波动性高血糖与糖尿病并发症

1、波动性高血糖与糖尿病并发症第1页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五糖尿病IGT正常人群220180160140120100123200血浆葡萄糖 (mg/dL)进餐后时间(小时)Harris MI, Diab Care 1993; 16: 642-52240NGT不同代谢状态的血糖波动情况不同第2页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五内 容波动性高血糖加重大血管及微血管的损害波动性高血糖的产生及监测方法临床中造成波动性高血糖的主要原因拜唐苹 ：消峰不出谷，减轻血糖波动，减少心血管事件第3页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五基础研究显示：波动性

2、高血糖较稳定性高血糖更能增强PKC活性Quagliaro L, et al. Diabetes 52:2795-2804, 20030100200300400500600正常血糖稳定性高血糖波动性高血糖PKC活性相对百分率（）时间（天）* P 0.01 与稳定性高血糖比较 第4页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五硝基酪氨酸（14天）浓度(microM)0.00.10.20.30.40.50.6无PJ34有PJ34基础研究显示：波动性高血糖较稳定性高血糖更能激活氧化应激（ROS）正常血糖稳定性高血糖波动性高血糖Piconi, L. J Thromb Haemost. 2004

3、Aug;2(8):1453-9. 第5页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五ICAM-1（14天）0.200.40.60.8无PJ34有PJ34浓度ng/mlNG HG H/LG t0基础研究显示：波动性高血糖较稳定性高血糖明显增加粘附分子（ICAM-1）的表达 Piconi, L. J Thromb Haemost. 2004 Aug;2(8):1453-9. 第6页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五0100200300400500600700800900正常血糖高血糖间歇性高血糖相对百分率（%）对照组BIMI-I组LY379196组Quagliaro L,

4、 et al. Diabetes 52:2795-2804, 2003基础研究显示：波动性高血糖较稳定性高血糖更能促进细胞凋亡14天：波动性高血糖增加半胱天冬酶3 （Caspase 3）第7页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五Quagliaro L, et al. Diabetes 52:2795-2804, 2003相对百分率（%）50100150200250正常血糖高血糖正常血糖/高血糖BIMI-I组LY379196组无抑制剂组14天：波动性高血糖增加p67phox表达基础研究显示：波动性高血糖较稳定性高血糖增加NAD(P)H氧化酶表达第8页，共65页，2022年，5月2

5、0日，1点9分，星期五波动性高血糖加重内皮功能功能的损害J Clin Endocrinol Metab. 2005 Dec 20; Shimabukuro,M.et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Dec 20; Epub ahead of print 临床研究显示：波动性高血糖，减少前臂血流第9页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五Temelkova-Kurktschiev T et al, Diabetes Care 2000;23:183034.0.95.4-5.75.8-11.6Postchallenge glucose spikes

6、(mmol/l)0.70.750.80.850.90.95HbAc1%(%)5.2-5.35.4-5.75.8-11.6波动性高血糖加速动脉粥样硬化的发展餐后葡萄糖峰值（spikes)与IMT正相关第10页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五波动性高血糖可预测T2DM的微血管病变危险Gimeno-Orna JA, J Diabetes Complications, 2003,17(2):78-81. 130例 2 型糖尿病患者（无视网膜病变） 平均随访时间 5.2 年后，视网膜病变患病率为36.2% 在不同血糖水平下，FPG变异性均与视网膜病变高度相关(P=0.001) FPG

7、变异性预测2型糖尿病发生视网膜病变的危险因素第11页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五波动性高血糖，加重T2DM大血管死亡危险Muggeo, M. et al. Circulation. 1997;96:1750-1754.) FPG-CV与T2DM患者心血管死亡危险正相关第12页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五波动性高血糖危害更强的可能原因长期暴露于稳定高血糖环境中，可使细胞调节机制产生适应性变化而波动性高血糖抑制了这种适应性的产生，使高糖毒性增强。李赟等 国外医学内分泌学分册 2004，24(6):400-1第13页，共65页，2022年，5月20日，

8、1点9分，星期五波动性高血糖通过急、慢性作用加重血管损害急性作用瞬时葡萄糖高峰(spikes)与血糖波动幅度（excursion）引起动脉壁急性损害经氧化应激的直接毒性作用慢性作用 升高HbA1C和AGE、水平代谢紊乱长期作用引起动脉粥样硬化第14页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五引起血管损害的氧化应激机制细胞浆高血糖ROS PARP细胞核磷酸甘油醛脱氢酶GAPDH AGE形成 己糖胺通路活性 血管并发症多元醇通路 活性 PKC激活 NF-B Adapted from presentation of Michael Brownlee,64th ADA,2004线粒体第15页

9、，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五细胞内氧化应激最终导致代谢异常及心血管事件Antonio Ceriello ，ATVB. 2004;24:816营养过量摄入缺乏运动细胞内葡萄糖和FFA超载线粒体内氧化应激内皮细胞受损肌肉、脂肪组织胰岛素抵抗2型糖尿病(DM)细胞胰岛素分泌减少代谢综合征心血管事件 糖耐量低减(IGT)第16页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五内 容波动性高血糖加重大血管及微血管的损害波动性高血糖的产生及监测方法临床中造成波动性高血糖的主要原因拜唐苹 ：消峰不出谷，减轻血糖波动，减少心血管事件第17页，共65页，2022年，5月20日，1点9

