糖尿病患者的骨质疏松防治

1、糖尿病患者的骨质疏松症防治东南大学附属中大医院内分泌科金 晖 2019.04.15东南大学附属中大医院ZHONGDA HOSPITAL SOUTHEAST UNIVERSITYCONTENTS01 糖尿病对骨代谢的影响02 糖尿病患者的骨质疏松症管理目录21型与2型糖尿病均为骨质疏松症的危险因素Osteoporos Int. 2014 Oct;25(10):2359-81.Endocr Pract. 2016 Sep;22(9):1111-8.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 2017年10卷5期 413-444页不健康生活方式内分泌系统疾病甲状旁腺功能亢进症垂体前叶功能减退症早绝经库欣综合征性腺

2、功能减退症糖尿病（1型及2型）甲状腺功能亢进症神经性厌食雄激素抵抗综合征高钙血症胃肠道疾病血液系统疾病风湿免疫性疾病神经肌肉疾病其他疾病药物骨质疏松症的主要危险因素2017 CSOBMR：原发性骨质疏松症诊疗指南2016 AACE：绝经后骨质疏松症诊断及治疗的临床实践指南2014 NOF：骨质疏松症预防与治疗临床指南相对危险度 2.07(1.83,2.33)2016年一项Meta分析，纳入21篇队列、病例对照研究，6,995,272例患者Fan Y et al, Osteoporos Int 2016;27:219-28糖尿病增加骨折风险糖尿病患者髋骨折风险为非糖尿病人群的2倍T1DM与骨折的

3、关联更强1型与2型糖尿病患者均处于低骨转换率状态荟萃分析结果显示：T1DM、T2DM患者的骨形成指标（P1NP、OC）、骨吸收指标（CTX）水平均显著低于对照P1NP水平CTX水平T1DMT2DMT1DMT2DMEur J Endocrinol. 2017 Mar;176(3):R137-R157.1型糖尿病骨形成减少、骨密度下降Diabetes Metab Res Rev. 2014 Oct;30(7):531-42.Nat Rev Endocrinol. 2012 Jan 17;8(5):297-305.脊柱髋部股骨颈前臂男性-0.04 (-0.07, -0.01)*-0.02 (-0.0

4、6, 0.02)-0.04 (-0.05, -0.02)*-0.00 (-0.02, 0.02)女性-0.01 (-0.04, 0.01)-0.05 (-0.08, -0.02)*-0.06 (-0.08, -0.03)*-0.01 (-0.02, -0.00)*荟萃分析1中，T1DM患者与对照的骨密度平均差（g/cm2） 骨钙素 骨钙素胰岛素IAPPPreptin 增殖 分化 抵抗凋亡 骨生成骨密度低骨折风险增加 血糖控制成熟的成骨细胞MSC 睾酮分泌睾丸胰腺细胞破坏MSC：间充质干细胞；IAPP：胰岛淀粉样多肽RUNX2：RUNT相关基因家族成员2型糖尿病骨折风险增加的多重因素 多种因素导

5、致的骨结构异常对机械应力的对抗下降和跌倒风险增加是糖尿病患者骨折风险增加的两大主要原因Eur J Epidemiol. 2012 May; 27(5): 319332.Napoli N et al. Nature Rev Endocrinol 2017 Apr;13(4):208-219.脊柱髋部股骨颈前臂男性0.05 (0.01, 0.07)*0.04 (0.01, 0.08)*0.03 (0.00, 0.05)*-0.01 (-0.04, 0.02)女性0.07 (0.05, 0.09)*0.07 (0.04, 0.11)*0.04 (0.03, 0.06)*0.01 (-0.02, 0.

