药物毒理学之复习资料汇总

1、一、基本术语：1、毒性(toxicity):药物在机体中可能产生的有毒作用暴露(exposures):机体以不同途径和方式对药物的接触。靶部位(target site):药物对机体产生毒性作用并造成损害的部位靶组织(target tissue):药物对机体产生毒性作用并造成损害的组织靶器官(target organ):药物对机体产生毒性作用并造成损害的器官。剂量(dose)：机体暴露于药物的量(外剂量、内剂量)效应、反应(effect, response):机体暴露于药物后出现的生物学改变2、药物毒性作用特征量反应(graded response ):毒性反应强弱呈连续增减的量变。质反应(qu

2、antal response ):毒性反应只能用全或无、阴性或阳性表示剂量反应关系(dose-response-relationship):药物作用于机体的剂量与所引起的生物学效应强度或发生率间的关系。3、毒性常用表示指标未观察到损害作用的剂量(No-Observed Adverse Effect Level, NOAEL):用最敏感方法未能检出外源物毒性效应的最大剂量最大耐受量(maxi mal tolerance dose, M TD ：机体能耐受的最大剂量。半数致死量(median lethal dose, L D 50 ):能引起半数实验动物死亡的浓度或剂量4、毒性作用类别毒性反应(t

3、oxic reaction )：剂量过大或药物在体内蓄积过多时对机体的脏器或组织发生的危 害性反应。如:庆大霉素致耳毒性；中药关木通致肾毒性；中药千里光致肝毒性过敏反应(allergic reaction):非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏感化过程 而发生的反应。如：青霉素、药注射剂特异质反应(idiosyncrasy):用药者有先天性遗传异常，对某些药物反应特别敏感，是一 种药理遗传异常所致的反应。如：G6PD缺乏病人服用伯氨唾后发生溶血不良反应(adverse reaction ):不符合用药目的，并为病人带来不适或痛苦的有害反应。 胃肠道反应副反应(sideeffect ):

4、在临床应用的剂量下，出现的与治疗疾病无关的其它药理作用。一 些选择性不强的药物。可逆反应(reversibletoxiceffects):药物的毒性作用在停药或减量后可逐渐消失。肝损伤、 刺激性不可逆反应(irreversible toxic effects ):毒性作用一旦出现，不可逆转。神经系统损伤、 腐蚀性全身毒性(systemictoxicity):药物被吸收进入循环分布于全身而产生的毒性反应。局部毒性(local toxicity ):药物仅在接触的局部产生的毒性反应。体外试验(in vitro test)：利用离体器官、培养的细胞或细胞器进行毒理学研究体内试验(in vivo te

5、st)：整体动物试验，多采用哺乳动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、 仓鼠、狗和猴等5、毒代动力学(Toxicokinetics)运用药物代谢动力学的原理和方法，定量地研究在毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、 代谢、排泄的过程和特点，进而探讨药物毒性的发生和发展规律的一门科学。吸收(absorption ):是药物通过各种途径透过机体的生物膜转运到血液的过程。分布(distribution):是药物吸收进入体循环后，毒物从血液向组织、细胞间液或细胞内 液转运的过程。生物转化(Biotransformation):外来活性物质进入体内后，机体通过肝脏或其他部分的酶化 合物进行结构修饰，以减弱其

6、药理或毒理活性，并增加其水溶性以便加速从体内排泄，该过 程称为生物转化.又称为代谢(metabolism)排泄(excretion)：药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程。 6、急性毒性(acutetoxicity)是指机体(人或试验动物)一次接触或24小时内多次接触化学物后 在短期(最长到14天)内所发生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死 亡效应。动物急性毒性试验(acute toxicity test)是指研究动物一次接触或24小时内多次接触受试物后 在短期内所发生的毒性反应。7、长期毒性试验(重复给药毒性试验Repeat dose toxic

7、ity study)是观察反复给药情况下，实 验动物出现的：(Descriptivetoxicology)毒性反应(毒性产生时间、持续时间、可能反复产生毒性反应的时间、有否迟发性毒性反应、有否蓄积毒性、耐受性)、剂量- 反应关系、主要靶器官、毒性反应的性质和损害程度、可逆性等8、生殖毒理学(reproductivetoxicology):研究药物对生殖过程的影响及其规律的学科。 (生殖过程：生殖细胞的发生形成、交配、受精、合子形成、着床、胚胎形成并发育、分娩、哺乳等)发育毒理学(developmental toxicology)：研究药物对胚胎发育的影响及出现异常胚胎发生 (结构畸形、生长迟缓

