空调净化系统工艺用水系统及压缩空气系统风险管理主讲人李宏业欧美GMP认证高级咨询师课件

1、2022/9/21李宏业 136011192401空调净化系统工艺用水系统及压缩空气系统风险管理 主讲人：李宏业欧美GMP认证高级咨询师北京宏汇莱科技有限公司总经理天津大学制药工程硕士班GMP课程专职讲师国家食品药品监督管理局高级研修学院培训讲师 2022/9/21李宏业 136011192402重点议题空调净化系统风险管理工艺用水系统风险管理压缩空气系统风险管理第一部分空调净化系统风险管理2022/9/21李宏业 1360111924032022/9/214空调净化系统概述空调净化系统的作用提供洁净、温湿度适合的生产环境，保护产品不受环境的污染和其它负面影响为人员提供舒适的工作环境李宏业 1

2、360111924042022/9/216空调净化系统概述交叉污染生产过程中不同的物料、产品之间造成的污染交叉污染原因空气处理系统和除尘系统设计缺陷、运行不良和/或没有得到良好的维护人员、物料、设备和器具没有或没有按照正确的程序进行管理设备和器具没有进行有效的清洁和消毒李宏业 1360111924062022/9/217空调净化系统概述污染来自于环境和操作者的污染物 源自设备和器具的污染物交叉污染源自环境和操作者的产品源自设备和器具的产品李宏业 1360111924072022/9/219空调净化系统概述对药品制造环境的控制要求适当洁净度级别的空气环境监控（尘粒和微生物数等）适当的温湿度；李宏

3、业 1360111924092022/9/2110空调净化系统概述青霉素、激素及抗肿瘤类药物的生产专区、专线、独立的专用空调系统排气的净化处理更衣室、浴室及厕所的设置李宏业 13601119240102022/9/2111空调净化系统概述防发尘及效的捕尘；中间站等辅助生产室： 通风、温湿度应与药品具体要求相适应；洁净室(区)定期消毒；消毒剂管理。李宏业 13601119240112022/9/2112空调净化系统概述影响洁净区域的关键因素:建筑物的结构和表面处理空气过滤换气次数房间空气压力温、湿度物流和人流外部环境防止混淆、差错、污染和交叉污染李宏业 13601119240122022/9/2

4、113空调净化系统概述换气次数的影响因素洁净级别气源的质量和过滤效果区内产生的粒子人员数量与房间的配置密封效果热、气平衡房间的压力李宏业 13601119240132022/9/2114空调净化系统概述洁净区的三种状态空态已建设完成，但现场没有任何设备及操作人员静态房间内安置了设备，但现场没有操作人员动态正常的生产状态需进行自净时间的验证李宏业 13601119240142022/9/2116空调净化系统概述中国GMP中对微生物的要求洁净级别微生物污染限度空气采样CFU/m3沉降皿90mm，CFU/4hr.接触皿55mm，CFU/皿手套5个手指CFU/手套A1111B10555C1005025

5、-D20010050-李宏业 136011192402022/9/2117空调净化系统概述洁净级别ABCD容器清洗 溶液的配制（最终灭菌） 溶液的配制（无菌灌装） 容器除热原 灌装（最终灭菌） 灌装（无菌操作） 李宏业 136011192402022/9/2119李宏业调系统设计的风险点送风风量，换气次数 100,000级以上的区域的风口要求顶送側回，局部的洁净级别的要求需要达到产尘量大的区域不能回风产尘的区域相对于走廊负压 排风应做相应的处理后排放局部产尘区域应有除尘装置2022/9/2120李宏业调系统设计及安装风险点进风口要装有百叶和丝

6、网，防止鸟及昆虫进入（定期清洁）进、排风口要装有截止阀风管要密封、保温且标示流向高效风管的设计、安装 避免折弯风管进风的位置与排风的风口的位置应不交叉影响2022/9/2121李宏业调系统设计及安装风险点采风口的位置相对公司总体设计的风向的影响；采风口的粉尘的污染影响过滤器（材质和泄露） -初效 -中效 -高效2022/9/21李宏业 1360111924022空调系统设计及安装的风险点风量控制建议采用变频控制除湿采用露点除湿，特殊要求可采用深冷除湿和化学法加湿必须采用洁净蒸汽（增加过滤器） -工业蒸汽、锅炉蒸汽要考虑加药问题加湿段要在高效过滤器的前段2022/9/2

7、123李宏业调系统日常管理要求空调系统图空调系统的管理规程，应全面系统。内容应包括 - 系统概况 - 温、湿度的控制 - 洁净度控制 - 风平衡的控制 - 维修与校验的管理 - 运行操作的管理 - 文件的管理 2022/9/2124李宏业调系统日常管理的风险点 -过滤器 - 过滤器更换(差压监控报警) - 供应商审核报告 - 质量合格证 - 更换记录(设备日志) - 高效过滤器安装方式 风口安装、机组安装 -记录 - 纸质记录和计算机记录 - 有计算机实时记录还要有设备日志 - 打印、电子记录保存5 年以上2022/9/2126李宏业 136