6、03)荟萃分析1中，T2DM患者与对照的骨密度平均差（g/cm2）1、Diabetes Care. 2005,28(12):2850-5；2、Diabetes Care. 2001,24(7):1198-203；3、J Bone Miner Res. 2015,30(8):1386-93；4、Lancet Diabetes Endocrinol. 2017,5(10):827-838.伴有微血管并发症的糖尿病患者骨微结构异常，骨折风险增加T1DM1高分辨率外周定量CT：伴微血管病变（MVD）的糖尿病患者的骨微结构异常无微血管并发症的DM：骨微结构无异常骨小梁厚度骨小梁间距皮质骨厚度皮质骨厚度孔

7、隙度T1DM+微血管并发症：松质骨、皮质骨结构异常T2DM+微血管并发症：皮质骨结构异常骨微结构T2DM1 横截面 松质骨 皮质骨 横截面 松质骨 皮质骨 MVD(+) MVD(-) 对照MVD(+) MVD(-) 对照骨折风险人群为基础的队列研究：微血管并发症增加糖尿病患者骨折风险瑞典住院登记研究3 :T1DMBlue Mountains Eye研究4 :T2DMLancet Diabetes Endocrinol. 2017,5(10):827-838. 糖尿病骨病，微血管病变的另一种表现？ROUTE 1骨衬细胞骨髓间充质干细胞ROUTE 2ROUTE 3周细胞松质骨重建：三条来源皮质骨重

8、建：依赖周细胞胰岛素缺乏骨量迅速减少松质骨、皮质骨皆受累年变化（%）糖尿病 起始MVD起始健康松质骨健康皮质骨MVD-松质骨MVD-皮质骨MVD+松质骨MVD+皮质骨高胰岛素血症 骨量增加主要累及皮质骨年变化（%）胰岛素抵抗MVD起始丹麦欧登塞大学的Shanbhogue等人提出假设，认为糖尿病骨病是微血管病变的骨骼表现；T1DM(左)与T2DM(右)患者骨量随病程的变化模型：解释了DM与骨折关系研究结论的不一致筛查高危人群（伴MVD），早期治疗皮质骨重建受MVD影响较大（岁）（岁）CONTENTS01 糖尿病对骨代谢的影响02 糖尿病患者的骨质疏松症管理目录102018ADA糖尿病指南：糖尿病

9、患者的骨折防治策略与普通人群一致Diabetes Care. 2018 Jan;41(Suppl 1):S33.骨折风险评估生活方式调整补充钙与维生素D预防跌倒控制血糖基础措施药物干预抗骨质疏松药物分类与干预指征抗骨质疏松药物治疗对糖代谢的影响降糖药物治疗对骨代谢的影响骨质疏松的基础防护筛查与评估生活方式调整 钙、维生素D预防跌倒控制血糖Osteoporos Int. 2014 Oct;25(10):2359-81.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2013, 5: 285291.Bone Res. 2016 Mar 22;4:16001.糖尿病患者的骨强度评价方法骨密度（BMD）与FRAX骨小梁

10、分数（TBS）定量CT（QCT）骨转换生化标志物（BTM）骨密度骨质量骨强度材料、结构特性几何特点微结构矿物与胶原微损伤转换率NOF骨质疏松防治指南：所有绝经后女性与50岁以上男性应评估骨质疏松风险WHO推荐骨折风险评估工具FRAXhttp:/www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp?lang=chs中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 2017年10卷5期 413-444页JAMA. 2011 June 1; 305(21): 21842192.适用人群：具有一个或多个临床危险因素未发生骨折骨量减少者(骨密度值-1.0 -2.5)只能部分解释骨强度不足：人种差异危险因素有待进一步完善

11、前瞻性队列研究3：BMD、FRAX评分低估糖尿病患者的骨折风险结构良好的松质骨示意图结构变异的松质骨示意图实验变异函数像素少、变异度高像素多、变异度低J Bone Miner Res. 2014 Mar;29(3):518-30.J Clin Endocrinol Metab. 2015 Feb;100(2):475-82.骨小梁评分（trabecular bone score，TBS）评估DXA图像像素灰度变化的结构指数反映骨小梁数目、分布情况，以及连接密度与糖尿病患者HbA1c、HOMA-IR水平呈负相关高分辨外周骨定量CT（HR-pQCT）Nat Rev Rheumatol. 2014

