实验流行病学

1、病因研究步骤描述性研究分析性研究实验性研究提出病因线索形成病因假设验证病因假设病例对照研究队列研究流行病学实验生态学研究现况调查引言推断暴露和疾病之间的因果关系个案调查和病例报告实验流行病学（Experimental Epidemiology）主要内容第一节 概述第三节 现场和社区干预试验第二节 临床试验第四节 优缺点第一节 概述一、概念二、特点三、分类四、用途 研究对象：同一总体的研究人群。 分组：随机分为试验组和对照组。 试验组：人为施加（或减少）某种干预措施 对照组：不予处理或给予安慰剂 结果：随访并比较两组人群的发病（死亡）情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果。一、概

2、念实验流行病学：又称干预试验（interventional trial），是以人群为研究对象的干预研究。流行病学实验原理 随机分配研究对象对照组试验组研究因素安慰剂或其他效应效应二、实验流行病学的特点 前瞻性：干预在前，效应在后 分组：一般是按随机化原则分组 对照组均衡可比 干预：研究因素是按照研究者的意愿控制和施加 论证强度高：是一种由因及果、论证力非常强三、分类按所具备设计的基本特征划分 真实验（true experiment） 类实验（quasi-experiment） 即半实验（semi-experiment）按研究场所划分 临床试验（clinical trial） 现场试验（fiel

3、d trial） 社区干预研究（community trial） 临床试验：临床试验的研究对象主要为临床患者，主要用于疗效和预后研究。 现场试验：以未患研究疾病的人群为研究对象。接受处理措施的单位是未患研究疾病的个体（高危），常用于病因、预防接种效果或药物预防效果的评价。社区试验（社区干预项目、以社区为基础的公共卫生试验）：处理措施的单位是整个社区，常用于评价不易落实到个体的某种预防措施和方法的效果考核。 研究现场 真实验： 类实验：缺少上述任一特征前瞻性有干预措施随机（随机样本和分组）对照常见类型：不设对照:如自身前后对照，或与已知的不给该项干预措施的结果比较有对照但不随机：如一些社区试验

4、设计特征随机对照试验（Randomized controlled trial，RCT）四、实验流行病学的用途 验证病因假设； 评价预防措施效果； 考核新药或新疗法的效果。第二节 临床试验一、概念二、基本原则四、随机对照试验的设计与分析三、药物临床试验的分期 五、随机对照试验的偏倚与控制临床试验（clinical trial）: 以病人为研究对象，按照随机的原则分组，通过比较治疗组与对照组的结果而确定某药物或某项治疗方案的效果与价值的一种前瞻性研究。 一、概念二、基本原则对照的原则 （设立对照且在主要特征上可比）随机的原则：随机抽样和随机分组 （被研究者有均等机会进入各组）盲法的原则 （保证信息

5、的真实性）重复的原则（保证效应的真实性）伦理学的原则知情同意（尊重） 研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康的危害性及可获得的结果。有益无害（行善） 临床试验不应给试验对象造成机体或心理上的伤害。公 正 （公平） 临床试验应该公平和公正，不损害研究对象、研究成员、合作者、资助者的尊严，不应在研究成果等利益方面发生冲突。国际上关于药物临床试验的分期 第一期：临床药理学毒理学研究 第二期：疗效的初步临床研究 第三期：全面的疗效评价 第四期：销售后的监测 三、药物临床试验的分期 I期临床试验样本10-30例确定 安全的剂量给药方式药代动力学安全性、副作用样本数 不少于100例 随机双盲对照试验（R

6、CT)与现有方案或安慰剂比较，所研究方案是否有效评价安全性推荐临床给药剂量II期临床试验样本数300至数千扩大的多中心临床试验（3)进一步评价安全性及有效性III期临床试验新药上市后监测在广泛使用后考察其疗效和不良反应（包括罕见不良反应）IV期临床试验三、随机对照试验的设计与分析（一）设计类型（二）选择研究对象和研究现场（三）样本含量的估计（四）对照、分组和盲法（五）效应测量（一）临床试验的常见设计类型平行设计交叉设计析因设计序贯设计 随机分配研究对象对照组实验组研究因素安慰剂效应效应1.平行设计A处理合格研究对象（病人）有效应无效应第一阶段第二阶段洗脱期有效应无效应B处理自身交叉设计示意图2