8、01119240空调系统日常管理的风险点 -仪表定期校验 -预防性维修 -系统恢复 - 系统一旦崩溃应能立即恢复 -机组清洗、清洁 - 表面、盘管2022/9/2127李宏业流罩的管理及验证的风险点日常管理 -注意过滤器的压差 -及时更换过滤器 -注意操作要在验证过的区域进行2022/9/2129李宏业流罩的管理及验证的风险点层流罩的验证 -高效过滤器的完整性测试(99.97%) -颗粒洁净度测试(100级,10000级,100000级) - 动态 - 静态 -风速检查(0.360.54m/s) -流型测试 -环境测试 - 温度(18C26C

9、) - 相对湿度(45%-65%) - 噪音(300Lux)2022/9/2130李宏业险问题自净时间（及其验证） -机组开启后多长时间可恢复正常状态 - 温度 - 湿度 - 压差 - 气流流向 - 粒子测试 - 换气次数 - 微生物2022/9/2131李宏业险问题气闸连锁 -必须要有自控连锁集中除尘2022/9/2132李宏业险问题工业垃圾的处理 -生产过程中的垃圾分为 - 有害垃圾 - 无害垃圾 -有害垃圾应送到有环保资质的处理中心特别设施（取样）传递窗 -非特殊要求 -特殊要求2022/9/2133李宏业 1

10、36011192402022/9/2134空调净化系统验证验证组织及一般程序设计确认安装确认运行确认 性能确认 李宏业 1360111924034验证组织及一般程序 提出验证要求 ：验证要求可以由各有关部门或项目小组以书面的方式提出 建立验证组织：完整健全的验证组织有以下两种形式：一种是常设机构，一种是兼职机构。也可以根据不同的验证对象，分别建立由各有关部门组成的验证小组 2022/9/21李宏业 1360111924035验证组织及一般程序常设机构有以下几个特点负责验证管理的日常工作规程的制定与修订年度计划的制订及监督验证方案的起草与协调验证文档管理兼职机构主要针对管理基础好，生产非无菌产品

11、的制药企业2022/9/21李宏业 1360111924036验证组织及一般程序验证小组的职责 负责验证方案的起草或审核 负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施 负责验证数据及结果的审核 负责对验证中出现的异常情况进行处理，并报请验证管理常设机构批准 负责对验证工作作出评价和建议 负责提出再验证周期 负责做出验证结论 企业进行验证前，应该先建立验证组织机构图，以便明确分工与流程 2022/9/21李宏业 1360111924037验证组织及一般程序提出验证项目 验证前必须有一个总的验证计划，以确定待验证的对象（验证项目）、验证范围及时间进度表验证项目一般分类厂房、设施及设备 检

12、验 生产过程 产品 2022/9/21李宏业 1360111924038验证组织及一般程序制定验证方案验证方案主要内容有：简介、背景、验证范围、实施验证的人员、试验或检查的项目、试验的方法和程序、实施所需的条件、合格标准、验证时间进度表 验证方案的制定方式 由外单位提供草案，本厂会签 。外单位通常指设计单位或委托的咨询单位。由于设计与实际之间存在差距，往往在实施设计方案的过程中需要变更修改。验证草案经本厂验证委员会讨论、修订，变得切实可行。由本厂某一部门起草，由本厂质量管理部门或有关部门会签。验证方案起草程序为：通过查阅文献资料，确定验证实施时需要的各种标准，确定检查及试验范围，确定验证实施步

13、骤、方案审批 2022/9/21李宏业 1360111924039验证组织及一般程序审批验证方案 书面的验证方案在正式实施以前必须经过够格的人员审查、分析和批准 证实验证方案所有书面文件的内容完整和清晰 要审查书面的检验规程；证实其与质量标准吻合 验证试验对GMP的遵循情况，对每一份有关的SOP、质量标准和有关参考资料都要进行审查 审查人员还要全面审查整个方案，以消除方案中可能为操作人员、技术人员或药品监督员误解的可能性 审查认可的验证方案要由批准人签名并署以日期 2022/9/21李宏业 1360111924040验证组织及一般程序组织实施 验证实施须由几个职能部门共同参与，验证方法及步骤按

14、验证方案进行 验证报告 验证工作完成后，各成员单位将结果整理汇总，验证负责人收到全部报告后，要与总负责人审查各份报告，此时可以以一个简单的技术报告的形式汇总验证的结果，并根据验证的最终结果作出结论 。在准备验证报告时，应当按照验证方案的内容认真加以核对和审查 。2022/9/21李宏业 1360111924041验证组织及一般程序检查主要的验证试验是否按计划完成 检查验证方案在实施过程中有否修改，修改的理由是否明确,并有批准手续 重要试验结果的记录是否完整 验证结果是否符合设定的标准，对偏离标准的结果是否作过调查，是否有适当解释并获得批准 审批验证报告 验证报告必须由验证方案的会签人加以评论和

