全球新药研发回顾及中国医药产品国际化路径探讨课件

1、全球新药研发回顾及中国医药产品国际化路径探讨 新天域资本朱 迅2019.11.01 武汉 主要内容一、概述二、人类药物发现的历史及规律三、国际制药行业的变化及应对四、中国医药公司的发展路径一、概述医药产业链医药企业技术竞争地位医药企业品种从何而来？医药产业链R&D- Manufacture-Market 研发-生产制造-销售 生物医药企业的核心竞争力： 技术开发实力产品线 市场控制能力品 牌新产品研发是生物医药产业发展的火车头医药企业发展竞争战略的类型成本领先型技术领先型差异化型集中化型综合化型等。医药企业技术竞争地位 技术竞争地位决定制药公司能否持续发展 技术竞争地位可分为五个层次：主导地位

2、： 以开发新化合物新药为主；优势地位： 以开发衍生物、修饰物为主；有利地位： 以开发新剂型、新适应症为主；守得住地位：提升工艺水平，降低成本；劣势地位： 考虑向相关行业拓展或选择退出。世界医药产业发展的趋势医药高新技术领域竞争日趋激烈 焦点：人才、技术、专利、新品种 目的：增加企业核心竞争力技术开发实力及市场控制能力专利依赖性专利垄断性No Patents, No Drugs没有专利， 没有药物知识无国界，技术有门槛，专利可独享一场没有硝烟的较量创新药物及技术从何而来？ 医药企业品种从何而来？仿？创？买？新化学实体（new chemical entities, NCEs） 新分子实体（new

3、molecular entities, NMEs）新生物实体（new biological entities, NBEs） 巨大的需求-如何寻找切入点？药品研发流程医药产品获取长周期、高投入、高风险的行业目前全球使用中的药品越4000余种，涵盖多数常见并及多发病疗效肯定。对新药安全性及疗效的要求提高；这些药品，尤其是那些大销量的治疗药都是以有确凿科学依据的疾病为对象的，但如今新药开发面对的大都是疑难杂症，发病机理十分复杂，且大部分至今没有明确答案；法规对临床试验的严格监管也使得新药开发的难度进一步增加； 大量药品召回，如罗非考昔 rofecoxib (vioxx; 默克),西立伐他汀 ceri

4、vastatin (baycol; 拜耳), 曲格列酮 troglitazone (Rezulin) 及西沙比利 cisapride (Propulsid; 杨森)等 二、人类药物发现的历史及规律药物发现的历史美国新药研发60年回顾我国新药研发的兴起及现状药物发现的历史沿革（1）现代医学之前时代-替代医学（alternative medicine） 尝 （个人）现代医学时代（18801940）-简单实验医学 试验（黑箱）（几个人）青霉素： 1928年，英国细菌学家弗莱明的偶然发现 1935年，牛津大学生物化学家钱恩对青霉素分离、纯化，使其抗菌力提高了几千倍；物理学家弗罗里开展动物试验，证实了青

5、霉素的功效。 三人于1945年共同获得诺贝尔医学和生理学奖。 药物发现的历史沿革（2）分子医学时代（1950-）- 综合实验医学研究组建立及靶点确认IND申请NDA期临床耐受性期 药效申请上市临床前研究临床研究药物发现流程药物发现的历史沿革（3）后分子医学时代（2019-）整合科学（Integrative）18 美国新药研发60年回顾处方药使用者费用法案(PDUFA)制定后的第四年即2019年有51种新药被批准自1950年以来，美国共批准了1222种新分子实体已批准的 1222种新分子实体的制药公司的特征1950年以来仅有261家(6%)曾经注册了一种以上的新药，其中也仅有32家(12%) 一

6、直幸存。剩下的229家(88%)制药公司已经破产、被合并或被收购。在这261家制药公司中，目前仅剩下105家，有137家已经参与重大并购案而消失，19家破产。有32家公司在此期间一直屹立不倒，表明的确有不败的秘诀21家制药公司生产了自1950年以来批准NME的半数，这些公司的半数已经不复存在前30年与后30年获批的NME几乎一样多默克是最高产的公司（56种），其次是礼来及罗氏（分别得到51种及50种）。很多大制药公司被认为每年需要产出2-3个新药才能适应他们的发展，但没有任何一个制药公司的新药产出能达到这一水平。三条曲线几乎都是直线，这表明这些公司在几乎60年的时间里是以恒定速率进行新药创新的

