国产载药微球栓塞治疗原发性肝癌

1、国产载药微球栓塞治疗原发性肝癌3例第1页病例1第2页病史体检发觉肝占位，逐步增大7年余-12-7东莞第八人民医院上腹部CT平扫及增强结果：肝硬化，肝癌，不除外肝内多发转移AFP 56757.60ug/L第3页术前CT（-12-7）第4页术前CT（-12-7）第5页术前CT（-12-7）第6页TACE(-12-13)第7页TACE(-12-13)第8页术后AFP改变-12-11 56757.60ug/L-12-16 34047.90ug/L第9页复查CT（-1-13）第10页复查CT（-1-13）第11页复查PET-CT（-2-15）第12页再次复查AFP改变-1-16 516ug/L-2-27

2、 11ug/L第13页再次TACE（-2-28）第14页再次TACE（-2-28）第15页再次复查AFP改变-3-1 9.2ug/L第16页病例2第17页病史中年男性，46岁2年前发觉肝左右叶交界处肝癌，给予切除，1年后复发，先后行三次TACE，病灶不能完全灭活-12-23行第四次TACE时，使用载药微球行栓塞治疗该患者AFP一直处于正常范围 第18页切除前CT复发后第一次TACE第二次TACE同时，行右肺单发转移行支气管动脉化疗栓塞第二次TACE第19页第三次TACE前CT复查和DSA造影第20页第四次TACE前上腹部增强CT复查第21页载药微球栓塞过程第22页第四次TACE后3个月复查CT

3、第23页病例3第24页病史中年男性，49岁查体发觉肝右叶占位AFP282.7ug/L第25页第一次TACE第一次TACE栓塞后一月后复查一月后复查第26页第二次TACE第二次TACE栓塞后复查第二次TACE后2月复查第二次TACE后2月复查第27页第三次TACE第三次TACE栓塞后第三次TACE术后3月复查第三次TACE术后3月复查第28页病史第三次TACE术后AFP连续降至21.8ug/L第29页第四次TACE复查第30页第四次TACE复查PET-CT第四次TACE后AFP连续升高，最高达228ug/L,PET未发觉肝外转移病灶，决定改方案以栓塞微球治疗第31页第五次TACE使用载药微球后进

4、行肿瘤血管栓塞第32页病史第五次TACE后AFP再次下降至16.50ug/L一月后再次查AFP稳定，12.5ug/L当前还在随访中第33页经肝动脉化疗栓塞术（TACE）带药形式TACE化疗药品，碘油乳剂或颗粒栓塞剂栓塞微球等第34页35系统化疗cTACEdeTACE经静脉注射多柔比星多柔比星 + 碘油 栓塞剂载多柔比星栓塞剂Lee et al. “Doxorubicin-Loaded QuadraSphere Microspheres: Plasma Pharmacokinetics and Intratumoral Drug Concentration in an Animal Model

5、of Liver Cancer.” Cardiovasc Intervent Radiol ; 33(3): 57682.van Malenstein H et al. “A Randomized Phase II Study of Drug-Eluting Beads versus Transarterial Chemoembolization for Unresectable Hapetocellular Carcinoma.” Onkologie ;34:368-76.Malagari et al . “Chemoembolization of Hepatocellular Carcin

6、oma with Hepasphere : Safety and Efficacy Study”Cardiovasc Intervent Radiol () 37:165175第35页药品洗脱 TACE (deTACE)特 性优 势不一样治疗方法结合结合了栓塞剂和药品载体 灵活技术输送各种药品可能性药品释放速率可控提升了肿瘤区多柔比星药品浓度 ，降低了全身循环中药量2 （HS: 药品可连续释放超出14天，肿瘤局部药品峰值出现在术后3天1）与传统TACE相比，可降低进入全身循环多柔比星药量显著减低了药品毒性，即降低了患者发生不良反应可能性2微球可压缩变形完美栓塞效果，与血管壁愈加好贴合以释放药品

7、；降低了堵塞导管风险3Gupta et al. “Hepatic Arterial Embolization with Doxorubicin-Loaded Superabsorbent Polymer Microspheres in a Rabbit Liver Tumor Model.” Cardiovasc Intervent Radiol ; 34(5):1021-30.van Malenstein et al. “A Randomized Phase II Study of Drug-Eluting Beads versus Transarterial Chemoembolizati

8、on for Unresectable Hapetocellular Carcinoma.” Onkologie ;34:368-76.Bilbao et al. “Comparative Study of Four Different Spherical Embolic Particles in an Animal Model: A Morphologic and Histologic Evaluation.” J Vasc Interv Radiol ; 19(11): 1625-38.第36页37精准靶向性（Targeted）能够做到靶向性栓塞良好吸收性（Absorbing）吸收以水为基

9、质液体，膨胀2-4倍不等高度随形性（Conforming）载药微球能够像模子一样填充在不一样血管腔内，哪怕是血管分叉处真正载药性（Eluting）不是简单吸附，混合，经过离子交换载药，能够确保长时间药品连续迟缓释放，而全身毒副作用小 载药微球栓塞机理第37页38研究发觉，载药微球不会在血管近端或者远端发生聚集，在体内栓塞血管直径与其粒径大小一致。 第38页39注射前需要水合 水合时产品能很好吸收水基溶液，吸收部分药液吸收能力为64倍自己体积，吸收后以球形方式膨胀，直径为原来2-4倍 (以hepasphere栓塞微球为例）膨胀大小受控于水基溶液离子浓度第39页40在人体组织上得到证实：与血管内皮