15、批准。在最终由验证总负责人批准以前，须按照GMP要求进行审查，然后出具合格证明 2022/9/21李宏业 1360111924042验证组织及一般程序发放验证证书 根据GMP要求进行验证和审批验证报告，确信已达到GMP要求，由企业领导人发放验证证书 验证文件管理 验证过程中的数据和分析内容均应以文件形式保存，验证结束后，有关资料由主管验证的常设机构或兼职机构归档 2022/9/21李宏业 13601119240432022/9/2144空调净化系统验证设计确认系统流程设计系统配置要求系统的设计参数温湿度洁净级别压差换气次数自净时间系统自动保护和报警装置与URS的对比确认李宏业 13601119

16、240442022/9/2145空调净化系统验证安装确认系统图纸和文件施工安装图送风平面图回风平面图排风平面图操作手册空调机组冷冻机臭氧消毒器李宏业 13601119240452022/9/2146空调净化系统验证安装确认空调机组的安装确认部件的材质过滤器加热器表冷器公用介质连接电源冷却水蒸汽空调箱的密封性李宏业 13601119240462022/9/2147空调净化系统验证安装确认风管制作与安装管道材料保温材料风管走向风管检漏风管及空调设备的清洁安装前保护先清洁再安装管道、过滤器风机开启运行一段时间再安装高效过滤器李宏业 13601119240472022/9/2148空调净化系统验证安装

17、确认高效过滤器的检漏扫描法将风速仪放于距过滤器2cm处，沿着过滤器内边框整个断面封头和安装框架处来回扫描，扫描速度为520mm/s，过滤器风速不应有突降或突升的现象PAO法PAO, Poly-Alpha-Olefin 聚烯烃DOP（邻苯二甲酸二辛酯）：由于具有致突变的作用，目前的应用在逐步被PAO取代李宏业 13601119240482022/9/2149如上图，PAO法测得的是高效过滤器的穿透率李宏业 13601119240492022/9/2150空调净化系统验证安装确认高效过滤器检漏部位过滤器的滤材滤材与其框架的连接过滤器与墙壁或顶棚之间高效过滤器检漏用仪器气溶胶发生器气溶胶光度计李宏业

18、 13601119240502022/9/2151空调净化系统验证安装确认安装确认形成的文件操作SOP清洁SOP消毒SOP洁净度测试SOP维修服务人员培训李宏业 13601119240512022/9/2152空调净化系统验证运行确认空调设备的调试空调器风机转速、电流、电压初中效过滤器压差加热盘管冷却盘管除湿器风机转速、电流、电压蒸汽压力再生温度李宏业 13601119240522022/9/2153空调净化系统验证运行确认高效过滤器风量及气流流向的测定风速X采样点截面积法 矩形风口 条形风口风量仪测定风量李宏业 13601119240532022/9/2154空调净化系统验证运行确认气流流型

19、测定（烟雾法）可使用可见的白色或黄色烟雾测定过程应将流型进行拍照，用以判断烟雾应形成流线，不应发生较明显的回流；如有微小回流，不应回流到关键的工作区域动态测定时，烟雾也不应发生较明显的回流；如有微小回流，不应回流到关键的工作区域空调调试及空气平衡换气次数风压温湿度李宏业 13601119240542022/9/2155空调净化系统验证运行确认气流流型乱流（紊流） 单向流（层流）李宏业 13601119240552022/9/2156李宏业 136011192402022/9/2157空调净化系统验证性能确认悬浮粒子测定应详细规定采样点数目每个采样点的采样次数采样时间采样量（每次采样量应大于28

20、.3L）根据实际情况绘制采样点分布图李宏业 13601119240572022/9/2158空调净化系统验证性能确认微生物测定沉降菌（培养皿法）浮游菌（浮游菌采样器）注意！欧洲药典中关于微生物培养的内容（培养条件、培养时间、培养基种类）与中国药典有所不同；用到的培养基需进行灵敏度试验欧洲药典中的条件和时间细菌 30-35，120h霉菌和酵母菌 20-25，120h李宏业 13601119240582022/9/2159空调净化系统验证性能确认三态下自净时间的确认选择产品暴露区域和风险较大的代表性区域进行测定空气净化系统在停机的前提下，执行空调机组操作规程，开机运行对净化车间的空气进行净化分别在

21、运行10分钟，20分钟，30分钟，40分钟等多个时间段进行采样监测，根据检测结果来确定洁净系统的自净时间检测尘埃粒子和微生物每个取样点需要检测三次，每天做一次 李宏业 1360111924059无菌生产的操作环境最终灭菌产品生产操作示例C级背景下的 局部A级 - 高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）C级 - 产品灌装（或灌封） - 高污染风险(2)产品的配制和过滤 - 眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装 （或灌封） - 直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理D级 - 轧盖 - 灌装前物料的准备 -产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接接触药品的包装材料和器具的最终清

22、洗。2022/9/2160李宏业菌生产的操作环境（1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装 用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况；（2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭容器中配制等状况。2022/9/2161李宏业菌生产的操作环境非最终灭菌产品的无菌生产操作示例B级背景下 的A级 -处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品 灌装（或灌封）、 分装、压塞、轧盖(2)等灌装前无法 除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料 、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状 态下