7、.交叉设计随机化分组甲组（方案A）乙组（方案B）研究对象（病人）有效应有效应无效应无效应第一阶段有效应有效应无效应无效应第二阶段洗脱期乙组（方案A）甲组（方案B）交叉对照设计示意图3. 析因设计 2个研究因素，分析交互作用 交互作用 当处理因素中的某个因素因质或量发生改变时，使其它因素的实验效应的强度发生改变。 解决的问题两个或以上处理因素的各处理水平间的均数有差异？两个或以上处理因素之间有交互作用？ 例如 拟比较两种药物对高血压病人的疗效，同时分析两药物有无交互作用。 研究分为四组 一般疗法（A药和B药均不用） 一般疗法+A药（用A不用B） 一般疗法+B药（用B不用A） 一般疗法+A药+B药

8、（AB均用）4. 序贯设计（sequential design） 前述各种设计方法属固定样本的试验 序贯设计试验是对研究对象逐一试验逐一分析，一旦得出接受或拒绝H0的结论，立即停止试验，属非固定样本的试验。序贯试验 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 例数 （二）临床试验研究对象的选择 1.诊断明确：必须符合公认的临床及有关金标准诊断2.纳入标准和排除标准明确：分别制订出纳入标准及排除标准，应按顺序尽量纳入3.能代表总体：包含不同年龄、性别、临床类型、不同病期等多种特点4.依从性好：受试者应能获得健康效益，知情同意等。以下病人不能作为研究对象

9、：（1）患有其它影响试药效果的疾病；（2）已知对药物有严重不良反应；（3）患有其它全身性严重疾病者；（4）除专门的同妊娠有关的题目外，一般不选孕妇为对象。 例，呋喃唑酮治疗消化性溃疡诊断标准：胃镜证实活动型溃疡排除标准： 胃手术后吻合口溃疡 伴有严重肝病 伴有胃癌 呋喃唑酮过敏 （三）样本含量估计 1. 有关参数（1）计量资料：指标的标准差（） ；两组样本均数的差异（ ） 计数资料：试验组和对照组结局发生率（p)（2）显著性水平 ( 0.05 或 0.01）（3）把握度 Power =1- 两均数比较时的样本含量估计(两组相等)221)(2+=dsbauunn：I 类误差，常取0.05：II

10、类误差，常取0.20，0.101- ：把握度：标准差，个体变异：临床上能接受的最小差别例：用某药治疗矽肺患者，预计使尿矽排除量平均增加1.8mg/100ml常规治疗平均为1.2mg/100ml，标准差为1mg/100ml。 定a=0.01； b= 0.05；1-b=0.95 求：N解： s=1.0； d=1.8-1.2=0.6； Za=1.96； Zb=1.64 两个率比较时样本含量的估计p1：对照组发生率p2：试验组发生率：=（p1+p2）/2Z:为水平相应的标准正态差Z：为1-水平相应的标准正态差N：为计算所得一个组的样本大小例如：假设对照组的发病率为40%，通过某药物治疗，发病率下降到2

11、0%才有推广使用价值，规定水平为0.01，水平为5%，把握度（1-）为95%，本研究为双侧检验，问两组要多少人？ p1=40%，p2=20%，双侧检验时Z为2.58，Z为1.64, =（0.4+0.2）/2=0.3 代入公式:即每组需184例 2. 失访率 按最大10-15估计失访率，估计样本量增加10-15%为实用样本量。（四）对照、分组和盲法对照组类型1.药物对照：最常用方法，也称标准对照；2.安慰剂（placebo）对照：多用在研究的疾病尚无有效疗法，安慰剂对临床过程、预后等无明显影响；3.空白对照：对照组不施加任何方法，仅在病情较轻或长期稳定而无危险的疾病，如近视的治疗，携带者阴转的治

12、疗等。 4.其它：历史对照、文献对照（缺乏可比性：病人来源和试验条件） 简单随机分组（simple randomization） 分层随机分组（stratified randomization） 区组随机分组（block randomization） 随机化分组盲法（blindness） 而要消除信息偏倚就要运用盲法原则。1.单盲（single blind）: 研究对象2.双盲 (double blind)：研究对象 实验观察者3.三盲(triple blind)：研究对象 实验观察者 资料分析者盲法设盲对象受试者观察者结局评估或数据分析者不盲单盲双盲三盲 （五）结局的确定和效果评定1结局：干