7、。那些主要依赖并购重组的公司的NME创新进程并不高于那些没并购的公司，也说明尽管并购重组可马上获得部分品种，但并不是有效促进新药创新的方法。自从20世纪80年代早期，大公司的新药占有率已经从75%（1950年以来的平均水平）下降到35%。小制药公司拥有的新药数量几乎翻了三倍，从23% 增长到接近 70%。从2019年以来，小公司一直赶超了大公司。新药占有量的期望值也一直遵循这种规律。我国新药研发的兴起及现状青蒿素：1964年，“523”的疟疾防治药物研究项目正式展开。1969年，屠呦呦以中医研究院科研组组长的身份加入523项目。在查阅大量出现频率较高的抗疟中草药及方剂后，发现青蒿提取物有明显的

8、抗疟效果，对鼠疟原虫曾有过60%80%的抑制率。新药1975研制成功，并于1979年通过全国鉴定。1983年，财政部专门拿出200万元经费，让有关单位按照世界卫生组织的标准重新展开规范的研究。2019年，屠呦呦获得拉斯克奖按计划仿制化药：化工部门疫苗及血液制品：卫生部 6大生物制品所中成药：延续历史地方标准-国家标准（03年后） 2019至2019年药品注册申请数量变化趋势图注：以上数据以受理号计；补充申请包括境内、境外的补充申请。由畸形业态向规范业态转移的巨大机会美国最大的现存药品市场（销售额）中国最快的药品增量市场（销售额/消耗量）美国医药法规最规范的市场中国医药法规改变最快的市场国内市场

9、培育成熟，进军国际市场的机会三、医药行业的变化及应对国际大的制药公司面临的境况国际大的制药公司的应对策略中国制药公司的应对策略国际大的制药公司面临的境况-天花板效应重磅药物专利过期（2000以来，已有1300亿美元药品专利过期，从2019年1月1日起至2019年12月31日的5年间，全球还将有多达631个专利药到期。涉及金额2550亿美元，在全球最畅销处方药Top20中， 18个名列其中（全球年销售额就高达1420亿美元）研发产品难达预期规范市场扩容减速“国民”支付负担加剧 新药研发近几十年 流程未变-内涵变化药物靶标-先导化合物*-安全性/毒理-临床疗效 targets leads safe

10、ty/toxity efficacy 更好 更可控 低毒 高效* NCE ( New Chemical Entity ) NME （New Molecular Entity) NBE （New Biological Entity) 药品研发流程 新药研发面临的严峻挑战？新科学进步 新技术进展更先进的手段更多的药物靶标更好的发现先导化合物的机会研发费用在持续增加创新药物发现在逐渐减少 新药研发面临的具体问题时间 资金 法规 新靶标高素质人才股东回报 99%失败需求专利保护 新药研发的基本状况The target universe2019年，全球仅有21只新药推向市场，是2019年以来的最低值Wi

11、ll we get return from our investment in technology ?NME as measure of innovationIncludes biotech investment into emerging technology2019年药物研发中5大失败的III期临床试验 -昂贵的警示，高风险新药研发策略存在致命缺陷百时美施贵宝- BMS-094（HCV核苷酸NS5B聚合酶抑制剂，针对丙型肝炎）：在以25亿美元将Inhibitex收购7个月后，8月1日停止继续进行试验研究。在2019年第三季度已造成的经济损失大约在17亿美元左右。辉瑞/强生 Bapineu

12、zumab（抗-淀粉样蛋白单抗 ，阿兹海默病）：该药试图在错误的疾病阶段缓解病情，这种治疗几乎没有机会修复已经形成的损伤。8月宣布III期临床失败并终止该项目。礼来Solanezumab（阿兹海默病）：礼来8月24日宣布，Solanezumab在治疗轻至中度阿尔茨海默氏症患者的实验中，在认知和功能两个方面均未达到主要终点。就在宣布solanezumab失败后没几天，礼来又宣布终止pomaglumetad methionil在精神分裂症上的第三阶段试验。数周之内，礼来就撤销了5项处在最后阶段的药物。罗氏Dalcetrapib （ 增加HDL ）：5月7日宣布研发失败，好消息是它没有使人丧命，坏消

13、息就是它没用。06年，辉瑞在相同领域也有一个惨重失败药物torcetrapib。这些项目的失败,也突出了研发新的心血管药物以改善标准他汀类药物治疗所面临的巨大挑战。阿斯利康 TC-5214 （烟碱通道调节器，治疗重度忧郁症）：抗抑郁药物以临床试验困难而著称。通常会进行一连串的III期试验，希望能够从中得到一两项有利可图的数据。阿斯利康连同Targacept公司共进行了四次试验，次次失败。09年，阿斯利康与Targacept达成协议，获得本品的全球研发及销售推广权，交易总价为12.4亿美元。TC-5214失败导致CEO David Brennan辞职。在TC-5214之前抗抑郁药物研发已经有了许