23、的转 运和放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装B级 -处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内 的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于完全 密封容器内的转运和存放2022/9/2162李宏业菌生产的操作环境C级 -灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制; -产品的过滤D级 -直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌2022/9/21李宏业 1360111924063无菌生产的操作环境（1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。（2）轧盖也可在C级背景下的A级送风环境中操作。 A级送风环境应至少符合A级区的静态要求。2022/9/2164李宏业

24离操作技术采用隔离操作技术能最大限度降低操作人员的影响，并大大降低 无菌生产中环境对产品微生物污染的风险。高污染风险的 操作宜在隔离器中完成。隔离操作器及其所处环境的设 计，应能保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装 置可设计成单门或双门、甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统。物品进出隔离操作器应特别注意防止污染。隔离操作器所处环境的级别取决于其设计及应用。无菌生产的隔离操作器所处环境的级别至少应为D级。2022/9/2165李宏业殊说明更衣室应按照气锁方式设计使更衣的不同阶段分 开，以尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应有足够的换

25、气次数。更衣室后段的静态级别 应与其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。2022/9/2166李宏业殊说明气锁间两侧的门不应同时打开。可采用连锁系统防止两侧的门同时打开。当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性、活病毒、活细菌的物料或产品时，空调净化系统的送风和压差应作适当调整以防止有害物质外溢。必要时，生产操作的设备及该区域的排风应作去污染处理（如排风口安装过滤器）。2022/9/21李宏业 1360111924067特殊说明应能证明所用气流方式不会导致污染风险并记录（如烟雾试验的录像）。应设

26、送风机组故障的报警系统。应在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应定期记录或者归入有关文挡中。2022/9/2168李宏业殊说明由于轧盖会产生大量的微粒，应设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。无菌药品生产的洁净区空调净化系统应保持连续运行，维持相应的洁净度级别。因故停机后再次开启空调净化系统，应进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。2022/9/21李宏业 1360111924069特殊说明应按照操作规程对洁净区进行必要的清洁和 消毒。所采用消毒剂的种类应多于一种。为及时发现是否出现耐受菌株及其蔓延情况， 应定期进行环境监测。紫外线杀菌效力

27、有限，不能用以替代化学消毒剂。应监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况， 配制后的消毒剂和清洁剂应存放在事先清洁 过的容器内，存放期不得超过规定时限。 A/B级区应使用经除菌过滤的消毒剂和清洁剂。必要时可采用熏蒸的方法以降低洁净区内卫生死角的微生物污染，应对熏蒸剂的残留水平予以验证。2022/9/2170李宏业调系统检查容易出现的问题未按规范要求划分空气洁净级别。空气检测文件中对空调系统的各大指标（风速、尘埃粒子、沉降菌等）的监测频次未做明确规定或未按照检测程序中规定的频次进行空气的监测。未对监测结果进行分析，指导空调系统的运行、维护。未进行全程动态监测。部分不可循环使用

28、净化空气的房间（产尘量大、产生有毒有害物质等房间）未采取全排的方式；或者全排空气未经处理就直接排放。可循环使用净化空气在回到空调系统前的处理方法未经过验证。直排的房间无防倒灌装置。对空调系统未制订预防维修性计划及实施。当洁净度发生偏移时，未对空调系统进行系统评估；同时对在发生偏移过程的中产品未进行风险评估，仅以检测数据为判定标准。2022/9/2171李宏业调系统检查容易出现的问题日常监测频次、记录与文件规定不符合；测试参数无示意图；参数测试布点与GB不一致；尘粒测试不进行UCL计算；测试过程无原始记录（如尘降菌），等等。消毒剂周期的制定跟验证确认的周期不吻合。清洁剂

29、残留未进行验证。消毒剂周期的制定跟验证确认的周期不吻合。清洁剂残留未进行验证。压差指示装置安装位置不正确，高低端错接。所选用的压差指示装置的量程偏大或偏小，无法准确指示静压差。2022/9/2172李宏业调系统检查容易出现的问题部分房间与外界或与相邻房间之间的静压差不在规定范围内。缺少压差指示装置，或者压差梯度不符合要求。洁净室（区）的房间或区域主要操作间无温湿度显示装置，温度不符合工艺要求。沿海地区湿度较大，空调系统无除湿功能；北方地区空气干燥，空调系统无加湿功能。特殊工艺的操作区域无调控装置。如高温干燥间无排风散热装置。2022/9/2173李宏业 1360111

30、9240空调系统检查容易出现的问题分装室未保持相对负压。直排出去的气体未经过处理或者无相关材料证明其排放指标符合要求。排风口在进风口的上侧。空调系统采用同一套机组。直排出去的气体未经过处理或者无相关材料证明其排放指标符合要求。对强毒微生物分类不清楚，导致强毒微生物操作区未形成相对负压。对致病作用的微生物理解不清楚，未进行相应的防护。2022/9/2174李宏业调系统检查容易出现的问题文件对过滤器的定期检查周期未进行规定，实际过程中也未进行完整性测试。部分与药品直接接触使用点的干燥用空气、压缩空气和惰性气体未安装终端过滤装置。过滤器的材质为亲水性，或所选的材料易脱落异物