12、May;10(5):304-13.松质骨皮质骨HR-pQCT骨骼三维结构体积骨密度（vBMD）松质骨+皮质骨微结构骨骼力学特性骨强度：最大应力负荷(failure load)骨硬度：抗变形能力 (Stiffness)微有限元分析松质骨参数骨小梁体积分数 BV/TV平均骨小梁数目 Ct. N平均骨小梁间距 Ct. Sp平均骨小梁厚度 Tb. Th皮质骨参数皮质骨面积 Ct. Ar皮质骨孔隙度 Ct. Po皮质骨厚度 Ct. Th使用高分辨率外周定量CT(peripheral quantitative computed tomography, pQCT)，评估非惯用侧胫骨与桡骨，像素大小 82m3

13、 ，检测3分钟，放射量4Sv骨质疏松的基础防护筛查与评估生活方式调整 钙、维生素D预防跌倒控制血糖Osteoporos Int. 2014 Oct;25(10):2359-81.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 2017年10卷5期 413-444页均衡膳食富含钙、维生素D，低盐每日蛋白质：0.8-1.0g/kg体重每天摄入牛奶300ml或相当量的奶制品充足日照建议10:00am3:00pm之间暴露上下肢 于日光下530min，每周2次戒烟限酒避免过量饮用咖啡、碳酸饮料优骨食谱：牛奶、酸奶、奶酪（低脂/脱脂）、坚果、绿叶蔬菜、鱼类、强化食品 2013 NOF指南建议：基础防护措施贯穿全程骨质疏松的

14、基础防护筛查与评估生活方式调整 钙、维生素D预防跌倒控制血糖 2013 NOF指南建议：基础防护措施贯穿全程Osteoporos Int. 2014 Oct;25(10):2359-81.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 2017年10卷5期 413-444页饮食中钙摄入不足时，可予以钙剂补充单纯补钙不能替代抗骨质疏松药物治疗年龄段膳食钙摄入量（mg/d）1849岁80050岁10001200推荐所有个体从饮食中获取足量钙不同钙剂元素钙含量骨质疏松的基础防护筛查与评估生活方式 调整 钙、维生素D预防跌倒控制血糖 2013 NOF指南建议：基础防护措施贯穿全程Osteoporos Int. 2014

15、 Oct;25(10):2359-81.中国骨质疏松杂志 2014年9卷9期 5-24页日光照射皮肤合成是VitD的主要来源年龄段维生素D摄入量（IU/d）65岁40065岁6002000治疗适应征：血清25OHD 30 nmol/L 血清25OHD 3049.9 nmol/L +高危因素：有骨松病史或高骨折风险； 应用抗骨吸收药物治疗骨病； 具有VitD缺乏症症状 具有VitD缺乏症的危险因素 PTH升高 应用抗癫痫药物或激素 吸收不良相关情况普通个体的血25OHD目标值： 5075 nmol/LInt J Mol Sci. 2014 Apr 17;15(4):6569-91.维生素D缺乏可

16、能与肥胖、2型糖尿病相关 吸收 合成 维生素D肥胖骨质疏松糖尿病肾脏 钙、磷保留肠道 钙、磷吸收甲状旁腺 PTH血液循环 钙骨骼 骨吸收骨钙素变化骨骼 骨形成脂肪组织 脂肪储存中枢神经系统 饥饿胰腺细胞功能损害骨骼肌代谢障碍脂肪组织 脂肪生成、 脂解 胰岛素敏感性胰腺 胰岛素合成分泌骨骼肌 胰岛素敏感性免疫系统 细胞因子活性免疫系统 慢性低度验证红线：抑制通路；虚线：尚未研究明确Eur J Endocrinol. 2017 Jan;176(1):R1-R14.J Clin Endocrinol Metab. 2017 Sep 1;102(9):3097-3110.补充维生素D是否改善T2DM糖

17、代谢尚无肯定结论Krul-Poel et al1 ：纳入23项RCT，对比补充维生素D (补充钙剂)与安慰剂对T2DM患者血糖影响包单程大剂量、每月用药补充维生素D未改变T2DM患者HbA1cMirhosseini2 ：纳入24项RCT，对比每日或每周补充维生素D(补充钙剂)与安慰剂至少2个月对T2DM患者血糖影响补充维生素D显著降低T2DM患者HbA1c争议社区老年人群是否需要常规补充钙与维生素D？社区居住、能独立生活的老年人群不需常规补充钙与维生素D指南的相关推荐适用于病房或者居住在养老机构的的老年人后者由于体力活动少、阳光暴露不足，饮食结构差，能从补充治疗中获益我国居民膳食钙摄入普遍不足

