急性缺血性卒中机械取栓国际临床试验结果浅析

1、急性缺血性卒中机械取栓国际最新临床试验结果浅析及病例分享解放军264医院神经外科 朱青峰 2015年8月1日内容机械取栓临床试验综述ESCAPE： 第一个证实Solitaire FR治疗可降低死亡率的随机对照试验EXTEND-IA：第一个介入组完全使用Solitaire FR的随机对照试验SWIFT PRIME：大样本量随机对照试验，介入组完全使用Solitaire FRREVASCAT:大样本量随机对照试验，介入组完全使用Solitaire FRMR CLEAN： 第一个证实机械取栓有效性的随机对照试验关键信息总结| MDT Confidential2ESCAPE试验M. Goyal, A.

2、M. Demchuk, B.K. Menon, et al. Randomized Assessment of Rapid Endovascular Treatment of Ischemic Stroke. This article was published on February 11, 2015, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa1414905Endovascular Treatment for Small Core and Anterior Circulation Proximal Occlusion with Emphasis on Minimizi

3、ng CT to Recanalization Times,ESCAPE(前循环近端闭塞小病灶性卒中的血管内治疗并强调最短化CT扫描至再通时间临床试验） ESCAPE试验 该研究是一项来自加拿大的前瞻性随机对照研究 ，纳入了316例大动脉闭塞的AIS患者后因中期分析显示血管内治疗明显获益而提前结束。入组患者随机接受标准的内科治疗或标准内科治疗+血管内治疗。血管内治疗并没有限定特定的治疗方案，但86%的患者使用支架机械取栓。随机入组前， NIHSS评分5分，经CTA确定颈动脉T型或MCA(M1或大的M2节段)闭塞，多模式CTA显示良好的侧枝代偿。如果患者适合，入组前可给予静脉注射rt-PA溶栓，

4、从发病到静脉溶栓的时间中位数是110min，CT到股动脉穿刺时间的中位数是51min。CT检查后到首次血管再通的中位数为241min。主要终点为90d mRS评分显示血管内治疗组显著获益。OR62.6（95%CI1.7-3.8，P0.001）。此外，血管内治疗组90d良好功能预后（ mRS0-2分）显著增加（53.0% vs 29.3%, P0.001 ）,死亡率显著降低（10.4% vs 19.0%，P=0.04 ）。所有亚组分析发现均有相似获益，包括老年患者及发病6h的患者。| MDT Confidential5可于症状起始后12小时内开始腹股沟穿刺小梗塞核心（ASPECTS评分）前循环大

5、动脉近端闭塞（CTA）中度至良好的侧枝循环（多时相CTA）指南基础的标准治疗n=150取栓治疗+指南基础的标准治疗n=16590天 mRS 评分2013.02-2014.10国际性、多中心、前瞻性，随机、开放标签并盲法终点（PROBE）的临床试验 (加拿大18、美国6、韩国3、英国1、爱尔兰1，预期录入500名患者)ESCAPE试验| MDT Confidential686.1%使用支架取栓13.9%使用其他方法ESCAPE试验介入治疗方法术后mTICI分级2b/3级：72.4%77%使用Solitaire FR23%使用其他支架取栓器械进行介入治疗的患者进行支架取栓的患者ESCAPE试验主要

6、终点| MDT Confidential7无症状死亡90天mRS评分ESCAPE试验安全性终点| MDT Confidential8注：两组间死亡率（p=0.04）具有统计学显著差异；两组间症状性颅内出血率（p=0.75）无统计学显著差异| MDT Confidential9ESCAPE试验意义第一个证明急性期血管再通治疗可降低死亡率的RCT试验Kaplan-Meier死亡曲线卒中起始时间（天）死亡率（%）对照组介入组EXTEND-IA 试验B.C.V. Campbell, P.J. Mitchell, T.J. Kleinig, et al. Endovascular Therapy for

7、 Ischemic Stroke with Perfusion-Imaging Selection. This article was published on February 11, 2015, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa1414792Extending th Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-Arterial Therapy, ECTEND-IA.(延长急性神经功能缺损至动脉内溶栓时间的临床试验） EXTEND-IA 试验 该研究是一项来自澳大利亚的