31、；或孔径选择不当（孔径太大，无法起到过滤、除菌作用）文件中对滤器的清洗、消毒方法、周期或更换周期未做出明确的规定在实际的操作中未执行文件规定的清洗、消毒方法、周期或更换周期。验证数据不齐全，未对数据进行统计分析。验证报告与文件规定不一致。2022/9/2175李宏业二部分工艺用水系统风险管理2022/9/21李宏业 13601119240762022/9/2177工艺用水系统概述工艺用水分类饮用水（原水）软化水纯化水注射用水李宏业 1360111924077工艺用水系统概述原水深井水 -通过深井开采的水自来水 -城市自来水公司提供的水饮用水2022/9/2178李宏业

32、艺用水系统概述天然水与自来水天然水 -水库、湖泊，江河及地下水 -天然水的杂质 - 悬浮物，10-4 毫米以上的杂质，泥沙、粘 土、动植物残骸微生物和有机物 - 胶体， 10-5 10-4毫米范围内的杂质，胶 体微粒带有一定的电荷，有特殊的吸附能力 - 溶解物，10-6毫米以下以分子或离子状态存 在2022/9/2179李宏业艺用水系统概述天然水与自来水自来水 -城市自来水公司提供的水 *水库、湖泊水源 - 自然沉淀，水中悬浮物比较少 - 自然蒸发、浓缩，含盐量较高 - 藻类、微生物易生长，腐殖质高 *江河水源 - 悬浮物、胶体含量高 - 含

33、盐量、硬度低 - 水质不稳定，易受污染 *深井地下水 - 悬浮物、胶体含量低 - 含盐，铁量较高，硬度高 - 水质稳定，受外界影响小2022/9/2180李宏业艺用水系统概述饮用水管理饮用水的标准符合WHO、ISO或国家标准储水池定期清洗，清洗要有卫生防疫部门的认可有储水池就要有二次供水水质监测报告储水池的人孔、维修孔必须密闭并且加锁加氯杀菌（国标总氯0.05)自来水泵定期切换2022/9/2181李宏业水、自来水及饮用水的风险点井水及自来水的日常检测 井水及自来水的第三方检验水池、水罐密闭加锁，不可随意打开二次供水加氯 弄清原水、自来水及饮

34、用水的关系2022/9/2182李宏业 136011192402022/9/2183工艺用水系统验证概述饮用水的处理软化去离子去除颗粒物除菌处理李宏业 13601119240832022/9/2184处理技术悬浮物有机物离子微粒微生物热原凝聚沉淀+ + +砂过滤+ +活性炭吸附+ +筒式过滤+ + + + +反渗透（RO）+ + + + + + + + + + + + + +离子交换+ + + +紫外线杀菌+ + + +膜过滤（MF）+ + + + + +超过滤（UF）+ + + +多效蒸馏+ + + + + +工艺用水处理技术李宏业化水管理软化前处理 -沙滤,多项介

35、质过滤取决于SDI 的数值 -除氯 - 活性碳法 - 化学方法(NaHSO3)软化水的标准 软化管理要求 -00ppm - 2ppm -硬度计定期校正 -软化器要定期切换 -操作、切换要有记录（设备日志） 软化后要考虑系统循环2022/9/2185李宏业化过程的风险点弄清水的污染指数SDI根据SDI 确定预过滤，沙滤、多相解质等除氯的方式 -化学除氯（NaHSO3的流量、液位控制） -有机碳过滤器的热水消毒硬度测试 -硬度计按时校验 -络合滴定液的效期软化器 -手动切换填写设备日志 -串联式软化器2022/9/2186李宏业 136011192402022/9/218

36、7工艺用水系统验证概述纯化水以饮用水为水源应符合药典标准化学微生物防止再污染防止微生物繁殖李宏业 13601119240872022/9/2188工艺用水系统验证概述纯化水处理离子交换超滤反渗透电渗析蒸馏李宏业 13601119240882022/9/2189工艺用水系统验证概述注射用水以饮用水或纯化水为水源制备欧洲药典和中国药典要求用蒸馏法制备美国药典中可使用反渗透及蒸馏法李宏业 13601119240892022/9/2190工艺用水系统验证概述水质类型用途水质要求饮用水制备纯化水的水源非无菌原料药最终精制前所有中间体的生产、培养基配制设备、容器的初洗应符合生活饮用水标准 纯化水制备注射用

37、水(纯蒸汽)的水源非无菌药品直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水注射剂、无菌药品瓶子的初洗非无菌药品的配料非无菌原料药精制应符合药典标准注射用水无菌产品直接接触药品的包装材料最后一次精洗用水注射剂、无菌冲洗剂配料无菌原料药精制无菌原料药直接接触无菌原料的包装材料的最后洗涤用水应符合药典标准纯蒸汽无菌药品物料、容器、设备、无菌衣或其他物品需进入无菌作业区的湿热灭菌处理培养基的湿热灭菌纯蒸汽冷凝水应符合药典注射用水标准李宏业化水的管理纯化水的标准 根据SDI 考虑絮凝剂R/O 反渗透膜 -产水比率减少 10% -电导率增加10% -入口压力增加 10%离线备