8、、功能缺陷、个体死亡)的规律胚胎毒性(embryo toxicity):药物对胚胎的选择毒性作用，表现为胚胎死亡、生长迟缓、 畸形、功能缺陷。致畸性(teratogenicity)：胚胎在器官形成期接触药物后，引起的永久性结构畸形和/或功能 缺陷。母体毒性(maternal toxicology):仅对怀孕母体的毒性效应。9、遗传毒性(genotoxicity)由遗传毒物引起生物细胞基因组分子结构特异改变或使遗传信息 发生变化的有害效应。致突变作用(mutagenesis)外来因素引起细胞遗传物质发生改变的能力，而且此种改变可随 同细胞分裂过程而传递。10、化学致癌作用(chemical ca

9、rci nogenesis)化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿 瘤的过程。化学致癌物(chemical carcinogen)具有化学致癌作用的化学物质.直接致癌物(direct carcinogen):不需体内代谢活化，直接与细胞生物大分子作用而诱发细胞 癌变的化学物。间接致癌物(indirect carcinogen)：需经体内代谢活化后才具致癌性的化学物质。促癌物(promoter of carcinoma ):本身无致癌作用，只有与致癌剂同时存在时，能增加后 者致癌活性的化学物质。遗传毒性致癌物(genotoxic carcinogens)作用靶部位为机体的遗传物质，靶分子为D

10、NA。包 括直接致癌物、间接致癌物非遗传毒性致癌物(non-genotoxic carcinogens):靶分子不是DNA,不改变遗传物质。主要 是促进细胞快速增殖。包括促癌物、细胞毒物、激素、免疫抑制剂、固态物质、过氧化物酶 体增殖剂。药物依赖性(drug dependence );反复使用某些直接作用于中枢神经系统的麻醉药品或精 神药品，引起机体对于药品心理上和/或生理上的依赖状态。麻醉药品(narcotics drug):具有依赖性潜力，不合理使用或者滥用可以产生身体依赖性和精 神依赖性(即成瘾性)的药品、药用原植物或者物质，包括天然、半合成、合成的阿片类、 可卡因、大麻类等。精神药品(

11、psychotropic drug):作用于中枢神经系统使之兴奋或者抑制，具有依赖性潜力，不 合理使用或者滥用可以产生药物依赖性的药品或者物质，包括兴奋剂、致幻剂、镇静催眠剂 等。精神依赖性psychic dependence (心理依赖性psychological dependence)：用药后使人产生一 种愉快满足的感觉，在精神上驱使该用药者具有一种要周期地连续用药的欲望，产生强迫性 用药行为，以便得到满足或避免不适感。身体依赖性physical dependence (生理依赖性physiological dependence)：中枢神经系统对反 复使用依赖性药物所产生的一种适应状态，中

12、断用药后可产生戒断症状。戒断症状(abstinencesyndrome)：中断用药后，产生强烈的身体损害，表现为精神和身体出 现一系列特有的症状(流泪，打哈欠，澹妄状态等)使人感到非常痛苦，甚至有生命危险。 耐受性(tolerance):连续用药一段时间后，药效逐渐减弱，需增加药量才能保持药效不变。11、一般药理学(General Pharmacology),又称安全药理学(Safety Pharmacology),是评价 新药在拟推荐临床使用的剂量下对重要生命活动的影响的研究，以此预期用于临床防治疾病 主要目的以外的其它广泛的药理作用，从而达到基本认识全身用药对机体主要器官系统影响 的目的追

13、加的安全药理学研究(Follow-up Safety Pharmacology Studies):根据药物的药理作用和 化学类型，估计可能出现的不良反应。如果对已有的动物和临床试验结果产生怀疑，可能影 响人的安全性时，应进行追加的安全药理学研究，即对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系 统进行深入的研究。补充的安全药理学研究(Supplemental Safety Pharmacology Studies):是评价受试药物对 中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统以外的器官功能的影响，包括对泌尿系统、自主神经 系统、胃肠道系统和其它器官组织的研究。12、药物引起免疫抑制：药物对免疫系统的一个或多个组分