8、前瞻性随机对照研究 ，计划随机入组100例症状出现4.5h内的前循环卒中患者，随机分为单纯静脉注rt-PA溶栓组和静脉溶栓联合solitiare FR支架取栓组。所有 4.5h患者需要静脉溶栓，CTA、MRA证实前循环大动脉闭塞，DWI和PWI不匹配时在6h内给予血管内治疗。该研究在入组70例时由于血管内治疗组明显获益而提前终止。血管内治疗组卒中发作到静脉融合算时间中位数为127min,发病到股动脉穿刺时间的中位数为210min,影像学检查到股动脉穿刺时间的中位数为93min。发病的再通时间中位数为248min。结果显示，使用solitiare FR支架取栓后24h的缺血组织早期再灌注为100

9、%，对照组为37%(P0.001),3d的早期神经功能改善为80%，对照组为37%（P=0.002)。取栓组90d mRS0-2分为71%，对照组为40%，有降低死亡率的倾向。| MDT Confidential12症状起始后4.5小时内接受静脉溶栓可于6小时内进行腹股沟穿刺前循环大动脉近端闭塞（CTA）存在缺血半暗带且核心缺血区小于70ml（灌注CT）单纯静脉溶栓，n=35Solitaire FR+静脉溶栓，n=3524小时的再灌注3天的早期功能恢复2012.08-2014.10国际性、多中心、前瞻性，随机、开放标签并盲法终点（PROBE）的临床试验（澳大利亚10，新西兰1，预期录入100名

10、患者） EXTEND-IA试验| MDT Confidential13EXTEND-IA试验介入治疗方法术后mTICI分级2b/3级：86%SolitaireTM FR(100%)EXTEND-IA试验主要终点| MDT Confidential14注：两组间均具有统计学显著差异EXTEND-IA试验次要终点| MDT Confidential15无症状死亡90天mRS评分EXTEND-IA临床试验安全性终点| MDT Confidential16注：调整前两组间具有统计学显著差异，调整后无统计学显著差异SWIFT PRIME试验J. Saver. SolitaireTM FR With th

11、e Intention For Thrombectomy as PRIMary Endovascular Treatment for Acute Ichemic Stroke. This results was presented on February 11, 2015, at the International Stroke Conference (ISC) 2015. Solitaire with the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke, SWIF

12、T PRIME.(Solitaire支架机械取栓作为AIS血管内主要治疗试验） SWIFT PRIME试验 在美国和欧洲39家医院进行，比较静脉注射rt-PA溶栓与联合solitaire支架 取栓治疗的有效性。纳入患者为18-80岁患者，mRS评分 1分，NIHSS评分8-29分的AIS患者。症状出现6h内取栓以及4.5h内静脉溶栓。入组196例患者后，因中期分析显示血管内治疗明显获益而提前终止试验。血管内治疗组卒中发作到注射rt-PA时间中位数为111min,发病到股动脉穿刺时间的中位数为224min,入院影像学检查到股动脉穿刺时间的中位数为57min。卒中发作到初次释放支架时间中位数为25

13、2min。结果显示，使用solitiare FR支架取栓后90d mRS0-2分为60.2%，对照组为35.5%，有降低死亡率的倾向。| MDT Confidential19症状起始后4.5小时内接受静脉溶栓，可于6小时内进行腹股沟穿刺前循环大动脉近端闭塞（CTA/MRA）存在缺血半暗带且小核心缺血区（灌注CT）单纯静脉溶栓，n=98Solitaire FR+静脉溶栓，n=9890天 mRS 评分2012.12.30录入第一个患者-2015.02.04DSMB建议终止国际性、多中心、前瞻性，随机、开放标签、盲性终点（PROBE）的临床试验（美国24，欧洲15；最多833名患者，预期477名）S

14、WIFT PRIME试验| MDT Confidential20SWIFT PRIME试验介入治疗方法术后mTICI分级2b/3级：88%SolitaireTM FR(100%)SWIFT PRIME试验主要终点| MDT Confidential21无症状死亡90天mRS评分SWIFT PRIME临床试验安全性终点| MDT Confidential22注：两组间无统计学显著差异REVASCAT试验| MDT Confidential23M. Goyal, A.M. Demchuk, B.K. Menon, et al. Randomized Assessment of Rapid Endo

15、vascular Treatment of Ischemic Stroke. This article was published on February 11, 2015, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa1414905Revascularization with Solitaire FR Device vs. Best Medical Therapy in the Treatment of Acute Strole due to Anterior Circulation Large Vessel Occlusion Presenting within Eig