38、用泵自反渗透膜开始系统必须循环2022/9/2191李宏业渗透和电子除盐EDI风险点反渗透膜前是否加絮凝剂反渗透膜的正常运行参数离线备用泵反渗透和连续除盐回路要循环连续除盐正常运行参数反渗透和连续除盐的微生物控制反渗透和连续除盐的热水消毒会缩短寿命2022/9/2192李宏业化/注射水的回路风险点回路中不能使用球阀，使用隔膜阀（无死角隔膜阀 ）不能有螺纹连接，可用法兰，建议用伞叶法兰管道内表面粗糙度Ra0.5u -纯化水316L或304 -注射水316L新系统要做清洗钝化2022/9/2193李宏业水系统（热水消毒）

39、巴氏消毒换热器的选择系统的保温与循环系统的温度测定点2022/9/2194李宏业化/注射水的回路、储罐风险点管道焊接要有记录，手工焊接100%，自动焊接20%成像记录焊工要有焊工证书并存档管道死角3至6倍管道直径 回水进罐要装喷淋球液位最好采用称重式测量主管路要有千分之三的坡度，泵口为最低点，管路中的水 能在泵口处完全排掉2022/9/2195李宏业化/注射水的回路、储罐风险点仪表连接应采用卫生接口连接呼吸器要采用不脱落纤维的疏水性除菌滤器最好能电加热呼吸器要定期测试更换紫外线杀菌灯的灯管要定期更换(纯化水) -工作时间、紫外强度、灯管报警2

40、022/9/2196李宏业外灭菌灯2022/9/2197李宏业化/注射水的回路风险点水管路要有流量计、恒压装置控制流速 -0.915米/秒、3英尺/秒(ISPE 国际制药 工程师协会) -速度过低,有细菌滋生的危险 -速度过高,管壁长Rouge -换热器要用双管板式, 冷热媒的 -压力要小于纯水压力2022/9/2198李宏业水控制的风险点温度、流速、电导率及TOC2022/9/2199李宏业射水系统的风险点注射水标准注射用水可采用70以上保温循环注射水管道、储罐316L管道焊接及连接光滑阀

41、门选用隔膜阀要有适当的过滤器储罐呼吸器要采用疏水性,电加热避免潮湿滤芯要做完整性实验2022/9/21100李宏业系统的风险点洁净蒸汽消毒前要将水排净除电子记录外要有设备日志打印及电子记录应保存5年系统一旦崩溃应能立即恢复系统不能有泄漏、滴漏微生物定期取样图纸管理与控制 2022/9/21101李宏业系统的风险点变更及不符合的管理年度回顾 -目的 -范围 -内容 - 年度变更及不符合事件汇总总结 - 年度校正计划执行情况 - 年度预防性维修计划执行情况 - 年度测试趋势（化学、微生物） -结论2022/9/21102李宏业 136011192

42、40风险问题洁净区取样 -酒精消毒X -排水 -取样洁净区取样与生产过程用水必须一致非洁净区取样 -酒精消毒 -排水 -取样2022/9/21103李宏业险问题纯化水的回路/用点安装0.2u 的过滤器 -没有安装的必要注射水的回路/用点安装0.2u 的过滤器 -没有安装的必要，若安装会产生内毒素 的风险2022/9/21104李宏业险问题臭氧消毒 -有专门的研究文献证明，臭氧对某些的 细菌是不起作用的 -臭氧的浓度和灭菌的效果无明确的对应 关系 -最可靠、最稳定的消毒方法：巴氏消毒 和蒸汽消毒2022/9/21105李宏业 136011192

43、40风险问题所有用于连接在用水点的软管，必须有编号，按照生产过程中使用的管件，清洗、干燥管理禁止长时间连接在用水点，用水后立即拆掉2022/9/21106李宏业 136011192402022/9/21107纯化水系统验证设计确认设计要求预处理设备能除去5m以上粒径的微粒预处理后的水质（以下指标应根据具体设备而定）浊度：1.0Ftu；氯化物：150mg/L；PH值：5-8；进水温度：10-35 多介质过滤器：能自动反冲、再生、排放软水器：能自动反冲、再生、排放活性炭过滤器：能自动反冲，可用热水或蒸汽消毒李宏业9/21108纯化水系统验证设计确认反渗透设备

44、反渗透主机的设计：水的利用率应达到7075%，反渗透系统的总脱盐率应97%反渗透装置应有自动清洗功能。反渗透装置进口处应安装3.0m的过滤器储罐316L不锈钢制作，内壁电抛光并作钝化处理。贮水罐上安装0.22m疏水性的通气过滤器，并可以通纯蒸汽消毒。能经受121高温的消毒。排水阀采用不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀 李宏业9/21109纯化水系统验证设计确认管道系统和分配系统316L或304不锈钢，管材内壁电抛光并作钝化处理管道采用热熔式氩弧焊焊接连接（焊接前确定焊接参数），或采用卫生接头分段连接。阀门采用不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀，卫生夹头连接。管道有一定倾斜度，便

