自身免疫与自身免疫病-2014

1、自身免疫与自身免疫病2免疫系统功能 免疫监视: 清除癌变、衰老、凋亡细胞免疫防御: 抗感染 免疫自稳: 免疫耐受、免疫调节免疫细胞库前体中枢耐受胸腺骨髓自身反应性淋巴细胞凋亡 （阴性选择）部分自身反应性淋巴细胞逸漏到外周外周耐受耐受破坏/异常环境因素遗传因素自身免疫病学习内容概述AID的特征及分类AID发生的相关因素AID免疫损伤机制和典型疾病AID的治疗原则5概 述(一)自身免疫(autoimmunity)正常生理现象对自身成分发生免疫应答的能力存在于所有的个体,低水平,短时间机体存在天然自身抗体和自身反应性T细胞功能： 清除体内衰老、凋亡细胞，维持免疫自稳6（二）自身免疫病(autoimm

2、une disease，AID)自身耐受机制遭破坏自身免疫应答过强、持续时间过长高滴度自身抗体和自身反应性T细胞对自身组织和器官造成病理损伤7AID发生于不同组织器官的：Rheumatoid arthritis（RA, 类风湿性关节炎）Multiple sclerosis (MS，多发性硬化) Type I diabetes （1型糖尿病） Inflammatory bowel disease (炎性肠病) 3.5% of individuals are afflicted9牛皮癣(银屑病)红色丘疹或斑块上覆有多层银白色鳞屑炎症细胞浸润和炎症因子 强直性脊柱炎关节强直,脊柱为主要病变部位早期：

3、骶髂关节和脊柱附着点炎症.椎间盘纤维环及其附近结缔组织纤维化和骨化晚期：脊柱和下肢变成僵硬的弓形，向前屈曲。 11干燥综合征免疫细胞攻击破坏外分泌腺口干、眼干12硬皮病皮肤硬化累及皮肤、滑膜及内脏，引起相应脏器的功能不全抗Scl-70抗体：70%13Rising Incidence of Autoimmune Disorders 14（三）自身免疫病的分类根据自身免疫应答所针对的靶抗原分布分为:器官特异性自身免疫病 (Organ specific autoimmune disease) 桥本甲状腺炎、突眼性甲状腺肿、胰岛素依赖的糖尿病全身性（系统性）自身免疫病 (Non-organ speci

4、fic autoimmune disease ) ： 系统性红斑狼疮1516突眼性甲状腺肿桥本甲状腺炎天疱疮贫血Addison氏病胰岛素依赖的糖尿病肺出血肾炎综合征重症肌无力(MG)多发性硬化(MS)自身免疫性溶血性贫血原发性血小板减少性紫癜类风湿性关节炎(RA)硬皮病系统性红斑狼(SLE)强直性脊柱炎器官特异性 全身性1718(四)自身免疫病的共同特征患者体内存在高效价的自身抗体和（或）自身应答性T细胞； 动物实验可复制出相似的动物模型转归与自身免疫应答强度相关反复发作，慢性迁延有遗传倾向大多好发于女性免疫抑制剂治疗可取得一定疗效19自身免疫病发生的相关因素20抗原方面免疫系统遗传21一、抗

5、原方面的因素隐蔽部位抗原的释放自身成分发生改变分子模拟表位扩展MHC类分子的异常表达22隐蔽部位抗原的释放脑、睾丸、眼等手术、外伤、感染，隐蔽抗原进入体液，激活淋巴细胞23Sympathetic ophthalmia自身免疫性交感性眼炎24自身成分发生改变青霉素、头孢菌素等小分子药物（半抗原）吸附到红细胞上的获得免疫原性 药物过敏性血细胞减少症肺炎支原体感染可改变红细胞的抗原性 自身免疫性溶血性贫血RA:自身IgG变性25青霉素改变RBC免疫原性 26分子模拟（molecular mimicry）一些微生物与人细胞或细胞外成分有相同或类似的抗原表位在感染人体后激发的针对微生物抗原的抗体和淋巴细

6、胞，也能攻击含有相同或类似表位的人体组织成分27病原体蛋白与人具有相似的抗原表位28微生物成分和自身组织发生交叉反应引起自身免疫性疾病29表位扩展(epitope spreading)优势表位/隐蔽性表位持续免疫应答中，应答针对的抗原表位的数目增加: 表位扩展隐蔽表位逃避阴性选择细胞性抗原损伤暴露隐蔽抗原AID迁延不愈的原因AID: SLE、RA、多发性硬化症和TIID30表位扩展SLE产生抗核抗体32MHC类分子的异常表达正常情况，多数组织仅表达MHCIFN-等CK诱导MHC异常表达 AID: 甲状腺毒症,原发性胆汁性肝硬化,糖尿病33二、免疫系统方面的因素中枢免疫耐受机制障碍外周免疫耐受机

7、制障碍自身反应性淋巴细胞克隆的产生淋巴细胞的多克隆激活Th17细胞34中枢免疫耐受机制障碍胸腺功能异常，阴性选择障碍，自身反应性T细胞克隆存活。胸腺疾病（肿瘤，肥大，炎性反应等），与SLE, RA相关老年个体胸腺萎缩，发病率高35外周免疫耐受机制障碍活化诱导的细胞死亡（AICD）：激活的效应性淋巴细胞在行使效应功能后死亡AICD相关基因缺陷的个体易患AIDFas基因突变：自身免疫性淋巴组织增生性综合征 （Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome）36细胞不发生凋亡，大量活化的淋巴细胞持续存活，增生全身性浅表淋巴结肿大 Fas基因突变37自身反应性淋巴细胞克