16、ht hours of Symptom Onse. REVASCAT(西班牙8h内支架取栓与内科治疗随机对照研究） REVASCAT试验| MDT Confidential24 是一项西班牙8h内取栓的前瞻性多中心随机对照试验，共入组206例发病8h内接受治疗的前循环AIS患者，随机分配至药物治疗组和联合支架取栓的血管内治疗组和单纯药物治疗组，主要终点为90d mRS。该实验计划最多招募690名患者，但在其它相似试验报道了血管内取栓阳性结果后提前终止。相比于药物治疗组，血管内治疗组90d mRS0-2分患者的比例更高（43.7% vs 28.2%,矫正OR 2.1,95CI1.1-4)。| M

17、DT Confidential25可于症状起始后8小时内开始腹股沟穿刺小梗塞核心（ASPECTS评分：平扫CT7,MRI DWI6）前循环大动脉近端闭塞（CTA/MRA/DSA）药物治疗，n=103Solitaire FR+药物治疗，n=10390天 mRS 评分2012.11-2014.12多中心、前瞻、随机、连续、开放标签并盲法终点（PROBE）的期临床试验 (西班牙，加泰罗尼亚地区4个综合卒中中心，预期录入690名患者)REVASCAT试验| MDT Confidential26REVASCAT试验介入治疗方法术后mTICI分级2b/3级：66%（核心实验室），80%（当地）Solita

18、ireTM FR(100%)REVASCAT试验主要终点| MDT Confidential27无症状死亡90天mRS评分REVASCAT试验安全性终点| MDT Confidential28注：两组间死亡率和症状性颅内出血率无统计学显著差异MR CLEAN 试验| MDT Confidential29Berkhemer OA, Fransen PS, Beumer D, et al. A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2015;372:11-20. Err

19、atum, N Engl J Med 2015;372:394. Multicenter Randomized Clinical Trail of Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke in the Netherlands , MR CLEAN （血管内治疗AIS的多中心随机临床试验）MR CLEAN 血管内治疗AIS的多中心随机临床试验。是一项来自荷兰的前瞻性多中心随机对照研究，第一个显示出血管内治疗与标准内科治疗相比的显著获益。该研究纳入500例卒中发病6h内CTA证实有前循环大血管闭塞且美国国立卫生院卒中量表NIHSS 2分（N

20、ational Institutes of Heath Stroke Scale,NIHSS)的患者随机分为标准内科治疗或血管内治疗组，血管内治疗组97%使用支架取栓（但无1例放置支架），主要终点为90d mRS。两组患者均给予最佳的卒中治疗方案，如发病4.5h内给予静脉注射rt-PA溶栓且实际接受该治疗的比例极高，近90%。NIHSS评分的中位数在介入治疗组17分，在对照组18分。这表明入组人群在卒中严重程度与其他大型缺血性卒中试验有可比性。两组患者从发病到静脉溶栓的时间中位数是85-87min，发病到动脉穿刺时间的中位数是260min。结果显示血管内治疗组在24h血管再通率极高（80% v

21、s 32%，OR6.9，95%CI4.3-10.9。1周是梗死体积的中位数较小（ 49ml vs 80ml）,并且3mon的mRS评分更好（0-2分，33% vs 195 ）。 这项研究的阳性结果非常显著，血管内治疗明显提高了再通率，再灌注程度，以及良好的神经功能预后。| MDT Confidential30| MDT Confidential31可于症状起始后6小时内开始腹股沟穿刺前循环大动脉近端闭塞（CTA）单纯标准治疗，n=267介入治疗+标准治疗，n=23390天 mRS 评分2010.12-2014.03多中心、前瞻性，随机、开放标签并盲法终点（PROBE）的临床试验 （荷兰16家中

22、心）MR CLEAN试验| MDT Confidential32MR CLEAN试验介入治疗方法术后TICI分级2b/3级：58.7%33MR CLEAN试验主要终点无症状死亡90天mRS评分| MDT ConfidentialMR CLEAN试验安全性终点| MDT Confidential34注：两组间死亡率和症状性颅内出血率皆无统计学显著性差异| MDT Confidential35MR CLEAN试验意义第一个证明急性期机械取栓优于常规治疗的RCT试验注：两组间皆存在统计学显著性差异Solitaire FR机械取栓临床试验综述Solitaire是目前唯一经过多个随机对照试验证实疗效优于

23、IV-TPA的设备多个随机对照临床试验证明：与传统治疗方法相比，Solitaire 疗效优于IV-TPA(71% vs 40%), 死亡率降低一半（9% vs 20%)Medtronic/Covidien 已在全球投入超过2千万美金用于Solitaire相关随机对照临床试验， 且证实Solitaire的有效性和安全性均优于IV-TPA. 在IMS3研究证实上一代机械取栓技术低效之后，他们是唯一在此领域仍然继续投入的公司。| MDT Confidential3690天mRS评分 Solitaire FR疗效优异| MDT Confidential37完全采用Solitaire FR或Solita

