他汀类区别与在肾内肾综的应用

1、他汀类区别与在肾内肾综的应用第一页，共三十九页。分类水合密度（g/mL）颗粒大小(nm)主要脂质主要载脂蛋白来源功能乳糜微粒（CM）0.9580-500甘油三酯B48、AI、AII小肠合成将食物中的甘油三酯和胆固醇从小肠转运至其他组织极低密度脂蛋白（VLDL）1.00630-80甘油三酯B100、E、Cs肝脏合成转运甘油三酯至外周组织，经脂酶水解后释放游离脂肪酸中间密度脂蛋白（IDL）1.006-1.01927-30甘油三酯、胆固醇B100、EVLDL中甘油三酯经脂酶水解后形成属LDL前体，部分经肝脏摄取低密度脂蛋白（LDL）1.019-1.06320-27胆固醇B100VLDL和IDL中甘油

2、三酯经脂酶水解后形成胆固醇的主要载体，经LDL受体介导摄取而被外周组织利用，与冠心病直接相关高密度脂蛋白（HDL）1.063-1.215-17磷脂，胆固醇AI、AII、Cs肝脏和小肠合成，CM和VLDL脂解后表面物衍生促进胆固醇从外周组织移去、转运胆固醇至肝脏或其他组织再分布，HDL与冠心病负相关脂蛋白（a） LP(a)1.05-1.1226胆固醇B100、（a）肝脏合成后与LDL形成复合物可能与冠心病相关血脂与脂蛋白第二页，共三十九页。 关于“血脂合适水平”的描述中华心血管病杂志2007;35(5):390-413NCEP ATP (2001)中国成人血脂异常防治指南 (2007)TCLDL

3、-CHDL-CTG合适范围200200130100406015060200200减低4040极高190单位：mg/dL 中国 美国 新近的血脂指南 (包括2009加拿大指南和2011 ESC/EAS指南) 均没有既往指南中(包括2001 NCEP ATP 和2007中国指南) “血脂合适水平”的描述； 这源于近年来血脂水平“分层管理”观念的深入人心第三页，共三十九页。血脂异常患者开始治疗标准值及治疗目标值mg/dl(mmol/L)LDL-C 80(2.07)LDL-C 80(2.07)LDL-C 80(2.07)TC 120(3.1)TC 160(4.14)TC 160(4.14)极高危：急性

4、冠脉综合征，或缺血性心血管病合并糖尿病LDL-C 100(2.6)LDL-C 100(2.6)LDL-C 100(2.6)TC 160(4.14)TC 160(4.14)TC 160(4.14)高危：CHD或CHD等危症，或10年危险性1015LDL-C 130(3.41)LDL-C 160(4.14)LDL-C 130(3.41)TC 200(5.2)TC 240（6.21）TC 200(5.2)中危：(10年危险性5-10)LDL-C 160(4.14)LDL-C 190(4.92)LDL-C 160(4.14)TC240(6.21)TC270(6.99)TC240(6.21)低危：(10

5、年危险性5%)治疗目标值药物治疗开始TLC开始危险等级第四页，共三十九页。2011 ESC/EAS指南对于血脂干预靶点的推荐European Heart Journal 2011;32:17691818推荐意见证据等级LDL-C是首要治疗靶点/A若其他血脂指标情况不明，可考虑将TC作为治疗靶点a/A在治疗高TG过程中，可评估TG水平a/B混合型高脂血症、糖尿病、代谢综合征或CKD患者，Non-HDL-C可作为次要干预靶点a/BApo B可作为次要干预靶点a/BHDL-C不作为干预靶点/CApo B/Apo A和non-HDL-C/HDL-C不作为干预靶点/C LDL-C：目前所有指南均将其作为

6、首要干预靶点； HDL-C：新指南明确指出尽管HDL-C和CVD风险相关，但目前尚不支持将其作为干预靶点；第五页，共三十九页。血脂降不下怎么办?1.量变决定质量，增加他汀的用量？2.换换更健康，更换另一种他汀类药物？3.强强联合，联合用药？4.抓根本？先治疗肾综？第六页，共三十九页。3步递增法他汀存在难以逾越的他汀“6原则”他汀的起始剂量1st2nd3rd剂量加倍LDL-C的降幅 %5-6%5-6%5-6%Bays H, Dujovne C. Expert Opin Pharmacother. 2003 ;4(5):779-90.他汀类药物剂量加倍1次LDL-C的降幅仅增加5%-6%第七页，共