18、（338mg/d）补充钙与维生素D：能否降低骨质疏松性骨折风险尚不明确有助于获得理想的骨峰值、减缓骨流失、增加肌力、避免摔倒是骨质疏松症治疗的基础措施1、Thomas L. Schwenk, MD reviewing Zhao J-G et al. JAMA 2017 Dec 26.2、/s/paT1sP6hJ7q-TJSeLNo42Q骨质疏松的基础防护筛查与评估生活方式调整 钙、维生素D预防跌倒控制血糖 2013 NOF指南建议：基础防护措施贯穿全程Osteoporos Int. 2014 Oct;25(10):2359-81.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 2017年10卷5期 413-44

19、4页糖尿病患者预防跌倒的措施改善视力预防糖尿病视网膜病变检查视力，佩戴眼镜居家安全保持环境光明安装扶手，去除绊倒隐患必要时使用拐棍或助行器规律运动负重锻炼：行走，慢跑，太极拳肌肉力量锻炼：瑜伽，舞蹈，乒乓球检查药物避免对骨代谢有副作用的药物使用改善微循环、营养神经的药物慢性合并症筛查、治疗糖尿病的血管与神经并发症骨质疏松的基础防护筛查与评估生活方式调整 钙、维生素D预防跌倒控制血糖 2013 NOF指南建议：基础防护措施贯穿全程Napoli N et al. Nature Rev Endocrinol 2017 Apr;13(4):208-219.血糖控制目标遵循个体化原则ACCORD研究：强

20、化降糖不影响骨折风险观察性研究：血糖控制不佳与骨折风险增高相关，HbA1c阈值不一UKPDS研究：强化降糖降低微血管合并症利弊高血糖负面 影响骨代谢低血糖增加跌倒风险年 2018ADA糖尿病指南：糖尿病患者的骨折防治策略与普通人群一致基础措施药物干预骨折风险评估生活方式调整补充钙与维生素D预防跌倒控制血糖抗骨质疏松药物分类与干预指征抗骨质疏松药物治疗对糖代谢的影响降糖药物治疗对骨代谢的影响Diabetes Care. 2018 Jan;41(Suppl 1):S33.2013NOF指南：抗骨质疏松药物分类与干预指征Osteoporos Int. 2014 Oct;25(10):2359-81.

21、50岁以上男性、绝经期女性骨质疏松临床诊断： 髋部或椎体 骨折DXA诊断： 股骨颈、全髋或 腰椎T值-2.5骨量减少 （T值-1-2.5）FRAX：10年髋部骨折概率3%，主要部位骨折概率20%双磷酸盐类、降钙素类、雌激素类、选择性雌激素受体调节剂（SERMs）锶盐、维生素K2、活性维生素D 间断小剂量甲状旁腺激素（PTH）抑制骨吸收促进骨形成研究骨折风险2Napoli N.(2014)3Dennison EM(2004)4Ivers RQ.(2001)(肱骨前段骨折)6Schwartz AV(2001)（足骨折）5Melton LJ(2008)1Vestergaard P. (2005) 胰

22、岛素治疗对骨折风险的影响尚无定论胰岛素长期治疗对骨代谢影响的结论仍旧缺乏一致性的研究证据干扰因素：长病程、糖尿病并发症、低平衡力、高跌倒风险1.Vestergaard P. Diabetologia 2005;48:1292-9; 2. Napoli N, Diabetologia 2014; 57:2057-653.Dennison EM. Diabetologia 2004 47:1963-8;4.Ivers RQ. Diabetes Care 2001:24:1198-203;5.Melton LJ,J Bone Miner Res 2008;23:1334-426. Schwartz