14、损害，引起免疫功能的低下导致 感染性疾病发生增加，肿瘤发生。免疫应答：抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列反应以排除抗原的过程。即免疫细 胞识别、摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产生免疫效应的过程。13、临床非安全性评价又称药物临床前安全性研究，用实验毒理模型(包括整体动物、离体 器官或组织、细胞或受体等)研究药物毒性的性质、强度以及其可逆性程度，结合药效学等 资料，预测新药临床试验的安全性。问答题：1、毒理学在药物研发与应用不同阶段的实用意义及相互联系答：(1)毒理学主要是借助于动物模型(实验系统)模拟引起人体中毒的各种条件，观察实 验系统的毒性反应，再外推到人。因应高通量体外/体

15、内毒性筛选方法的开发，包括培养细胞(动物细胞、人体细胞、基因 重组细胞)、培养组织(动物及人体组织)少量动物的体内评价法(Mini-Tox.)可以减少 化合物用量、缩短评价时间、提高人体外延性。(3)新药临床前安全性评价：新药临床前安全性评价是新药申请临床试验审评的重要内容， 而药物毒理学的研究资料是占该评价的一部分。通过毒理学研究，我们可以发现中毒剂量； 发现毒性反应，寻找毒性靶器官和判断毒性的可逆性。还可对毒性作用强、毒性症状发生迅 速、安全范围小的药物为临床研究解毒或解救措施提供参考依据，（4）临床安全性评价：I期：探索安全的人用剂量II期：疗效、不良反应III期：大样本观察 （5）通过

16、研究和阐明药物毒性作用机制，即药物是如何到达靶部位的，如何与靶分子相互 作用，如何表现其有害作用，机体如何产生这种结果，人们可以预测毒性作用的结果，估计 药物引起有害作用的可能性，建立防护或对抗毒性效应的措施，指导设计低毒性的药物。2、毒物的吸收、分布、生物转化与排泄的概念及影响因素，与毒性相关性。答：（1）吸收：是药物通过各种途径透过机体的生物膜转运到血液的过程，其吸收途径有 胃肠道、呼吸道、皮肤、注射部位等，影响因素有：给药途径；接触的部位的物质浓度；毒物本身的化学和物理性质等。（2）分布：是药物吸收进入体循环后，毒物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过 程。影响因素有：表观分布容积，

17、即体内毒物总量和血浆药物浓度之比，毒物在组织中的储存：包括与血浆蛋白结合，在肝肾蓄积，在脂肪组织中蓄积，在骨骼肌中 蓄积等（与组织的结合点的亲和力）体内生物膜屏障：血脑屏障（是保护脑部免受血液循环中有毒物质损伤的天然屏障，对维持 脑内环境的稳定起着重要作用）胎盘屏障（几乎所有药物通过简单扩散进入胚胎血液循环）（3）生物转化：外来活性物质进入体内后，机体通过肝脏或其他部分的酶化合物进行结构 修饰，以减弱其药理或毒理活性，并增加其水溶性以便加速从体内排泄，该过程称为生物转 化。分为一相反应和二相反应，与各种代谢酶，尤其是CYP的活性有关，一些药物对代谢酶 的诱导或抑制作用，机体的营养状况，种类，性

18、别，年龄等。药物经生物转化后，其结局如 下：灭活、毒性降低极性增加 产生毒性代谢物（4）排泄：药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程。途径 一：绝大部分药物经肾脏排到尿液再排出体外，只有非与血浆蛋白结合的药物（分子量小于 6000的化合物）可被肾小球滤过，尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中 解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相 反。（巴比妥类中毒时用碳酸氢钠解救）因此，改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度， 用于药物中毒的解毒或增强疗效。其他途径：胃肠道及胆汁排泄，肝肠循环，经肺排泄、经 唾液、汗腺排泄、经乳汁

19、、头发排泄等。3、药物毒代动力学的研究内容，药物毒代动力学的实验设计。答:研究目的：?1、有助于毒理学研究的设计；? 2、通过对暴露、时间依赖性的靶器官剂量与毒性作用关系研究，解释毒性作用机制；? 3、明确重复给药的动力学特征；? 4、探索毒性反应的种属间差异关系；? 5、分析动物毒性表现对临床安全性评价的价值，为药物的后续评价提供信息。研究内容：（1）描述引起试验动物全身中毒的量效关系和时效关系；了解药物毒性研究中出现中毒症状与结果之间的关系，为预测这些毒理学结果与临床用 药安全性之间的关系提供资料；明确重复用药对动力学特征的影响；（4）探讨给药剂量、药物体液浓度和毒性反应之间的关系；预测药

