胶塞资料知识讲解

1、抗生素粉针与药用丁基胶塞的相容性研究及潜在质量风险分析, 胶塞概述z 药品包装材料与药物相容性试验指导原则z 药用丁基胶塞与头孢曲松钠相容性研究z 药用丁基胶塞与药物相容性试验总结z 相容性试验常用手段及试验条件z 2009 胶塞抽验和十一五课题研究工作? 胶塞是药品包装中瓶装密封材料的重要组成部分， 主要包括天然胶塞和丁基胶塞。? 在我国的制药史上， 长期一来一直采用的都是加垫涤纶膜的翻口天然胶塞。 天然橡胶胶塞虽然具有优秀 的物理性能和耐落屑性能，但是，天然胶塞主要存在以下几个弊端：首先，生物安全性较差。其次，化学 性质比较活跃，易与药品发生相互反应。第三，气密性较差。第四，使用工艺复杂。

2、? 丁基胶塞具有吸湿率低， 化学性好， 气密性好， 无生理毒副作用等显著特点， 特别适宜于用作药品密封。? 日、美、欧等发达国家均已在 20 世纪六七十年代实现了医药用胶塞的丁基化，而中国目前天然胶塞仍 在大批量的使用，这也就是我国许多制剂产品不高和不能出口外销的原因之一。药用胶塞丁基化已势在必 行。? 我国已经全面停止使用天然胶塞。丁基胶塞存在的主要问题z 药用丁基胶塞直接与药物接触， 虽然丁基橡胶具有良好的气密性、 能够耐热、 耐酸碱， 但在使用过程中， 仍然存在与药物的相互作用，甚至影响药物的物化性质和药理作用。存在与药物的相互作用，甚至影响药 物的物化性质和药理作用。z 胶塞发展至今，

3、由于胶塞质量可能导致的使用安全始终是该产品的关注热点。总起来说，只要存在以下 四方面的问题：z 1 、吸附的问题：即是药物先被吸附于瓶塞的表面，然后是药物在瓶塞的基体内扩散。尽管这种扩散是极 度轻微的，有时甚至是无法测定的，但是，终究这种交互作用是在缓慢地进行中。蛋白质被吸附也是一个 较大的难题，很多由生物技术制备的含蛋白质的药物被瓶塞大量吸附，会导致药物迅速失效。z 2 、浊度问题：z （1 ）浸出物问题：尽管丁基胶塞的化学稳定性是很好的，而且配方中所用的材料也是精细的，但是， 毕竟加入了大量的其它材料， 由于浓度梯度的关系， 实际上也在缓缓地向外渗出， 污染或破坏被包装药物， 以至降低药效

4、。z （2 ）硅油量问题：丁基胶塞供应商在生产胶塞时需加入一定量的硅油便于运输、储存和上塞。硅油虽 然是一种惰性材料，但对其药液浊度影响很大，因为胶塞在与药粉接触后很容易被硅油所吸附，形成胶体 或者药粉团， 胶塞接触面积越大， 所形成的胶体或者药粉团也就越多。 药品稀释后因硅油本身就不溶于水， 所以容易出现遇水产生浑浊和药粉难溶的现象。同时，输液产品高温灭菌，胶塞表面的硅油在高温时分子 热运动加剧，胶塞表面的硅油脱落后附于瓶壁，而造成玻璃瓶上挂油珠、药液不澄清及微粒超标等现象。z 3 、胶塞的穿刺落屑性能：丁基胶塞虽然在许多方面都明显优越于天然胶塞，但是胶塞的耐穿刺落屑性能 却差于天然胶塞。穿