23、AV. J clin Endocrinol Metab 2001; 86:32-8表示升高，表示下降，表示无变化一项丹麦的病例-对照研究，纳入2000年间124,655例发生骨折的病例、373,962例未发生骨折的患者作为对照，分析糖尿病以及降糖药物的使用与骨折的相关性二甲双胍和磺脲类药物可能降低糖尿病患者骨折风险Vestergaard P. Diabetologia 2005;48:1292-9DDD: defined daily dose：限定的日剂量对3个月大的雌性老鼠进行分组，试验组连续28天使用格列美脲，并对雌鼠的各项指标进行研究，发现格列美脲增加增加骨小梁宽度和骨量Justyna

24、Fronczek-Soko, Effect of glimepiride on the skeletal system of ovariectomized and non-ovariectomized rats, Pharmacological Reports 66 (2014) 412417 *p 0.05; *p 0.01 与NOVX组相比较; ooop 0.001与OVX组相比较格列美脲能够增加骨小梁宽度和骨量I NOVX: 非卵巢切除组 II NOVX+G：非卵巢切除使用格列美脲组III OVX：卵巢切除对照组 IV OVX+G：卵巢切除使用格列美脲组骨量/体质指数（mg/100g体重

25、）* p 0.05*p 0.01格列美脲能够促进改善高血糖状态下成骨细胞增生格列美脲利于成骨细胞增生细胞实验：对试验组连续7天使用格列美脲，结果发现格列美脲促进改善高血糖状态下成骨细胞增生。对照组 格列美脲 16.5G 16.5G+格列美脲对照组 格列美脲 16.5G 16.5G+格列美脲*G：葡萄糖Pan Maa, Extrapancreatic roles of glimepiride on osteoblasts from rat manibular bone in vitro: Regulation of cytodifferentiation through PI3-kinases/

26、Akt signalling pathway, archives of oral biology 56(2011)307316MTT 测定：一种表示细胞活性的指标ALP活性：根据其水解上清液中P-硝基苯基磷酸盐来测定*P 0.05 与对照组比较16.5G 指16.5nM葡萄糖ALP活性（反应成骨活性）Diabetes Care,2011 Nov;34(11):2474-6.DPP4I可能降低糖尿病患者的骨折风险Meta分析：纳入28项研究，共计11,880例DPP-4i与9,175例对照药治疗的糖尿病患者对比安慰剂或者其他治疗，DPP-4i与骨折风险降低有关，OR：0.60, 95%CI：0.

27、370.99DPP4i可能通过促进骨形成、抑制骨吸收，改善糖尿病大鼠的骨微结构DPP-4i治疗糖尿病大鼠6、12周，对比安慰剂组显著增加OC、降低CTX-1水平；同时显著减少骨小梁丢失、增加皮质骨密度，增加骨强度。Am J Physiol Endocrinol Metab. 2014 Sep 1;307(5):E447-55DM/SG：糖尿病/西格列汀 DM/V：糖尿病/安慰剂C/V：对照组/安慰剂C/SG：对照组/西格列汀骨小梁数量（l/mm）（%）皮质骨体积（mm3）（%）骨钙素（ng/ml）最大负荷应力（N）一项基于ACCORD研究的纵向观察性矩阵分析，评估6,865例2型糖尿病患者在服

28、用TZD期间骨折发生风险，平均随访11年（SD：7.8年）TZD治疗增加女性患者的非脊柱骨折风险，且停药的患者骨折风险有所降低。TZDs增加糖尿病女性骨折风险：ACCORD研究J Clin Endocrinol Metab. 2015 Nov; 100(11): 40594066. TZD治疗与非脊柱骨折风险的关联（HR）TZD停药与非脊柱骨折风险的关联（HR）TZDs干扰骨代谢的可能机制：激活PPARTZDs可能通过激活PPAR，抑制骨髓间充质干细胞(MSC)向成骨细胞分化和骨形成， 诱导MSC成脂分化，增加骨髓的脂肪含量，并促进破造血干细胞(HSC)向破骨细胞分化Adil M, Khan RA, Pharmacol Rep.2017 Dec;69(6):1328-1340J Clin Endocrinol Metab. 2016 Jan;101(1):157-66.CANVAS研究：卡格列净对比安慰剂增加骨折风险Canagliflozin的三期临床研究，主要终点为对比Canagliflozin与安慰剂对患者的心血管影响，骨折数