10 药物对呼吸系统的毒性作用

1、第十章 药物对呼吸系统的毒性作用一、呼吸系统的结构和功能三局部： 鼻咽部 气管-支气管局部 呼吸局部包括呼吸性细支气管、 肺泡管、肺泡囊和肺泡等呼吸系统结构肺泡结构电镜下分为： 型细胞扁平细胞 型细胞分泌细胞 肺泡巨噬细胞 肺泡孔 Lamber侧管呼吸膜 血气屏障 分为六层： 外表活性物质液体分子层、 肺泡上皮层 上皮基底膜层、 肺泡与毛细血管之间的间质层、 毛细血管基膜和毛细血管内皮层 二、药物对呼吸系统毒性作用的根本原理药物对呼吸系统毒性作用与机体对它的处置过程密切相关。一吸收气体毒性作用的形式，取决于它在呼吸道沉积的部位。 沉积部位取决于它的水溶性水溶性差的，沉积部位深吸收速度，取决于它

2、的脂溶性脂溶性强的，吸收快微粒大小 药物微粒或小滴气溶胶在呼吸道沉积的部位，主要取决于微粒大小。粒子大小通常只有2 m的粒子才可吸入肺泡气溶胶的直径10m者多数被阻留在上呼吸道0.1 m者那么由于其布朗运动而随呼气而呼出非全部水溶性溶解度大的易在上呼吸道吸收溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收沉积机制：惯性冲击 (inertial impact): 530m重力沉降 (sedimentation): 15m弥散 静电沉淀 (electrostatic precipitation):带电粒 子 一般说来，在毒理学上有意义的颗粒直径为0.110 m 鼻咽区 5-30m 惯性冲击 肺泡区 1m扩散方向改

3、变气流速度很突然较突然较轻+0气管支气管细支气管1-5m 沉降+影响颗粒沉积的参数影响因素： 呼吸方式安静呼吸时；运动时；屏气时 气道直径慢性支气管炎病人；吸入刺激性物质二代谢 转化外源性化学物的酶系，主要有细胞色素P450、NADPH-细胞色素P450复原酶、细胞色素b5、NADPH-细胞色素b5复原酶。三去除去除机制：1从呼吸道去除 微粒被去除到胃及胃肠道；淋巴管及淋巴结；肺的血管系统。2从机体去除 咳嗽；擤鼻涕去除系统1鼻咽和支气管纤毛运输系统 粘液纤毛去除机制2肺泡 肺泡巨噬细胞四蓄积 在肺脏富集某些外源性化学物，即为肺的蓄积作用，如百草枯。百草枯 一种快速灭生性除草剂，具有触杀作用和

4、一定内吸作用。能迅速被植物绿色组织吸收，使其枯死。对非绿色组织没有作用。对人毒性很大，且无特效药，口服中毒死亡率到达90%以上，目前被20多个国家禁止或严格使用。引起肺充血、出血、水肿、透明膜形成和变性、增生、纤维化等改变 。三、药物对呼吸系统毒性作用的分类及其机制药物对呼吸系统损害的类型： 急性：表现为呼吸道粘膜的刺激 作用和急性肺炎、肺水肿 慢性：表现为肺坏死、肺纤维化、 肺肿瘤等一气道反响部位：气管和大支气管机制：反射性收缩，喘气、咳嗽、呼吸困难等参与介质：cGMP鸟甘酸环化酶、 cAMP腺甘酸环化酶、NO、组胺、前列腺素、白介素和P物质二肺水肿部位：呼吸膜机制：肺泡-毛细血管屏障通透性

5、增加后果：肺结构和功能的急性损伤； 水肿消退后遗留的异常。评价指标：肺含水量的测定三肺纤维化病理学标志：肺间质病变部位：肺泡间质；小气道四肺癌可能机制：1活化的致癌剂或其代谢产物引起DNA损害；2活性氧引起DNA损害1博来霉素肿瘤化疗药；可引起急性化学性肺炎和慢性肺纤维化，甚至呼吸衰竭损害结果：毛细血管内皮细胞和型肺泡细胞的坏死，形成水肿和出血，迟延性型肺泡上皮细胞的增殖，最后肺纤维化使肺泡壁增厚代表性肺毒性药物可能机制：肺缺少使博来霉素灭活的酶对策：应用期间定期检查肺部情况，停药后注意随访；一旦发生肺部毒性反响，立即停止化疗并用激素治疗2环磷酰胺抗癌药和免疫抑制剂；可引起出血性膀胱炎和肺纤维