14、多的失败。国际大的制药公司的应对策略模式变革买现金流及产品（并购）产品多样化：（Generics、Biosimilars、Orphan Drugs)进入新兴市场（中国的机会）进入生物制药领域（抗体-疫苗-蛋白）研发模式变化 国家层面：安全、有效、低价药品大公司研发策略的改变自主创新： “养鸡下蛋”- 研制-开发-市场 一条龙传统经营策略获得性创新： “借鸡下蛋”-研究任务委托给 专业化药物研发公司兼并性创新： “买鸡下蛋”-哪个研发型公司产品 好，就将其人员、技术、品种一起购并虚拟性创新： VC+IP+CRO集中创新-分散创新突破性创新-边缘创新研发模式的变化中国医药公司的应对策略向内：降低成

15、本，开辟低端向内：产业链整合，模式创新向内：细分领域细耕或多元化经营向外：兼并重组，规模发展向外：制造升级，OEM进入国际规范市场向外：研发升级，自主产品进入国际规范市场降低成本兼并重组升级研发塑造品牌创新模式突破海外如何突破 出路在何方？医药企业的发展路径四、对中国产品国际化的路径探讨1、对出路的思考2、对目标的思考3、对路径的思考4、对获得品种的思考1、对出路的思考出路（1）？-位置？出路（2）？-方式？出路（3）？-目标？出路（4）？-死路？422、对目标的思考APIOEMGeneric/biosimilarsCRO/biotech ( R&D center )NMEBigpharma

16、433、对方式（路径）的思考Startup收购/兼并：合作：OEM制造 避免死路饿死？撑死？挤死？累死？烧死？ ?444、对获得品种的思考基本理念投资医药品种的关键点45投资方审评方研发方法 规政府/社会发明者医务工作者患 者财务分析股 东管理者投资者站在对方的角度评价 采用对方的思维决策 合作是永恒的主题资本的合作 政府院所Pre-VCVC/PE企业- 学科的合作 生命科学化学药学临床医学- 项目和产品的合作 院所企业CRO- 技术-资本-营销的携手商 品 化占领市场技术可行性投资原始资金*扩 充 资 金IPO 公开募股利润回报创意技术可行性原型/扩大工艺发展投产市场调研前期可行性商业计划实

17、施营销策略营销计划7至12年科技营销融资发明转化可行性营销计划 被收购/合作项目成熟度医药企业品种从何而来？仿？买？创？ 投资医药新品种的关键点分析找 到评 价谈 成做 好找到项目大学/研究所科学家与科学家的接触专利查询技术转移机构学术会议商业展会非保密资料 评价项目科学基础分析:合理性？成熟度？可行性？法规考虑: 能被 FDA（SFDA）通过吗?需求分析: 公司确实需要该技术吗？与已有或竞争对手具有技术的比较优势？市场潜力？IP分析: 专利的内涵?保护程度?为什么买？适应性分析: 该技术是否与项目配套？资源分析：人力资源？财务资源？市场资源？ 新药项目评价的关键点药物靶分子药靶是药物创新的源

18、头已有505个药靶用于药物筛选预期有3000-10000个药靶The differing constituencies with a current or future stake in target selection, and their overlap.新药靶 Growth factors / receptors Signal transduction systems Gene transcription factors Cell cycle check points Angiogenesis NEW TARGETS FORCancersInfective DiseasesAutoimm

19、une DiseasesAllergic Diseases 靶点成熟度？旧靶点-新靶点已有药物-尚无药物靶点作用单一-靶点作用复杂靶点作用在上游-靶点作用在下游 举例：先导化合物化学合成生物发酵基因工程天然产物 Biotech Medicines in Development （1989-2019） FDA 1989 93 95 98 00 02 04 06 08 11 Total Gene therapy - 1 17 38 25 16 23 46 38 50 254Antisense/RNAi - - 5 9 9 9 14 20 16 23/13 118 Cell therapy - -

20、- 20 16 13 11 21 23 64 168Growth factors 25 26 30 36 29 21 17 24 15 10 233IFNs 12 11 11 12 12 11 10 18 16 20 133mAb 25 50 71 74 59 75 76 160 192 300 1082Rec proteins 10 12 22 25 33 32 32 43 66 78 353Vaccines 13 20 40 77 98 98 90 62 223 298 1019Others 10 23 38 59 88 96 51 71 44 45 525Total 95 143 234 350 369 371 324 465 633 901 3885毒理/药效体外实验体内实验细胞模型动物模型 生物标记、临床模型、临床终点 治疗范围、给药频率、剂量范围、作用机制、药效、疾病指标谈判及合作框架点对点接触，保证沟通顺畅起草合作框架（技术、法律、商务 )合作框架互相沟通（多轮谈判）启动内