13、预可能影响或改变的事件、指标或变量，如痊愈或死亡。结局可多种：主要结局指标：1-2个 次要结局指标：几个或十几个。效果评定指标：能够确切地反映研究因素所引起的效应，解决试验所要阐明的问题。 资料的整理 有效率（effective rate） 评价治疗措施效果主要指标 治愈率（cure rate） 病死率（case fatality rate） 生存率（survival rate） 治疗措施效果的考核还可用病情轻重、病程长短及病后携带病原状态、后遗症发生率、复发率等指标评价。 还可采用卫生经济学指标进行评价，如成本效果比、成本效益比等。 计量资料：t 检验、F检验、非参数检验、 大样本正态分布资

14、料：U检验计数资料：卡方检验、非参数检验2. 主要分析方法四、随机对照试验的偏倚与控制1. 选择性偏倚： 主要是选择研究对象和分组时由于人为的干预而导致的偏倚。控制：严格掌握研究对象的入选标准和排除标准，并使用随机抽样和随机分组法。2. 信息偏倚： 收集资料过程中因仪器或试剂问题产生的误差，以及观察者操作的误差和被观察者主观的误差，均可导致测量偏倚的发生。控制：主要在于仪器和试剂的标准化和操作的规范化。3.干扰和沾染 干扰：试验组或对照组额外地接受了类似试验药物或治疗措施，从而人为地影响疗效的假象。沾染：对照组额外接受了试验组的药物，使对照组疗效提高，造成假阴性。控制：盲法；严格执行治疗方案；

15、提高患者依从性4.失访与依从性控制：设计：缩短研究时间；在医院附近选择病人；医疗水平高的医院 实施：做好宣传工作；情感关怀第三节 现场、社区试验 一、概念 二、设计基本原则与步骤 研究对象：正常人 研究单位：现场试验个体；社区试验群体 分组：将研究对象随机分为试验组和对照组 随访：将所研究的干预措施给予试验组和对照组人群后，随访观察一段时间并比较两组人群的结局，如发病率、死亡率、治愈率、健康状况改变情况等 分析：对比分析两组之间效应上的差别，从而判断干预措施的效果。一、概念（一）明确研究目的（二）设计类型（三）研究对象的选择（四）确定实验现场（五）样本大小的确定（六）效果评价指标二、设计原则与

16、步骤（一）明确研究目的考核预防措施效果验证病因（二）设计类型 平行随机对照试验 ：以个体为单位 整群随机对照试验：以社区或团体为单位 类试验：易实现（三）研究对象的选择对干预措施有效预期发病率较高干预对其无害能将实验坚持到底依从性(compliance)好人口稳定，流动性小，并有足够的数量疾病发病率在该地区较高而且稳定评价疫苗免疫学效果时，选择近期内未发生该疾病流行的地区有较好的医疗卫生条件领导重视，群众愿意接受，协作条件较好（四）确定试验现场 （五）样本含量估计 有关参数（1）计量资料：指标的标准差（） ；两组样本均数的差异（ ） 计数资料：试验组和对照组结局发生率（p)（2）显著性水平 (

17、 0.05 或 0.01）（3）把握度 Power =1- 资料的整理（六）效果评价指标 评价预防措施效果主要指标 保护率 （protective rate，PR） 效果指数(index of effectiveness, IE) 抗体阳性率 考核病因预防可用疾病发病率、感染率等指标评价 保护率 （protective rate，PR） n1、n2分别为对照组、试验组人数 P1、P2分别为对照组、试验组发病率Q1=1- P1，Q2=1- P2 效果指数(index of effectiveness, IE) 抗体阳性率 实例疫苗喷雾接种组发病率=(5/206)100%=2.43%药物预防组发病

18、率=(33/194)100%=17.01%保护率=(17.01-2.43)/17.01100%=85.7%效果指数=17.01/2.43=7一、优点 不存在回忆误差带来的信息偏倚 研究对象来自同一总体的随机抽样样本，且随机分为实验组和对照组，均衡性好 实验组和对照组同步比较，最终作出肯定性的结论，因而检验假设的能力比队列研究强 有助于了解疾病自然史，并且可以获得一种干预与多种结局的关系 第四节 优缺点二、缺点 要求高、控制严、难度大 研究费时间、费人力、花费高 受干预措施适用范围约束，影响结果推论到总体 依从性不易做得很好，影响效应的评价 长期的随访造成的失访难以避免 涉及伦理学问题 描述性、分析性与实验性研究的比较描述性分析性实验性方法观察法观察法实验法研究对象随机抽样随机抽样随机分组时间性同时有先后顺序有先后顺序功能提出病因假设验证病因假设验证病因假设病因线索仅为提示比较强强混杂因素很难控制可以努力控制容易控制 例1：国产