6、化可能机制：由细胞色素P450代谢成丙烯醛等活性代谢物，启动脂质过氧化作用3吗啡大剂量可引起支气管收缩，诱发或加重哮喘，可能与其促进柱状细胞组胺的释放有关。四、呼吸药给药器具的平安性评价 呼吸药给药途径特殊，多经吸入或鼻腔内给药，往往需要一些特殊的给药器具，制造这些器具的材料或从这些材料释放的某些物质有可能对病人造成危害，必须对其进行毒理学评价。给药器具的平安性评价一非水性液体制剂：橡皮塞二水性制剂：玻璃瓶三干粉制剂：口腔喷雾器四包装及包装材料五呼吸药赋形剂：乳糖一、呼吸系统的结构和功能 肺泡和呼吸膜二、药物对呼吸系统毒性作用的根本原理 吸收：微粒沉积沉积部位和机制；代谢；去除；蓄积三、药物对

7、呼吸系统毒性作用的分类及其机制 类型急慢性；呼吸道损伤的机制；肺毒性介质；代表性肺毒性药物博来霉素等本章小结2021年度搞笑诺贝尔奖 9月29日，211年度搞笑诺贝尔奖(The Ig Nobel Prizes)在哈佛大学举行。搞笑诺贝尔奖是在美国举行的一项年度奖项，是对诺贝尔奖的搞笑模仿，一般在每年的10月初颁奖，主要奖励那些“不同寻常或者“细碎的科学研究成果。其名称来自Ignoble不名誉的和Nobel Prize诺贝尔奖的结合 从1991年开始，每年颁奖一次 ，不会拿到任何奖金，得不到各方赞誉，更不可能使科学出现革命性进步，但是所有获奖的研究都曾在著名学术杂志上发表 。按照传统，观众会在颁

8、奖典礼上向讲台抛纸飞机。11年来，典礼结束后现场都由哈佛大学的物理学家罗伊格劳伯负责清扫。尽管格劳伯2005年获得真正的诺贝尔物理学奖，可今年他仍然坚守职责。 为了与正式的诺贝尔奖“分庭抗礼，“搞笑版颁奖常在前者之前一周举行。获奖者自费到场领奖，奖品是由廉价材料制成的手工艺品，4个星期内就会“土崩瓦解，但颁奖者却是货真价实的往届诺贝尔奖获奖者。 今年的搞笑诺贝尔奖名单 生理学奖：授予Anna Wilkinson，Natalie Sebanz，Isabella Mandl和Ludwig Huber，以奖励他们有关“没有证据显示红腿陆龟打哈欠会传染的研究。打哈欠假说假说一：“固定反响说。 假说二：

9、“无意模仿说。 假说三：“通感说。 化学奖授予日本团队Makoto Ima，Naoki Urushihata，Hideki Tanemura等，以奖励他们有关芥末警报器的创造。日本团队发现了在火灾等紧急情况下能够唤醒睡梦中的人的恰当的芥末浓度，利用该发现制作了芥末报警器，为了提醒听力障碍者有危险发生 。这项创造被评价为“非常特别且实用。 医学奖、心理学奖医学奖授予Matthew Lewis，Peter Snyder，Robert Feldman，Robert Pietrzak，David Darby，Maruff，Mirjam Tuk，Debra Trampe和Luk Warlop，以奖励他们

10、有关憋尿可能产生的影响的研究。心理学奖：授予Karl Halvor Teigen，以奖励其对“为什么人类会叹气的研究工作 憋尿可能产生的影响研究人员测试了8位健康人在憋尿情况下的认知水平，包括操作能力、注意力和工作记忆力。发现“极度的尿意、“疲劳和“酒精三者对于注意力的影响几乎相当；而对于工作记忆力，“极度的尿意甚至超过后两者。 同时获奖的另一组荷兰研究人员，在进行类似实验时，结论却与上面所述相反：他们发现“憋尿反而提高了被试者在颜色命名测试、金融决策游戏等一些能力测试中的表现。 生物学奖授予Daryll Gwynne和 David Rentz，以奖励他们有关“发现不同种类的甲虫会和不同种类的澳洲啤酒瓶交配的成果。 研究人员在甲虫出没的空地上布置了4个这样的瓶子，30分钟内，其中两个瓶子就“勾引来了6只雄性甲虫。研究人员还发现，这类啤酒瓶对甲虫的吸引可能还是致命的。因为除非他们动手把雄甲虫从瓶子上移走，否那么这些甲虫根本不会发现错误而离开。 研究人员也想过是