7、三十九页。“6原则”是他汀治疗“致命的弱点”Knopp RH. N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. Stein E. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C. 010305080他汀剂量 (mg)LDL-C降低 (%)他汀“6原则”20407060降低6%进一步降低18%的LDL-C8倍剂量！8倍剂量降低6%降低6%第八页，共三十九页。STELLAR研究：起始剂量他汀的降脂效应已决定其约70%的最大效应LDL-C 自基线的改变 (%)010203040506010mg*5152535455520mg40mg10mg20mg 80 m

8、g10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg瑞舒伐他汀 10 mg 46%瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀40mg*p0.001 与阿托伐他汀 10 mg; 辛伐他汀 10, 20, 40 mg; 普伐他汀 10, 20, 40 mg相比p0.002 与阿托伐他汀 20, 40 mg; 辛伐他汀 20, 40, 80 mg; 普伐他汀 20, 40 mg相比p95%98%98%43-55%95%88%代谢途径肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏（仅10）代谢物-羟基衍生物、6-羟基衍生物、另二鉴别羟基物原非活性代谢均为活性产物邻及对位羟基化仍具活性吲哚环5、6位羟基化-氧化3-羟基异构体

9、3、5、6三羟基化合物均无活性羟基活性代谢物N-去甲基（活性）相当于母药1/2-1/6,5-S内酯无活性第十六页，共三十九页。品种洛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀排泄乳汁未知未知有有有未知粪便83%71%60%90%（其中78.8为原型）肾排泄10%2%5%20%13%10%（其中50为原型）胆道主要途径95%消除半衰期14小时50%阿托伐他汀10-80mg瑞舒伐他汀5-20mg辛伐他汀5-40mg洛伐他汀10-80mg-33%普伐他汀10-40mg氟伐他汀20-80mg-33%-45%-37%-48%-55%瑞舒伐他汀在中国批准的最大使用剂量是20mg/日辛伐他汀80mg

10、的肌肉安全性受到FDA和SFDA警告，临床很少使用M R Law, BMJ. 2003;326:1423第二十页，共三十九页。National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.GFR 20 mg/d的剂量应谨慎使用不需调整洛伐他汀中轻度肾病者剂量不需调整; 严重肾病者应谨慎使用;在这些患者，超过40mg的剂量未有研究不需调整氟伐他汀不需调整不需调整不需调整普伐他汀严重肾病患者初始剂量5mg/d不需调整辛伐他汀GFR 30的患者初始剂量5 mg/d，但使用剂量不能超过10mg/d不需调整瑞舒伐他汀不需调整3

11、090不需调整根据GFR降低值调整 (mL/min/1.73 m2)不需调整阿托伐他汀1530CKD患者他汀治疗剂量调整建议第二十一页，共三十九页。瑞舒伐他汀不良事件发生率（横纹肌溶解、蛋白尿/肾病、或肾衰）均显著高于其他他汀（P0.001） 。62%瑞舒伐他汀相关的不良反应发生在10mg/日剂量。 Circulation 2005;111;3051-3057FDA上市后分析：瑞舒伐他汀不良事件显著高于其他他汀（除外西立伐他汀）指定时间内（）向FDA报告的所有不良事件上市后一年向FDA报告的所有不良事件+P3月瑞舒伐他汀 20 mg阿托伐他汀40 mg瑞舒伐他汀10 mg瑞舒伐他汀 40 mg

12、阿托伐他汀 80 mg周次 0452阶段 1阶段 2主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变次要终点：自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估自基线到26周和52周的GFR改变2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 medscape/viewarticle/724583进展性肾病合并糖尿病(N=353)1 型或2型糖尿病空腹LDL-C 90 mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治疗3月PLANET2010肾脏安全性观察：PLANET研究 比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对肾脏影响第二十七页，共三十九页。-30-20-10010阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞

13、舒伐他汀20/40mg5%5%24.6%10%10%P=0.0032010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 medscape/viewarticle/724583 PLANET I：进展性肾病+DMPLANET II：进展性肾病无DM尿蛋白/肌酐的改变(%)P=NSP=NS12.6%P=0.033对尿蛋白排泄的影响：阿托伐他汀40/80mg显著减少，瑞舒伐他汀40mg无显著变化第二十八页，共三十九页。2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 medscape/viewarticle/724583 PLANET I：进展性肾病+DMPLANET II：进展性肾病无DMeGFR改变 (