10、严密接触并随形，从而到达完全性栓塞效果Klass et al . ANTICANCER RESEARCH 34: 3597-3606 ()第40页41* Bilbao et al. “Comparative Study of Four Different Spherical Embolic Particles in an Animal Model: A Morphologic and Histologic Evaluation.” J Vasc Interv Radiol ; 19(11): 1625-38.载药微球与肿瘤血管表面接触越紧密，那么抗癌药品缓释到肿瘤内部效果越好Photos co

11、urtesy of Keigo Osuga第41页42药品加载：载药不是简单将药品和微球混合载药不是简单像海绵一样将药品吸入药品释放：缓释作用：稳定、可复制性、有效浓度能保持一定时间局部药品浓度高，血药浓度低第42页43含有以下两种药品加载方式：机械吸收正负电荷结合释放：14天以上迟缓释放肿瘤局部药品浓度高，全身血药浓度低第43页44电荷结合：阿霉素加载与洗脱是经由可逆离子交换机制完成 HepaSphere中带负电荷丙烯酸酯与盐酸阿霉素中带正电荷质子胺相结合而完成载药过程第44页CalliSpheres原材料：聚乙烯醇（PVA）表面光滑，完美球形生理盐水浸泡，无需溶胀粒径稳定，便于术前评定良好

12、生物相容性CalliSpheres可载药栓塞微球第45页物理性状远超栓塞颗粒表面光滑，大小均一，完美圆形微球 显微镜下示意图PVA 原材料PVA 栓塞颗粒CalliSpheres可载药栓塞微球第46页导管顺应性好第47页栓塞效果佳适形嵌合血管栓塞准确持久第48页CalliSpheres载药过程ACBD第49页载药机理因为CalliSpheres 是一个网状结构微球，其载药方式主要有以下几个：离子交换（主要）氢键第50页阿霉素 Doxorubicin吡柔比星 Pirarubicin米托蒽醌 Mitoxantrone伊立替康 Irinotecan拓扑替康 Topotecan a. 分子结构中都含有

13、自由氨基； b. 都是以其盐酸盐形式销售和使用药品分子含有正电荷载药机理第51页载药机理微球为何能够吸附药品分子？正电药品分子置换Na离子形成新离子键第52页载药机理微球为何能够吸附药品分子？ 自有专利技术经过利用含负电荷有机小分子基团为微球引入负电荷，利用正离子交换机理实现对带正电荷抗肿瘤药品吸附+NaCl可逆过程，动态平衡第53页 药品吸附速度与微球大小相关，微球越小，吸附越快载药时间，分钟1020304060微球规格加入药量配药方法微球载药量， mg100-300um100mg加入4ml注射用水7885868888300-500um100mg加入4ml注射用水6976808487500-

14、700um100mg加入4ml注射用水6772768086载药速度快吸附量（mg）载药时间（min）第54页 药品吸附速度与配药浓度相关，配药浓度越高，吸附越快CalliSpheres：300 500m加药总量配药方法配药浓度30分钟微球载药量，mg阿霉素80mg阿霉素80mg药/4ml注射用水20mg/ml7580mg阿霉素80mg药/8ml注射用水10mg/ml7080mg阿霉素80mg药/16ml注射用水5mg/ml64载药速度快吸附量（mg）载药时间（min）第55页加载吡柔比星载药量（mg）载药时间（min）CalliSpheres: 300 500m，加药量80mg第56页57时间

15、(h)浓度(g/g)THP和ADM在心脏中浓度改变Iguchi H et al. Cancer Chemother Pharmacol. 1985; 15(2):132-40 第57页（0.5mg/kg）（0.5mg/kg）IAH IVIAH IVIAH IVIAH IVIAH IVIAH IVADMTHP介入治疗组织分布局部介入治疗时，THP靶向性强Cancer Research. 1993; 53:1550-4 第58页 吸附阿霉素微球20天 in vitro 释放曲线阿霉素盐酸盐 Doxorubicin Hydrochloride药品缓释时间久100 300微米微球，加药量60mg/瓶，

16、在37 oC磷酸盐缓冲液（PBS，与血浆盐浓度相同）中阿霉素释放半衰期（50%）为20天左右第59页微球表征： 在上述PBS中释放31天后表征： 体外缓释31天后微球表征4倍显微镜观察第60页药品缓释时间久（体内）兔试验，CalliSpheres可载药栓塞微球加载4mg阿霉素，定时取肝脏，对病理肝组织进行切片，采取免疫荧光法观察栓塞微球周围肝脏组织内阿霉素荧光强度相比cTACE组，CalliSpheres组外周血中峰浓度最低，体内平均滞留时间和分布T1/2时间最久。说明CalliSpheres可载药栓塞微球加载阿霉素进入外周血中浓度低，在体内缓释时间久数据起源：北大医院 邹英华Parameters Cmax AUC(0-t) MRT(0-t)