24、ire FR为主要治疗器械TrevoPenumbra 无具体mRS信息Penumbra 方案设计缺陷试验中止Solitaire FR 机械取栓有效性有最多临床试验证据支持，总体疗效优异90天死亡率 Solitaire FR 安全性最高| MDT Confidential38完全采用Solitaire FR或Solitaire FR为主要治疗器械Penumbra 方案设计缺陷试验中止Penumbra 高死亡率Trevo 高死亡率Solitaire FR 机械取栓安全性均优于其他机械取栓装置| MDT Confidential39欧洲急性缺血性卒中 治疗指南2015| MDT Confidenti

25、al40| MDT Confidential41| MDT Confidential42| MDT Confidential43| MDT Confidential44| MDT Confidential45| MDT Confidential46| MDT Confidential47| MDT Confidential48| MDT Confidential49| MDT Confidential50| MDT Confidential51| MDT Confidential52| MDT Confidential53| MDT Confidential54AIS血管内治疗2015中国指南

26、急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2015中国卒中学会、中国卒中学会神经介入分会、中华预防学会卒中预防与控制专业委员会介入学组联合发布中国卒中杂志，2015年7月第10卷，第7期| MDT Confidential55AIS血管内治疗2015中国指南血管内治疗推荐意见（一）治疗方案推荐1.动脉溶栓动脉溶栓开始时间越早临床预后越好（ 类推荐，B级证据）。动脉溶栓需要在有多学科协作的急诊绿色通道及神经介入条件的医院实施（ 类推荐，C级证据）。可以在足量静脉溶栓的基础上对部分适宜患者进行动脉溶栓（ a 类推荐，B级证据）。发病6h内的MCA供血区的AIS，当不适合静脉溶栓或静脉溶栓无效且无法实施机械取

27、栓时，可严格选择患者后实施动脉溶栓（ 类推荐，B级证据）。急性后循环动脉闭塞患者，动脉溶栓时间窗可延长至24h （ 类推荐，C级证据）。| MDT Confidential56AIS血管内治疗2015中国指南2.机械取栓推荐使用机械取栓治疗发病6h内的急性前循环大血管闭塞性卒中，发病4.5h内可在足量静脉溶栓的基础上实施（ 类推荐，A级证据）。如有静脉溶栓禁忌，建议将机械取栓作为大血管闭塞的可选择的治疗方案（ 类推荐，A级证据）。有机械取栓指征时应尽快实施（ 类推荐，A级证据）。有静脉溶栓指征时，机械取栓不应妨碍静脉溶栓，静脉溶栓也不能延误机械取栓（ 类推荐，A级证据）。机械取栓时，建议就诊到

28、股动脉穿刺的时间在60-90min，就诊到血管再通的时间在90-120min。| MDT Confidential57AIS血管内治疗2015中国指南优先使用支架取栓装置进行机械取栓（ 类推荐，A级证据）；可酌情使用当地医疗机构批准的其他取栓或抽吸取栓装置（ a 类推荐，B级证据）。机械取栓后，再通血管存在显著的狭窄，建议密切观察，如TICI分析2b级，建议行血管内支架成形术（球囊扩张和或支架置入术） （ b 类推荐，C级证据）。急性基底动脉闭塞患者应行多模态影像学（CT或MRI）检查，评估后可实施机械取栓，或按照当地伦理委员会批准的随机对照血管内治疗试验进行（ b 类推荐，B级证据）。| M

29、DT Confidential58AIS血管内治疗2015中国指南机械取栓应由多学科团队共同达成决定，至少包括一名血管神经病学医师和一名神经介入医师，在经验丰富的中心实施机械取栓（ a 类推荐，C级证据）。机械取栓麻醉方案要个体化，仅全力避免取栓延迟（ a 类推荐，B级证据）。| MDT Confidential59AIS血管内治疗2015中国指南（二）患者的选择实施血管内治疗前，尽量使用无创影像学检查明确有无颅内大血管闭塞（ 类推荐，A级证据）。发病3h内NIHSS评分9分或发病6h内NIHSS评分7分时，提示存在大血管闭塞（ a 类推荐，B级证据）。不推荐影像学提示大面积梗死的患者进行血管