8、隆的产生多克隆刺激剂（细菌超抗原）细胞因子失调（Th1/Th2)，导致自身反应性淋巴细胞产生3839Th1 (IFN-, IL2, TNF-) : 器官特异性:T1DM, EAE, MSCK平衡Th2 (TGF, IL-4, IL-10 ): 非器官特异性: SLE, RA40淋巴细胞的多克隆激活革兰阴性细菌、CMV、EBV、HIV诱导B细胞多克隆激活B细胞多克隆激活引起自身抗体的产生;自身抗体识别结合自身抗原，免疫损伤41B细胞对TI-1抗原的识别和应答 高浓度的TI-1抗原低浓度的TI-1抗原诱导多克隆B细胞增殖分化激活抗原特异性B细胞42Th17细胞IL17中和抗体可减轻关节炎损害IL-

9、17疫苗可帮助抵抗心肌炎，EAE,关节炎关节炎患者外周血IL-17，Th17细胞数量增高； 而青蒿素治疗可下调IL-17水平431，遗传倾向双胞胎调查资料： IDDM: 20% onozygotic vs. 5% dizygotic家族调查资料： 甲状腺炎患者的亲戚中出现自身反应性T和 Ab的机率大于其他人三、机体因素HLA等位基因的基因型44MHC等位基因的基因型 MHC是向T细胞提呈自身抗原肽的关键分子特定MHC分子决定是否有效提呈特定自身抗原肽自身反应性T细胞识别自身抗原肽-MHC，启动自身免疫应答45MHC-peptide的结合4647DR3, DR4, DR2 and IDDM484

10、92，年龄与性别：老年人发病率较高，自身抗体检出率高多数AID好发于女性 SLE、MS：女多 强直性脊柱炎：男多50513，其他基因：补体成分C1q、C4、C2等缺陷，无法清除ICCTLA-4异常，引起AID52AID免疫损伤机制及典型疾病53由自身抗体和/或自身反应性T细胞攻击破坏自身细胞和组织所致。多种免疫机制共同诱发自身免疫病AIDAID: 自身抗原超敏反应：环境抗原AID组织损伤的机制类似于超敏反应。自身抗体介导组织损伤 自身抗原-抗体复合物介导组织损伤 自身反应性T细胞介导组织炎性损伤型超敏反应型超敏反应型超敏反应AID 与超敏反应55II型超敏反应细胞损伤机制561，抗血细胞表面抗

11、原抗体引起的AID自身免疫性溶血性贫血 自身免疫性血小板减少性紫癜 自身免疫性中性粒细胞减少症II型超敏反应引起的AID57自身免疫性血细胞减少症溶血性贫血中性粒细胞减少症582、细胞表面受体自身抗体引起的AID突眼性甲状腺肿59TSH（thyrotropin，thyroid stimulating hormone，促甲状腺激素）6061重症肌无力（MG)623、胞外抗原的自身抗体引起的AID肺出血肾炎综合征自身抗原: 基底膜型胶原：位于肾脏，肺和内耳的基底膜63正常情况，肺泡基底膜不暴露于免疫系统肺泡破坏，暴露IV型胶原Goodpastures syndrome吸烟肺，肾遭到自身抗体攻击64

12、III型超敏反应细胞损伤机制651, 类风湿关节炎，RA2，系统性红斑狼疮， SLEIII型超敏反应介导的AID66以关节滑膜炎为特征，有滑膜的可动关节受累血管炎病变累及全身各个器官，又称类风湿病针对变性的自身IgG形成的IgM或IgG-类风湿因子(RF)与变性的IgG形成免疫复合物男女发病比例：1:31，类风湿性关节炎(RA)67反复发作的、对称性的、多发性小关节炎，以手部指掌、腕、足趾等关节最常见。68 自身抗体: Rheumatoid factors (RF), 与变性的自身IgG抗体Fc结合 IgG)，形成IC沉积69体液免疫 B1，RF细胞免疫 T细胞因子IL-1，TNF70抗核抗体

13、-抗原形成IC, 沉积在皮肤、肾小球、关节、脑等器官的小血管壁自身抗体： DNA, RNA, 组蛋白等诊断性指标：Anti-nuclear antibodies (ANA)阳性男女发病比例：1:7-9 遗传倾向：HLA-DR2 or DR3 多种因素共同作用的结果2，系统性红斑狼疮 (SLE)：7172SLE多器官、多系统病变1，B细胞功能亢进2，T细胞功能异常73SLE Diagnosis: Antinuclear Ab IF74型超敏反应介导的AIDCTL和Th1细胞可对自身细胞进行攻击751，胰岛素依赖性糖尿病(IDDM):胰岛细胞表达Fas自身反应性T淋巴细胞持续杀伤细胞无法分泌胰岛素糖代谢紊乱，血糖浓度增高7677Processive insulitis and islet cell destruction in diabetes-prone NOD strain miceHealthy isletsLymphocyte infiltrate78中枢神经系统脱髓鞘疾病反复出现视觉、运动和触觉等神经功能的短暂丧失全身瘫痪，中枢神经功能丧失2，多发性硬化症(MS)髓鞘碱性蛋白(MBP)可诱导小鼠实验性变态反