5、刺落屑的问题一直困扰着丁基胶塞、制药企业。4、微粒污染： 微粒超标是经常困扰输液生产质量的难题，微粒超标的原因较多，有胶丝、胶屑、杂质、 控制悬浮物、纤维、毛边等，按形成原因分为内源性微粒污染、外源性污染、摩擦产生的微粒污染和生物 微粒污染四方面。要减少胶塞微粒污染，生产胶塞的配方应考虑内源性不溶性微粒要少；加强生产过程控 制及符合规范的环境；优异的清洗工艺；生产环境必须通过 GMP 认证在具备以上条件后，胶塞微粒才可 以得到很好的控制。z 胶塞生产需要将所使用的生胶（一般为卤化丁基胶塞或普通丁基胶塞）与硫化剂、填充剂、助剂等为主 要原料的各种配合剂混合均匀后经高温加压硫化而成。周期长是胶塞生

6、产的特点，它经过配料、混炼、挤 出、压延、硫化、除边、清洗、包装等工艺流程最后得到清洁的胶塞。一般情况下要经过至少12 道工序。因此，每一生产过程的质量控制的好坏都对胶塞产品有着重要的影响。z 硫化工序 硫化工序中所产生的低分子量的副产物及胶塞表面可能残留的极少量的脱膜剂可能是影响药物浊度的因 素。z 冲切工序胶塞表面可能残留的极少量的硅油可能对药物浊度产生影响。z 清洗工序, 因此，药用丁基胶塞和药物相容性试验非常有必要性。药用丁基胶塞与药物相容性试验提供的是一种 方法，一种试验信息的反映，它对于选择适宜的包装材料（形式）起指导作用。, 国家药品监督管理局新注册管理办法（药品）也已将药品包装

7、材料与药物相容性资料列为新药审批的 必备资料。, 胶塞与药物相容性试验的结果可以提供胶塞是否引起药物主成分的迁移、吸附甚至发生化学反应，使 药物失效，甚至产生严重毒副作用的信息反馈，确保药物的安全性、有效性和均一性。丁基胶塞与药物相互作用方式的考察z 药物实际贮存的过程中，造成胶塞中成分迁移到药物中的原因主要有两个方面z 随着温度的升高，会造成胶塞成分迁移到胶塞表面，与药物接触，影响到药物的疗效。z 药物中残存的各种有机溶剂在贮存过程中， 可能会起到萃取胶塞成分的作用， 导致胶塞成分与药物接触， 影响药物。 虽然药物中的有机溶剂非常微量， 而且药物在贮存过程中， 温度是影响药物稳定性的重要因素

8、， 但是随着药物贮存时间的加长，残留溶剂的这种作用也不能被忽视。z 将溶液澄清度超标的注射用头孢曲松钠固体样品开口加热放置一段时间后，取出放至室温，利用 Hanch 2100AN 浊度仪，测定样品溶液的浊度值，比较样品溶液在加热前后的浊度值变化。z 对八批溶液澄清度超标的样品溶液浊度的测定结果显示，头孢曲松钠固体开口加热后，溶液的澄清度 都会有一定改善，样品 GC-MS 总离子流的强度也随之降低。药用丁基胶塞与药物相容性试验小结z 造成头孢曲松钠澄清度不合格的因素是多方面的：z 选用胶塞不合适是其原因之一；z 不同的头孢曲松钠原料药的澄清度也大不相同， z 制药厂在胶塞清洗硅化时硅油的使用方法

9、和使用量的 控制不当等都可能引起澄清度不合格。z 因为头孢曲松钠、头孢哌酮钠舒巴坦钠等注射用粉针对胶塞抗氧剂等极性物质十分敏感，因此要求更加 严格，仅仅符合 YBB 标准的胶塞不一定能适合，生产企业必须进行严格的相容性试验。当普通丁基橡胶 塞药物相容性达不到要求时，建议使用覆膜胶塞。z 胶塞本身成分的复杂性，给胶塞与药物的相容性问题的研究带来很大的困难，在国内更是一个空白。现 在国内执行的评价胶塞质量的检测标准，包括国外在进行丁基胶塞质量评价时，基本上只是进行一系列的 理化性质的研究，如机械性能， pH 变化值，铵离子，挥发性硫化物，重金属等，对相对更为重要的方面 胶塞与药物的相容性考虑相对较