30、内治疗（ 类推荐，B级证据）。大面积脑梗死定义为CT或DWI影像的ASPECTS评分6分或梗死体积70ml或梗死体积1/3MCA供血区。确定梗死体积和半暗带大小的影像学技术适用于患者选择，与血管内和资料功能性预后相关（ a 类推荐，B级证据）。单纯高龄的大血管闭塞患者可选择血管内治疗（ 类推荐，A级证据）。| MDT Confidential60AIS血管内治疗2015中国指南（三）其他推荐意见动脉溶栓建议使用rt-PA和尿激酶，最佳剂量和灌注速率尚不确定（ b类推荐，C级证据）;造影显示血管再通或者造影剂外渗时应立即停止溶栓。急诊颅内外血管成形术和（或）支架置入术：治疗颈部动脉粥样硬化或夹层

31、导致的AIS （ b类推荐，C级证据）。需要血管成形术是时，于术前或置入支架后即刻给予阿司匹林300mg+氯比格雷300mg,术后氯比格雷75mg/d,持续至少3个月，阿司匹林100mg/d，持续6个月以上。| MDT Confidential61AIS血管内治疗2015中国指南血小板糖蛋白b/ a受体抑制剂可减少和治疗血管闭塞机械开通后的再闭塞，但最佳剂量和灌注速率尚不确定，安全性和有效性需进一步临床试验证实。推荐血管内治疗患者术后置于神经监护病房，24h内复查头颅CT和脑血管检查及全面体格检查。血管内治疗后颅内出血可参考AIS脑出血转化处理原则。建议参考神经外科及神经介入诊疗常规处理术后并

32、发症。推荐血管内开通治疗前控制血压，血管内开通治疗后血压降至合理水平，可于起病数天后恢复发病前降压药物或启动降压治疗（ b类推荐，C级证据）。| MDT Confidential62AIS血管内治疗2015中国指南推荐血糖超过11.1mmol/L时给予胰岛素治疗，血糖低于2.8 mmol/L时给予10-20%葡萄糖口服液或注射治疗。抗血小板治疗前应复查头颅CT排除出血，抗血小板药物应在溶栓24h后开始使用（ b类推荐，C级证据）。溶栓后及血管内治疗术中的抗凝问题尚无定论，不推荐无选择地早期进行抗凝治疗，少数特殊患者，在谨慎评估风险，效益比后慎重选择。一般急性缺血性卒中，不推荐扩容、扩血管治疗（

33、 类推荐，B级证据）。起病前已经服用他汀的患者，可继续使用他汀（ a类推荐，B级证据）;对于非心源性缺血性卒中患者，无论是否伴有其他动脉粥样硬化证据，推荐高强度他汀类药物长期治疗以减少卒中和心血管事件的风险（ 类推荐，A级证据）。| MDT Confidential63AIS血管内治疗2015中国指南| MDT Confidential64病例分享2014-12-0812:35CASE1:2014-12-0813:002014-12-0813:352014-12-0816:352014-12-0814:352014-12-097:352014-12-107:352014-12-1111:35C

34、ASE2: 男，28岁，主因左侧肢体不全偏瘫15小时，完全偏瘫5小时于2015-4-9 22:30入院。该患者于当日上午8时许无明显诱因出现视物模糊，左侧肢体无力、活动不灵活，未诊治，症状进行性加重，18时许患者左侧肢体完全瘫痪，肌力0级，精神差，嗜睡状态，无呕吐、大小便失禁。就诊于当地医院，行头颅MRI、CT平扫，提示右侧大脑半球大片状缺血灶，考虑AIS发生，且已超过静脉溶栓、动脉溶栓时间窗，建议取栓治疗，随后于当日 22:30转至我院；既往无特殊病史、体键；依据患者症状、体征及辅助检查考虑为右侧颈内系统及颅内血管急性闭塞；入院NIHSS评分：35分，启动AIS救治绿色通道。CASE2:CASE2:CASE2:2015-4-9 23:15 CASE2:CASE2:术后血管完全开通。2015-4-9 23:55 CASE2:CASE2:CASE2:CASE2:CASE2:CASE2:CASE2:男50岁，主因意识障碍，呼吸浅快、左侧瞳孔散大2.5H就诊，头颅CT未见出血。CASE3:支架取出的血栓。术前基底动脉M1段闭塞术后血管完全开通。CASE4:男，61岁，突发意识模糊、失语、左侧肢体瘫痪（肌力0-1级）4小时于