14、mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1-2P=NSP0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg对肾功能的影响：阿托伐他汀40/80mg组不显著影响肾功能，瑞舒伐他汀组eGFR明显下降第二十九页，共三十九页。Dick de Zeeuw进一步指出他汀对肾脏的影响不是 “类效应”，研究结果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功能方面有不同的影响基于目前的研究结果，PLANET研究者Dr. deZeeuw 建议“如果考虑给这类患者使用他汀，就不应给予瑞舒伐他汀治疗”med

15、scape/viewarticle/724583PLANET I,II 结果提示：他汀肾脏保护存在“异质性”第三十页，共三十九页。 致FDA的一封信，建议可定撤除市场：服用瑞舒伐他汀患者的肾脏损伤发生率是服用其他他汀患者的75倍。(Letter to FDA Renewing Call for Crestor to Be Removed From Market. Rate of Kidney Damage in Crestor Patients Is 75 Times Higher Than in Patients Taking Other Cholesterol Drugs, 2004)瑞舒

16、伐他汀的肾脏“问题”一直被关注美国FDA内分泌和代谢药物咨询委员会(7/9/03) “ 瑞舒伐他汀是一种会使部分患者出现蛋白尿的药物，有可能在1年或两年后引起肾小管疾病，可能有2%或4%的患者最终会损害肾小球。 许多肾小管毒性作用需要数年即可出现损害，锂就是一个有慢性肾毒性作用的例子.”第三十一页，共三十九页。J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2006201627项研究，39,704名受试者阿托伐他汀普伐他汀辛伐他汀其他汇总荟萃分析：他汀显著减少eGFR降低1.22ml/min/年第三十二页，共三十九页。白蛋白 (g/24h)蛋白 (g/24h)白蛋白/肌酐比 (mg/g)

17、蛋白/肌酐比 (mg/g)汇总荟萃分析：他汀显著减少白蛋白尿或蛋白尿J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2006201627项研究，39,704名受试者第三十三页，共三十九页。VG Athyros, et al. J Clin Pathol.2004;57: 728-734.GREACE研究中有完整肾功能数据的稳定性冠心病患者 (n=1,586)，随访4年阿托伐他汀(平均24mg) vs. 常规治疗 (可能使用其他他汀)。未使用他汀（n=704）其他他汀（n=97）阿托伐他汀（n=783）-5.2%12%P0.0001 vs. 基线P0.0001 vs. 基线P=0.003

18、vs. 基线肌酐清除率变化百分比 (）4.9%129063-3-6GREACE-肾功能亚组同样证实：阿托伐他汀治疗能显著延缓肾功能减退第三十四页，共三十九页。N = 56 例慢性肾病患者 (平均年龄55.6岁) 基线LDL-C 198mg/dL； 基线UPE 2.2g/24h；CrCl 50.4ml/min 1 年优化治疗 ACEI, ARB, 或二者均用 BP 140/90 mm Hg (随访1年 BP: 133/84 mm Hg) 饮食 低钠 低蛋白 低胆固醇 低脂肪优化治疗不加阿托伐他汀 (n=28)优化治疗加阿托伐他汀 * (n=28)优化治疗1 年主要终点： 尿蛋白排泄率 (UPE)

19、 改变 肌酐清除率 (CrCl) 改变Bianchi et al. Am Journal Kid Dis. 2003;41(3):565-570.* 阿托伐他汀最大剂量可增至40 mg，使得LDL-C水平降至 120 mg/dL 或与基线相比LDL-C下降40%阿托伐他汀对蛋白尿和肾病进展的影响第三十五页，共三十九页。加阿托伐他汀不加阿托伐他汀Bianchi et al. Am Journal Kid Dis. 2003;41(3):565-570.尿蛋白排泄率 (UPE) 改变肌酐清除率 (CrCl) 改变在RAAS作用基础上，阿托伐他汀显著减少蛋白尿，延缓肾病进展第三十六页，共三十九页。2010大规模荟萃分析 eGFR和蛋白尿与全因死亡及心血管死亡