20、物毒性作用的靶器官（组织），并解释中毒机制；（6）明确是原形药物还是某种特定代谢产物引起的毒性反应，以及与毒性反应种属间差异的 关系；明确动物毒性剂量和临床剂量之间的关系，为临床安全用药提供依据。实验设计：(1)动物选择：应与毒理学研究选用相同的种属和品系；初始研究可采用单一性别；最好从同一动物多次采样，每个时间点最少有3个样本；一只动物不能满足多次采样时，应增加动物数，合并样本。(2)剂量选择：应与毒理学研究选用相同或拟用的剂量。1)低剂量:即无毒性反应的剂量。2)中等剂量：低剂量的适当倍数，以体现剂量-毒性效应关系。3)高剂量：对动物有明显毒性反应的剂量，但在实验期限内不应死亡(或少量死亡

21、)。(3)染毒途径选择：应与毒理学研究选用相同途径或人通常的接触途径。确定改变临床给药途径是否会显著降低安全范围。比较AUC和Cmax(4)样本种类和采样时间选择：? 应与毒理学研究选用相同途径或人通常的接触途径。? 确定改变临床给药途径是否会显著降低安全范围。? 比较AUC和Cmax(5)测定方法：? 特异性、准确度、精密度、定量下限? 高效液相色谱、放射免疫分析、放射性核素法、GC-MS、LC-MS、LC-MS/MS等分 析方法(6)代谢产物测定(7)数据处理和统计分析(8)实验报告撰写与总结4、药物毒性靶器官的决定因素？答：药物性质、剂量、持续时间。与器官的亲和力。血流量。通透性。注射部

22、位。器官闪电 生理性结构及功能。5、如何检测、评价和预测可能的毒性靶器官？肝脏：? 整体动物实验? 急性毒性、慢性毒性? 肝功能检测：ALT、AST、ALP、丫GT? 组织病理学检查? 体外实验? 肝细胞、肝切片、肝灌流? 亚细胞组分? 分子生物学肾脏：? 整体动物实验? 急性毒性、慢性毒性? 肾功能检测：BUN、Cr、GFR? 组织病理学检查? 体外实验?细胞：HK2、MDCK? 分子生物学心脏：? 整体动物实验? 心电图? 血流? 血压?酶学：LDH、CK、AST? 生物标志物：肌红蛋白、肌钙蛋白? 体外实验? 细胞：离子通道、电生理? 分子生物学肺：? 呼吸功能检查? 通气功能? 换气功

23、能? 组织病理学检查神经系统：? 临床检查? 运动功能? 感觉功能? 心理功能? 动物实验? 学习与记忆功能的变化? 组织病理学检查? 体外试验? 电生理? 形态学? 生物化学? 分子生物学血液：? 体内实验? 红细胞计数、血红蛋白? 白细胞计数及分类? 血小板计数及凝血功能? 骨髓检查? 体外试验? 溶血? 骨髓造血细胞培养6、GLP的概念、对象和基本精神 答：概念：药物非临床研究质量管理规范，对从事实验研究的规划设计、执行实施、管理监 督和记录报告的实验室的组织管理、工作方法和有关条件提出来的法规性文件。对象：GLP的对象是为评价药物临床前安全性而使用各种实验模型进行的各种毒性试验。基本精

24、神：减少人为误差 得到可信性高的实验数据GLP的理念：事前布控，事后可溯7、药物毒理学、GLP、新药临床前安全性评价间的关系答：(1)药物的临床前安全性评价需要GLP的真实性、可靠性、准确性和药物毒理学研究的科学性。(2)新药临床前毒理学研究是一个综合了基础医学、药学、药理学、毒理学、病理学、实 验动物科学的学科，是一个学术性很强的范畴。而GLP是保证毒理学研究结果可信、真实的基础，是一个管理学范畴。(3)只有两者结合：? 参照技术指导原则，根据受试药的具体情况，精心设计。? 运用药物毒理学知识，遵循 GLP要求进行具体研究。? 综合相关研发资料，作出恰当的评价，为临床试验提供参考。8、药物毒