10、少和有限。z 目前国内各胶塞厂家的胶塞配方大同小异，没有针对不同药物的不同特性，对胶塞的配方进行相应的调整， 胶塞的针对性较差。 已知国外的胶塞产品有二千多种配方， 可以满足不同性质药物的包装要求 ,而我们 只有几十种。药物的性质千差万别，对药品包装的要求也各不相同，因此，在确定某一个药物的包装时， 应该根据药物的具体理化特性，对胶塞的配方进行相应的调整，并对所指定的胶塞配方通过相容性实验， 进行筛选、优化，而不是将一种配方的胶塞应用到生产的所有产品中。z 胶塞厂和药厂要加强沟通，胶塞企业要保证自己的质量均一性，尤其是在目前原料价格上涨的情况下， 坚持使用已批准注册的原料和助剂，如原料来源变化

11、或配方工艺变化，应及时向有关部门提出补充申请。 并及时通知药厂，完成相容性试验后才能使用，以保证药品安全。z 药品企业应该以胶塞与药物的相容性试验结果为依据选择胶塞，而不能盲目购买。目前，国内各药品生 产厂家主要关注药品本身的质量问题，对药品的包装没有引起足够的重视，但由于药品包装而导致药品出 现问题已屡见不鲜。药品和药品包装两个方面都不能忽视，忽视任何一个方面，都会对人民生命安全造成 威胁。z SFDA现推荐药厂采用快速相容性试验方法（60 C,倒置，5天），作为制药企业使用药用胶塞的初步快速筛选方法。z 橡胶 通常作为容器的塞、垫圈。鉴于橡胶配方的复杂性，应重点考察其中各种添加物或助剂的溶

12、出对 药物的作用（包含可见异物） ；橡胶对药物的吸附以及填充材料在溶液中的脱落、析出。z 微粒、密封性。 在进行注射剂、粉针、口服溶液剂等试验时，瓶子应倒置、侧放，使药液能充分与橡胶塞接触。胶塞新产品z 镀膜胶塞或者涂膜胶塞类产品开发的主要目的是为了隔离胶塞与药物的直接接触，避免橡胶对药物成分 的影响， 从而改善胶塞与药物之间的相容性问题。 一般使用的涂覆材料有聚四氟乙烯， 聚乙烯， 聚丙稀等。 如聚乙烯涂膜丁基橡胶瓶塞、聚丙烯涂膜丁基向胶塞聚二甲基硅氧烷涂膜丁基橡胶塞、聚四氟乙烯覆膜丁 基橡胶塞、聚对二甲苯真空镀膜丁基橡胶塞等。z 对于镀膜胶塞或者覆膜胶塞确实可以解决样品溶液澄清度超标的问题

13、，但是现在存在的问题主要有（1 ）镀膜或者覆膜的胶塞成本较高（价格大约是非覆膜胶塞价格的一倍） ，再加上现在为减轻患者负担，一味 压低药价，使得药厂如果采用镀膜或者覆膜胶塞，将不堪重负。（ 2）国内镀膜胶塞或者覆膜胶塞的生产质量还有待提高，存在产品质量不稳定的现象。 （ 3）镀膜材料与药物的相容性仍需要试验考察。几点想法z （ 1）建议丁基胶塞与覆膜胶塞同时使用，并控制胶塞后处理过程中加入的硅油量；z （2 ）要求制药企业或胶塞企业在申报、注册以及使用过程中，注意加强药物与胶塞的相容性试验，并 要求必须到有资质的检测部门进行试验。z （3 ）为加强对药物与丁基胶塞相容性的研究，找出影响溶液澄清

14、度的根源所在，并组织开展研究腹膜 胶塞得适应性，使覆膜胶塞的使用建立在科学、客观的试验数据的基础之上。z （ 4）由于药品招标采购中，企业竞相压价，目前头孢曲松钠出厂价每支在1 元左右，同时药厂不断压低胶塞价格，而部分胶塞企业为了迎合药厂的低价需求，未选用有保障的原料。为此，建议药厂要把保证 药品安全放在首位，选择价格合理、质量有保证的胶塞，注意低于合理成本胶塞的质量风险，加强对供应 商的审计工作。z （5 ）应尽快制定原料胶的标准，制定可添加或不可添加的辅料及助剂的目录；建议组织胶塞厂发布胶塞成本价， 定期公布， 供药厂采购时参考； 组织有关会员单位学习国家有关规定， 研究如何提高胶塞质量，