45、于排除存水。管道采用循环布置，各用水点采用串联联接关系。回水流入贮罐。使用点装阀门处的“死角”段（dead leg）长度：加热系统不得大于6倍管径，冷却系统不得大于4倍管径。李宏业9/21110纯化水系统验证设计确认所用的纯化水管路可用巴氏杀菌消毒（8090）或纯蒸汽杀菌消毒（121）。输送泵316L不锈钢制（浸水部分），电抛光并钝化处理。卫生夹头作连接件。润滑剂采用纯化水本身。可完全排除积水热交换器热交换器用于加热或冷却注射用水，或者作为清洁蒸汽冷却凝用。 采用 316L 不锈钢制； 李宏业9/21111纯化水系

46、统验证设计确认按卫生要求设计； 电抛光和钝化处理； 可完全排除积水。紫外灭菌器要求有记录时间的仪表和光强度的仪表浸水部分采用316L不锈钢，石英灯罩应可拆卸李宏业9/21112纯化水系统验证设计确认系统参数要求出水能力供水压力进水的水质要求功耗产量供应商审计李宏业9/21113纯化水系统验证安装确认公用系统连接纯化水制备装置多介质过滤器活性炭过滤器过滤器材质充填物质：质量与填充效果压力原水流速李宏业9/21114纯化水系统验证安装确认精密过滤器过滤器外壳材质过滤器材质完整性试

47、验反渗透系统反渗透膜的材质连接状况流量压力电导率显示李宏业9/21115纯化水系统验证安装确认储罐及呼吸器材质呼吸器的规格呼吸器完整性试验输送泵灭菌器（紫外、巴氏）材质紫外时间计数器光强度监测李宏业9/21116纯化水系统验证安装确认管道分配系统管道、阀门的材质不锈钢316L隔膜阀管道的连接和试压6D原则李宏业9/21117纯化水系统验证安装确认管道的清洗、钝化、消毒纯化水循环预冲洗 1%NaOH溶液（7275）循环清洗 纯化水冲洗 8%硝酸溶液（4952）循环钝化纯化水连续

48、冲洗排放口出水PH=57进、出口纯化水电导率一致 消毒 李宏业9/21118纯化水系统验证安装确认仪器仪表的校准电导仪流量计压力表李宏业9/21119纯化水系统验证运行确认系统运行参数的检查运行时各过滤器的压差出水能力工作温度反渗透装置的运行压力、出水能力灭菌系统能否正常工作李宏业9/21120纯化水系统验证运行确认水处理单元的水质检测多介质过滤器水的浊度活性炭过滤器氯化物PH反渗透系统脱盐率电导率灭菌器（紫外、巴氏）微生物数李宏业9/

49、21121纯化水系统验证性能确认第一阶段2-4个周期取样计划取样点取样频次储罐每天一次总送水口每天一次总回水口每天一次使用点每周期一次李宏业 136011192402022/9/21122纯化水系统验证性能确认第二阶段2-4个周期取样计划取样点取样频次储罐每天一次总送水口每天一次总回水口每天一次使用点每周期一次李宏业 136011192402022/9/21123纯化水系统验证性能确认第三阶段（至少1年的日常监测数据10-11个月）取样计划取样点取样频率监控指标送回水总管及支管每周微生物各使用点轮流取样每周微生物最远用水点每天化学、微生物贮罐每周化学、微生物李宏业 13601119240202

50、2/9/21124纯化水系统验证性能确认第一阶段完成后，若水质符合药典标准，则可以进行使用第一、第二阶段验证完成后，应制定警戒限和行动限李宏业9/21125注射用水系统验证设计确认要点蒸馏水机采用316L 不锈钢制的多效蒸馏水机或清洁蒸汽发生器；电抛光并作钝化处理；装有测量、记录和自动控制电导率的仪器，当电导率超过设定值时可自动转向排水纯蒸汽消毒系统管道分配系统的保温李宏业9/21126注射用水系统验证安装确认要点管道焊接用于氩弧焊的设备焊接参数（频率、电流等）焊接接头的数量X光探伤不锈钢管道的材质所使用的不锈钢管

51、的批号、来源李宏业9/21127注射用水系统验证运行确认要点检查注射用水处理各个设备的运行情况检查电压电流、大炉蒸汽、供水压力。检查测定设备的参数通过化验分析每个设备进、出口处的水质来确定该设备的去除率、效率、流量，看是否达到设计要求李宏业9/21128注射用水系统验证检查管路情况，堵漏、更换有缺陷的阀门和密封圈。检查水泵，保证水泵按规定方向运转检查阀门和控制装置工作是否正常检查贮水罐的运行温度，70度以上保温循环李宏业9/21129注射用水系统验证性能确认要点化学微生物细菌