25、理学中急性毒性评价与其他毒理学中急性毒性评价的异同？9、急性毒性的目的(1) 了解新药急性毒性的强弱? 半数致死量(LD50或LC50)： 50%受试对象(动物)出现死亡的剂量(或浓度)。(2)为长期毒性试验和特殊毒性试验剂量设置提供依据? 长期毒性试验：高剂量约为 1/3半数致死量? 致突变作用中微核试验的最高剂量为1/2半数致死量。? 生殖毒性试验中，雌性动物高剂量为急毒中的最大耐受量。(3)获取新药毒性反应信息毒性反应症状、靶器官、致死原因等一般情况毒性大小有明显种属差异特殊情况无明显种属差异供I期临床试验的耐受性试验的用药量选择作参考(抗肿瘤药物的最高用量为LD 1。)(4)为新药药学

26、研究提供参考 10、长期毒性试验的目的、意义答：目的：长期毒性试验是观察反复给药情况下，实验动物出现的：毒性反应（毒性产生时间、持续时间、可能反复产生毒性反应的时间、有否迟发性毒性反应、有否蓄积毒性、耐受 性）、剂量-反应关系、主要靶器官、毒性反应的性质和损害程度、可逆性等，最终找出无观 察到有害作用剂量 （No Obvious Adverse Effect Level, NOAEL ） 意义：? 预测受试物可能引起的临床不良反应（Adverse reaction）;? 判断受试物反复给药的主要毒性靶器官（Target organs）;? 推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围（Mar

27、gin of Safety）;? 提示临床试验中需重点监测的指标（Parameters for monitoring）;? 为临床试验中的解毒或解救措施提供参考；? 为更长期的毒性试验（包括致癌试验）的剂量设计和观察指标的选定提供参考。11、长期毒性试验的基本原则和具体要求答：一、基本原则.试验管理：GLP.参照有关的技术指导原则：SFDA、 ICH、OECD、 FDA、 EMEA.整体性：充分考虑药效学、药代动力学和其它毒理学研究的试验设计和研究结果。.具体问题具体分析：试验设计应根据化合物的结构特点和理化性质、同类化合物在 国内、外的临床使用情况、临床适应症和用药人群、临床用药方案、相关的

28、药效学、 药代动力学和毒理学研究信息等综合考虑。.随机、对照、重复。二、具体要求? 应在药效、药代、安全性药理、急性毒性试验之后进行；试验设计应由药学、药理、 毒理、临床研究人员共同制定；? 研究设计必须科学、周到和合理；? 严格掌握试验条件、尽量排除干扰；? 观察指标力求全面并能针对新药的作用特点，突出重点；? 认真、科学地分析实验结果，实事求是辨别真伪；? 数据经合理的统计学处理；? 结论能明确回答新药毒副反应的主要特点及安全剂量的主要范围。12、影响生殖、发育毒性的因素答：一、不同生殖时期的暴露：? 作用于生殖细胞，使其遗传物质产生改变，引起胚胎早期死亡、畸形或功能缺陷， 可遗传的。（H

29、BV垂直传播）? 胚胎在器官形成期接触药物后，药物对正在发育分化的各种体细胞产生作用，阻碍 或改变其正常发育方向，引起永久性结构畸形和功能缺陷。（反应停）? 不同器官在器官形成期发育的时间顺序不一，在此期内不同时间给予致畸药物，可 出现不同类型的畸形。（CP）? 同一剂量的药物，给药持续时间不同。结果也不同，一般来说一次足量暴露所引起 的致畸效应比分多次暴露大。二、暴露方式：不同暴露方式（给药途径）可引起不同的反应结果：? 吸收程度? 生物转化? 胎血屏障? 宫内浓度? 持续时间三、剂量：? 高剂量可危及母体或引起胚胎死亡；? 剂量过低则无任何反应；? 能引起畸形出现的剂量范围（致畸带）比较窄

