.l.m.n

52、.o.p.q.r.含量s.10.中间产品、成品的检验方法及控制10.1 取样规定10.1.1除另有规定外，中间产品按批取样，若总件数为n，当n3时，每件抽取；当3n300时，按 EQ R(n) +1的取样规则随机抽取；如计算出现零头应按一件计。紫杉醇粗品A、B、D、E用不锈钢勺刮取或在不同部位至少取样3个点，取样后移入聚乙烯塑料袋，混合均匀后密封，待检；紫杉醇层析液用玻璃注射器从桶中抽取层析液，用过滤头过滤后，注入具塞试管中。取样量除有特殊规定外应为全检量的三倍。10.1.2除另有规定外，成品按批取样，若总件数为n，当n3时，每件抽取；当3n300时时，按 EQ R(n) +1的取样规则随机抽

53、取；如计算出现零头应按1件计。取样时将不锈钢取样棒插入被抽供试品的上、中、下三部位等量取样，取样后分别移入聚乙烯塑料袋和灭菌后的玻璃瓶中，充分混合，密封，待检。取样量除有特殊规定外应为全检量的三倍。10.2 中间产品的检验方法10.2.1紫杉醇粗品A、B、D10.2.1.1检测项目紫杉醇含量及紫杉醇与杂质的面积百分比（杂质指10-脱乙酰基7-差向-紫杉醇、RtR1+ RtR2的杂质）10.2.1.2检验方法仪器：高效液相色谱仪试剂和溶液：a.色谱条件：b.c.d.柱温：45进样量：5L流动相的配制：经过滤和脱气a.。 10.2稀释液的配制：b.，摇匀，备用。对照品溶液的制备：取紫杉醇对照品适量

54、，精密称定，加稀释液溶解并定量稀释制成每c.中含紫杉醇d.的溶液，摇匀。 系统适用性溶液的制备：精密称取三尖杉宁碱、紫杉醇、10-脱乙酰基-7-差向紫杉醇加稀释液溶解并稀释制成每1ml 中含三尖杉宁碱、紫杉醇、10-脱乙酰基-7-差向紫杉醇各约e.的溶液。供试品溶液的制备：取紫杉醇粗品A、紫杉醇粗品B、紫杉醇粗品D供试品适量，精密称定，加稀释液溶解并定量稀释制成每f.中含紫杉醇g.的溶液，摇匀。10.2.1精密吸取对照品溶液（h.）连续进i.次，其相对标准偏差不得大于j.，将系统适用性溶液注入色谱仪，分离度不得小于k.，理论板数按紫杉醇计不得低于l.。10.2.1精密量取供试品溶液（m.针，注

55、入液相色谱仪，记录色谱图。紫杉醇粗品A或B记录时间约为n.分钟，紫杉醇粗品D记录时间约为o.分钟。10.2.1按下式计算供试品中紫杉醇的含量 p.记录色谱图中紫杉醇、10-脱乙酰基-7-差向-紫杉醇、RtR1+ RtR2的杂质的面积百分比。注：RtR1的相对保留时间为3.0；RtR2的相对保留时间为3.5。10.2.1.粗品名称含量杂质面积百分比紫杉醇 10-脱乙酰基-7-差向-紫杉醇RtR1+ RtR2的杂质粗品Aa.粗品Bb.c.d.粗品De.f.g.10.2.10.2取少量紫杉醇粗品E样品，平铺在白纸上目测观察，本品应为白色或类白色固体。10.2.2.2纯度10.2.2.2.1检测方法仪

56、器：高效液相色谱仪试剂和溶液：g.色谱条件：检测波长：h.色谱柱：i.流速：j.柱温：k.进样量：l.流动相的配制：经过滤和脱气m.10.2.2.2.2溶液的配制稀释液的配制：n.，摇匀，备用。对照品溶液的制备：取紫杉醇对照品适量，精密称定，加稀释液溶解并定量稀释制成每o.中含紫杉醇p.的溶液，摇匀。系统适用性溶液的制备：精密称取三尖杉宁碱、紫杉醇、10-脱乙酰基-7-差向紫杉醇加稀释液溶解并稀释制成每a.中含三尖杉宁碱、紫杉醇、10-脱乙酰基-7-差向紫杉醇各约10g的溶液。供试品溶液制备：分别取紫杉醇粗品E 2份，各约b.，精密称定，置于10ml量瓶中，加稀释液溶解并稀释至刻度，制成c.的