52、内毒素李宏业 13601119240129验证过程中的风险验证文件的逻辑性草案和报告的区分草案批准后，执行前的培训所有的使用点在一个月内取样洁净区取样与生产过程的操作一致2022/9/21130李宏业系统检查容易出现的问题制水设备、贮罐和分配管道的材质无材质证明。纯化水的预处理设施活性炭过滤器无清洗、消毒装置。纯化水的预处理设施机械过滤器无反清洗装置。纯化水送水前的过滤器未制订清洗、灭菌方法、周期，或实际未执行。纯化水贮罐的内表面未进行抛光处理或光洁度差；无自动清洗装置。纯化水贮罐未安装疏水性过滤器；或者纯化水贮罐安装的疏水性过滤器的孔径不符合要求；或未制定清洗、消毒

53、或更换周期。纯化水的部分管道系统为非循环方式。制水设备、贮罐和分配管道无材质证明。2022/9/21131李宏业系统检查容易出现的问题注射用水贮罐内的内表面未进行抛光处理或光洁度差；无自动清洗装置或无保温装置。管道设计不合理，无法将管路中的积水排空。注射用水贮罐未安装疏水性过滤器；或者注射用水贮罐安装的疏水性古滤器的孔径不符合要求；或未制订清洗、消毒或更换周期。注射用水的部分管道系统为非循环方式回水温度低于70摄氏度。水系统设备档案中无贮罐和输送管道所用材料的材质证明。2022/9/21132李宏业系统检查容易出现的问题水系统的管道存在死角、

54、盲管。水系统的管道布局图与实际的管道安装不一致。清洗、消毒验证周期与实际操作不一致。水处理及配套系统设计存在缺陷，存在质量隐患。未对水处理及配套系统进行维护、保养、无相关记录。未制订水质警戒线和行动限。2022/9/21133李宏业系统检查容易出现的问题无水系统循环取样示意图；图示取样点与现场取样点不符合；现场标识不完善。现场无水质监测的实验条件（试剂、仪器）。现场计量器具未检定或已过校验周期。现场记录与文件规定不一致；清洁消毒周期；水质检测指标、周期。关于工艺用水的各文件关于监测的频次规定不一致。设备验证数据不齐全。设备验证结论与文件规定不一致。对设备重要部位的变更

55、未进行再验证。无水质的年度统计趋势分析。2022/9/21134李宏业系统检查容易出现的问题设备验证数据不齐全。对设备重要部位的变更未进行再验证。验证文件中，未对消毒周期进行验证。验证报告中，对消毒方式（温度、压力、时间、流速、循环时间等）无明示性结论。2022/9/21135李宏业三部分压缩空气系统风险管理2022/9/21李宏业 13601119240136压缩空气系统-概述压缩空气系统是工业领域中应用最为广泛的第四大能源，其能耗在大多数工厂中约占其全部能耗 的10%-40%。制药企业相对较少。2022/9/21李宏业 136011192

56、40137压缩空气系统-概述压缩空气有3种主要用途动力用压缩空气 作为能源完成做功工艺用压缩空气 空气成为工艺流程的一部分控制用仪表风停止， 启动或调整机械设备的运行操作 2022/9/21李宏业 13601119240138压缩空气系统组成压缩空气系统包括供气侧和用气侧两部分。2022/9/21李宏业 13601119240139压缩空气系统工作原理空气经螺杆式空气压缩机压缩后，进入贮气罐缓冲，经高效除油器（过滤精度0.01m，出油精度0.10.01PPm）；再经C级（粒径1m）、T级（粒径0.1）两级过滤后可除去9999%游离状态下的水份、油份，过滤粒径0.1m。2022/9/21李宏业

57、13601119240140压缩空气系统工作原理再经过冷冻式压缩空气干燥机和微热吸附式压缩空气干燥机进一步去除压缩空气中水份，然后经过A级过滤器，可除去9999%游离状态下的水份，油份，过滤粒径001m，使输送到各使用点的压缩空气满足生产工艺要求。2022/9/21李宏业 13601119240141压缩空气系统图2022/9/21李宏业 13601119240142压缩空气系统各单元描述无油螺杆空压机 提供不含油的一定压力和流量的压缩空气储气罐 平衡气流脉冲与压力、分离冷凝水、储存压缩空气，能对压缩空气起到稳定的作用，当短时间用气量较高时，可以起到补充供气的作用，使管网的压力降减小。2022

58、/9/21李宏业 13601119240143压缩空气系统各单元描述AR-0102级通用除尘过滤器 去除1m以上的灰尘颗粒粒子无热吸附式干燥器 降低压缩空气的含水量DF0102-AX级空气过滤器 去除包括油、水在内的大于0.01m 的粒子，含油量不超过0.001mg/m32022/9/21李宏业 13601119240144压缩空气系统各单元描述ACS-0102级空气过滤器 去除油蒸气和碳氢化合物异味，在21条件下，含油量不超过0.003mg/m3供气系统管路2022/9/21李宏业 13601119240145压缩空气系统设计风险点固体粒子污染油污染水污染微生物污染2022/9/21李宏业 13601119240146固体粒子等级2022/9/21李宏业 13601119240147湿度和液态水等级2022/9/21李宏业 13601119240148油污染等级（总浓度）2022/9/21李宏业 13601119240149ISO -8573标准2022/9/21