15、 保证药品质量和安全，开展自觉遵守法规、保证胶塞质量和药品安全的行业自律活动。2009 胶塞抽验和十一五课题研究工作z 为全面掌握国内各胶塞生产厂家胶塞品种的质量情况，我们将进行一次全国胶塞抽验，对全国主要胶塞 生产厂家已经取得注册证的主要品种进行全面的质量评价。 采用 YBB 标准、国外药典标准 （如 EP、JP 等） 以及针对现在药物与胶塞出现相容性问题而制订的一些非标方法，进行评价检验。旨在对全国药用丁基胶 塞产品质量全面评价的基础上，找到药物与药用丁基胶塞产生相容性问题的关键所在，或者对现行质量标 准提出一些可行的建议，解决某些抗生素品种存在的溶液澄清度超标的问题。z 1 、药用胶塞抽

16、验的品种、批次及厂家 在国家食品药品监督管理局官方网站上能够查询到的已经拿到注册证号的胶塞品种，在此次全国抽验中初 步拟定抽验药用胶塞生产厂家 28家共 102 个品种。z 2 、抽验依据检验依据主要参照 YBB 标准（注射液用卤化丁基橡胶塞（ YBB00042005 ）、注射用无菌粉末用卤化丁基橡 胶塞（ YBB00052005 ），同时参考 JB、 EP、 USP 标准以及一些经过方法验证的非标方法。z 3 、参加单位 由中国药品生物制品检定所药品市场监督办牵头领导，药用辅料及包材室组织实施，负责整个抽验计划的 设计、检验和结果汇总分析。省市药检所参与，组成协作组z 4 、抽样原则在胶塞生

17、产企业现场，对已经企业自检合格入库的样品进行随机抽样z 5 、胶塞生产厂家胶塞基本情况调查表在现场抽验过程中，对胶塞生产厂家胶塞的基本情况进行调研，以 备出现问题进行对照分析使用。胶塞与药物的相容性问题是一个综合问题，需要产业链上各方携手合作，共同努力，最根本的方法就是严 格按照相关法规的要求进行胶塞的生产和使用。胶塞企业加强研究和生产管理是关键 对于药用胶塞生产企业而言，努力提高产品质量以满足不同类型药品生产的需求是义不容辞的责任，因此 需要对包括原料、工艺和产品各方面加以验证，努力提高产品的稳定性。一是维持胶塞生产和产品质量稳定性。正是因为药用胶塞可能会影响药品质量，因此更需要对胶塞与药品

18、 的相容性进行研究和验证。一旦通过验证表明按特定配方和特定工艺生产的胶塞能够满足具体药品的相容 性要求，胶塞生产厂家就应当做出承诺，确保胶塞生产各环节的稳定性和胶塞质量的稳定性，使得提供的 胶塞能够满足药品质量的要求。二是加强配方研究。由于胶塞硫化是固相反应，各组分的比例很难保证完全反应，往往会导致某些组分过 量，并且硫化体系所用的物质可能会在硫化时生成新的物质，这些胶塞中的配方组分残留物以及反应副产 物可能会迁移进入药物，导致其稳定性出现问题。因此，从药物相容性角度来讲，硫化体系配方成分用量 越少越好，活性越低越好，但为了达到足够的交联强度，又必须使用足够量的具有一定活性的硫化体系。 所以，设计胶塞配方时，在保证足够交联的前提下，硫化体系物质应尽量少用，或使用活性较低的成分， 或采用反应产物活性较低的成分；配方的比例应使得活性高的成分反应完全，尽量减少交联反应的低分子 量产物，从而降低胶塞组分的迁移量。三是重视密炼开炼工艺研究。胶塞的密炼开炼过程是为了将各种配方成分混合均匀，并使得部