57、溶液，摇匀。10.2.2.2.3实验步骤精密量取稀释液，注入色谱仪中，记录色谱图，记录时间约为20分钟。精密量取对照品溶液，连续进5针，其相对标准偏差不得大于d.，理论板数按紫杉醇计算不低于e.。将系统适用性溶液注入色谱仪，分离度不得小于f.。精密量取供试品溶液，注入色谱仪中，记录色谱图。10.2.2.2.4结果计算以面积归一化法计算供试品中紫杉醇的纯度（根据稀释液的出峰情况扣除溶剂峰）。10.2.2.2.5结果判定紫杉醇粗品E纯度g. % ，最大单个杂质h. %。10.2.310.2.3.1检测项目：峰高及有关杂质10.2.3.2检测方法仪器：高效液相色谱仪试剂和溶液：i.色谱条件j.流动相

58、的配制k.a.系统适用性溶液的制备：精密称取三尖杉宁碱、紫杉醇、10-脱乙酰基-7-差向紫杉醇加稀释液溶解并稀释制成每b. 中含三尖杉宁碱、紫杉醇、10-脱乙酰基-7-差向紫杉醇各约c.的溶液。供试品溶液的制备：取层析液约d.，用e.的过滤头过滤后，注入f.的具塞试管中。10.2.3.3实验步骤每天在进行层析监控前，将紫杉醇标准溶液注入色谱后，对紫杉醇峰的位置进行确认，然后开始层析监控，所取的每个层析液进g.针，注入色谱仪，记录色谱图。紫杉醇峰位置的确认精密吸取对照品溶液h.，注入色谱仪，记录对照品溶液色谱图中紫杉醇的平均保留时间，对紫杉醇峰的位置进行确认。层析液的测定精密量取过滤后的层析液i

59、.，注入色谱仪，记录色谱图，记录紫杉醇的峰高，粗品A生产操作步骤计算紫杉醇与7-差向-10-脱乙酰基紫杉醇的面积比值；粗品D生产操作步骤计算紫杉醇与RtR1j.、RtR2k.杂质的面积和的比值以及其它最大单个杂质的面积百分比。紫杉醇层析A液、紫杉醇层析B液、紫杉醇层析D液的记录时间约为k.分钟，紫杉醇层析E液的记录时间约为l.分钟。10.2.3.4结果判定：紫杉醇粗品A生产操作步骤层析液名称峰高(mV)面积百分比紫杉醇 10-脱乙酰基-7-差向-紫杉醇紫杉醇层析B液m.n.o.紫杉醇层析A液p.r.s.紫杉醇粗品在D生产操作步骤生产操作步骤层析液名称峰高(mV)面积百分比紫杉醇 RtR1+ R

60、tR2的杂质其它最大单个杂质紫杉醇层析E液t.u.v.w.紫杉醇层析D液x.10.3成品的检验方法10.3.1性状：取少量样品，平铺在白纸上目测观察，本品应为白色或类白色粉末溶解性：取适量样品，按中国药典2005版二部凡例规定的方法进行试验，本品应在乙醇中溶解，在水中不溶。10.3.210.3.2.1红外分光光度法仪器：红外分光光度计。测定方法空白片的制备：a.对照片的制备：b.后压片，录制光谱图。供试片的制备：c.结果判定：供试品的红外吸收图谱应与紫杉醇对照品的红外吸收图谱一致。10.3.2.2高效液相色谱法仪器：高效液相色谱仪。溶液的配制（同含量项）结果判定：在含量测定项下的色谱图中，供试