30、。 四、种属和个体差异：? 一种药物对某几种动物有致畸作用，另几种则无? 致畸作用相似，但强度不同；? 致畸作用完全不同；? 同一种动物，不同品系反应也有差异。13常用致突变试验方法有：1、鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验2、哺乳动物培养细胞染色体畸变试验3、啮齿动物微核试验 14、致癌作用评价方法有哪些？1）培养细胞恶性转化试验细胞：叙利亚地鼠胚胎细胞（SHE）剂量：至少应用3种不同浓度药物的作用时间：药物一般和细胞接触24小时，更换培养液后在培养 7-14天。外源性代谢活化系统：S9对照组： 空白、溶剂、阴性和阳性对照组。观察报告：细胞固定，染色，计数，转化集落数。判定：有明确的剂量效

31、应关系无明确的剂量效应关系，有 2个或2个以上浓度发生细胞转化。单一剂量下出现3个获3个以上转化集落。2）、哺乳动物短期致癌试验小鼠肺瘤诱发试验小鼠皮肤肿瘤诱发试验大鼠肝转化灶诱发试验雌性大鼠乳腺癌诱发试验? 可检测受试物的引发活性或促长活性? 四个试验不是成组试验，应根据受试物的特点选择使用? 此四个试验任一试验得到阳性结果的意义与长期动物致癌试验相似，但阴性结果并 不能排除受试物的致癌性3）、哺乳动物长期致癌试验 试验动物：应选择较敏感、自发肿瘤率低、生活力强及寿命较长的幼年动物，雌雄兼半。剂量：三个试验组，溶剂或赋形剂对照组。必要时可设阳性对照组动物数量：每组至少有雌雄各 50只动物染毒

32、途径：与临床拟用途径一致试验期限：小鼠和仓鼠为 18个月，大鼠为24个月观察：一般观察 、病理检查结果分析：全面4)、转基因小鼠致癌试验转癌基因小鼠：转入癌基因，直接在某些特定的组织中高效表达，处于引发状态。携带癌基因的转基因动物可用于致癌试验，研究外源化学物与肿瘤相关基因的作用及外源化学物在致癌不同阶段中的作用机制。Tg.AC小鼠模型肿瘤抑制基因敲除小鼠：P53-/-小鼠，肿瘤的发生比正常小鼠(P53+/+)增加而且提前。转穿梭质粒的转基因动物小鼠：转入带有报告基因的穿梭载体，是研究体内基因突变的转基 因动物模型。15、以吗啡为例，论述药物依赖性的特征及临床表现。答：依赖性特征：耐受性、精神

33、症状、身体症状、戒断症状精神症状：情绪低落、易激惹；欣快感、精神抖擞；性格变化；记忆力下降；失眠。身体症状：营养状态差、头晕；体温波动；心动过速；性欲减退；戒断症状：焦虑不安、失眠、哀求给药、意识障碍、幻觉、肌肉抽搐16.药物依赖性评价试验的方法有哪些？(一)、身体依赖性试验(1)自然戒断试验：连续给药，剂量递增至稳定，突然停药，观察是否出现戒断症状。? 动物：至少一种小动物和一种大动物? 剂量：2-3个剂量，高剂量选用最大耐受量? 给药途径：与临床拟用的相同? 给药期限：每日至少两次，连续 1至3个月(2)替代试验：给予试验药物，观察其能否替代经典药物使动物不出现戒断症状? 镇痛药的代表：吗

34、啡；镇静催眠药的代表：巴比妥或戊巴比妥；(3)催促试验短时间内，大剂量、多次递增给予受试药物，然后给予阿片类拮抗剂(纳络酮)，诱发戒断症状。适用于有竞争性受体拮抗剂的阿片类药物(4)诱导试验适用于无竞争性受体拮抗剂的镇静催眠药，主要观察应用阈下刺激强度有无诱发惊厥。镇痛药：自然戒断实验或替代实验及催促试验镇静催眠药：戒断实验或替代实验及诱导试验(二)精神依赖性实验方法自身给药实验：测定与精神依赖性潜力有关的重要指标，即对药物的觅药行为(drug seeking behavior)和用药 行为（drug taking behavior）的 强化效应”（reinforcing effect）药物辨

35、别实验：利用操作式行为的技术，测定药物的辨别刺激性17、什么是一般药理学研究？其研究目的是什么？主要研究内容是什么？各研究内容的主要观察指标是什么？答：（1） 一般药理学（General Pharmacology）,又称安全药理学（Safety Pharmacology）,是评 价新药在拟推荐临床使用的剂量下对重要生命活动的影响的研究，以此预期用于临床防治疾病主要目的以外的其它广泛的药理作用，从而达到基本认识全身用药对机体主要器官系统影响的目的。（2）研究目的：1）确定药物可能关系到人的安全性的非期望药理作用；2）评价药物在毒理学和/或临床研究中所观察到的药物不良反应和/或病理生理作用；3）研

36、究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制。（3）研究内容：（一）核心组合实验：安全药理学的核心组合实验的目的是研究受试物对重要生命功能的影响。中枢神经 系统、心血管系统、呼吸系统通常作为重要器官系统考虑，也就是核心组合实验要 研究的内容。根据科学合理的原则，在某些情况下，可增加或减少部分实验内容， 但应说明理由。中枢神经系统定性和定量评价给药后动物的运动功能、行为改变、协调功能、感觉/运动反射和体温等的变化。通常用小鼠等小动物，观察给药后动物的毛发、姿势、步态等一般行为活动、观察给 药后有无麻醉、催眠、镇静等现象，有无体位的变化，对痛觉和对光反应活动是否 正常，有无流涎、眼球震颤，瞳孔变化等现

37、象。心血管系统可用大鼠，也可用犬、猫。测定给药前后血压（包括收缩压、舒张压和平均压）、心电图（包括QT间期、PR间期、ST段和QRS波等）和心率等的变化。如药物从适应症、药理作用或化学结构上属于易于引起人类QT间期延长类的化合物，例如：抗精神病类药物、抗组织胺类药物、抗心律失常类药物和氟唾诺酮类药 物等，应进行深入的实验研究，观察药物对QT间期的影响。呼吸系统通常用犬、猫等。测定给药前后动物的呼吸频率和呼吸深度等的变化。（二）追加的安全药理学实验：中枢神经系统：对行为、学习记忆、神经生化、视觉、听觉和/或电生理等指标的检测。心血管系统：对心输出量、心肌收缩作用、血管阻力等指标的检测。呼吸系统：

38、对气道阻力、肺动脉压力、血气分析等指标的检测。（三）补充的安全药理学实验泌尿/肾脏系统：观察药物对肾功能的影响，如对尿量、比重、渗透压、pH、电解质平衡、蛋白质、细胞和血生化（如尿素氮、肌酊、蛋白质）等指标的检测。自主神经系统：观察药物对自主神经系统的影响，如与自主神经系统有关受体的结合、体内或体外对激动剂或拮抗剂的功能反应、对自主神经的直接刺激作用和对心血管反应、压力反射和心率等指标的检测。胃肠系统：观察药物对胃肠系统的影响，如胃液分泌量和pH、胃肠损伤、胆汁分泌、体内转运时间、体外回肠收缩等指标的测定。（三）补充的安全药理学实验泌尿/肾脏系统：观察药物对肾功能的影响，如对尿量、比重、渗透压

39、、 pH、电解质 平衡、蛋白质、细胞和血生化（如尿素氮、肌酎、蛋白质）等指标的检测。自主神经系统：观察药物对自主神经系统的影响，如与自主神经系统有关受体的结 合、体内或体外对激动剂或拮抗剂的功能反应、对自主神经的直接刺激作用和对心 血管反应、压力反射和心率等指标的检测。胃肠系统：观察药物对胃肠系统的影响，如胃液分泌量和pH、胃肠损伤、胆汁分泌、体内转运时间、体外回肠收缩等指标的测定。18、各型超敏反应的生物学特点各型超敏反应的生物学特点类作用反应性相关湾见实例作用部位和表现型类别T细胞Ig2H- T 发 速型胞型细毒SH或使用多种不同的药物 和诒断试剂、激素及 各种亚林酸盐化学试 剂引起过敏反应症状 和过敏症药物或化学物诱导贫 血,血小板减少症和 粒细胞减少症胃肠变态反应； 寻麻疹：特应性 皮炎i2H- T 发 速型胞型细毒SH或使用多种不同的药物 和诒断试剂、激素及 各种亚林酸盐化学试 剂引起过敏反应症状 和过敏症药物或化学物诱导贫 血,血小板减少症和 粒细胞减少症胃肠变态反应； 寻麻疹：特应性 皮炎i哮喘？过敏性休克疫合型发 免复物迟型血清疾病综合征使用某些药物或最露 干化学物后出现的接 触性皮