10、分，星期五人类进化进食方式改变少食多餐一日三餐第18页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五血糖正常波动依赖完善的调节机制TargetBG rangeCarbohydratemetabolism(glucose /)other hormones (noise)insulinBlood glucose (BG) levelpancreas continuous deterministic fast dynamics (glucose settle 1-2 hours after meal)CHD 2002, Uni. British Columbia,Vancouver, Cana

11、daExploring the Decision Region in Management of Diabetes MellitusL. Santoso & I.M.Y. Mareels, University of Melbourne 第19页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五波动性高血糖的产生原因受进食的影响，正常人体也会产生血糖波动，但在精密的人体血糖调控机制下，波动幅度较小，不会对人体产生损害2型糖尿病患者，由于血糖调节机制受损，血糖波动明显增强，对人体带来严重损害陆菊明等 国外医学内分泌学分册 2005，25(3):169-73第20页，共65页，2022年，5月2

12、0日，1点9分，星期五反映血糖暴露的指标反映血糖暴露的指标HbA1c （均值）平均血糖 血糖仪14/30天平均值第21页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五血糖暴露血糖波动第22页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五目前反映血糖波动的指标及监测手段血糖水平的标准差（SD）葡萄糖高峰（spikes)空腹血糖变异系数（FPG-CV）SMBG监测CGMS监测第23页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五HbA1c 与血糖波动血糖血糖HbA1c7.5%HbA1c7.5%TimeDel Prato S. 1999患者 A患者B第24页，共65页，2022年，

13、5月20日，1点9分，星期五不同程度的SD： HbA1c水平相同 上图：HbA1c = 6.6%，SD = 20 mg/dl (1.1mmol) 下图：HbA1c = 6.7%，SD = 61 mg/dl (3.4mmol)R. Derr et al: Diabetes Care, 26: 2728-33, 2003第25页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五一日的血糖变动情况血糖暴露（均值）血糖波动 血糖暴露和血糖波动第26页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五SMBG监测显示：血糖的SD与HbA1c无关R. Derr et al: Diabetes Care

14、, 26: 2728-33, 2003HbA1c与血糖SD无关，仅与血糖均值有关第27页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五监测血糖波动的动态血糖监测系统（CGMS）工作原理：CGMS 感应探测头置于腹部皮下，组织间液的葡萄糖渗透到探测头内的半透膜，与葡萄糖氧化酶反应生成过氧化氢( H2O2 ) H2O2氧化分解产生电信号,探测头中的微电极将此电信号传输到监测记录器数据经软件分析系统(CGMSsoftware 310) 处理,而显示血糖水平的变化CGMS每5 min 监测、记录组织间液葡萄糖浓度,监测范围2122212 mmol/ L (40400 mg/ dl)目前用于1型糖

15、尿病的血糖监测Yu M.et al. Chinese Journal of Clinical Rehabilitation 2005，9（3）：233-235第28页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五CGMS与SMBG比较应用于T2DM的血糖监测显示良好的相关性王先令、陆菊明、潘长玉,等 军医进修学院学报 2005,26(1)第29页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五CGMS监测显示：T2DM较正常人血糖波动显著Yu M.et al. Chinese Journal of Clinical Rehabilitation 2005，9（3）：233-235T2

16、DM组正常人组第30页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五内 容波动性高血糖加重大血管及微血管的损害波动性高血糖的产生及监测方法临床中造成波动性高血糖的主要原因拜唐苹 ：消峰不出谷，减轻血糖波动，减少心血管事件第31页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五原因一餐后高血糖并显著增加心血管疾病危险第32页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五影响血糖波动的主要因素：不正常的餐后高血糖Shanghai Diabetes Institute 时间血糖 (mmol/l)T2DM(n=20)Non-DM(n=20)第33页，共65页，2022年，5月20日，1

17、点9分，星期五餐后高血糖加重血糖波动，增加心血管危险Q.Qiao, et al. Diabetologia (2003) 46Suppl1:M17M21单纯餐后高血糖较混合性高血糖、单纯空腹血糖受损，更能增加心血管死亡率第34页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五应当关注餐后血糖 -monitoring of blood glucose preferably should be oriented toward fasting or postprandial values according to the level of glycemic control.应根据血糖的控制情况，

18、决定在血糖监测方案中，以空腹或餐后血糖何种指标为优先检测指标。Eric Renard, The American Journal of Medicine (2005) Vol 118 (9A), 12S19SSMBG全球共识第35页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五高血糖氧化应激血栓形成粘附分子表达内皮功能失调动脉粥样硬化早餐中餐晚餐Ceriello A. Diabetologia. 2003 Mar;46 Suppl 1:M9-16 甘油三酯升高LDL氧化a 因子活化餐后高血糖加重内皮功能失调 促进动脉粥样硬化病变的发生和进展第36页，共65页，2022年，5月20日，1点

19、9分，星期五临床研究显示：餐后高血糖加重内皮功能障碍NGTIGTDM肱动脉 血流介导的血管扩张功能 (%)肱动脉 血流介导的血管扩张功能 (%)血糖水平 (mg/dL)864201210864202250200150100500空腹 1 hour2 hours空腹1 hour2 hours0100200300400血糖水平 (mg/dL)Kawano H, et al. J Am Coll Cardiol 1999;34:14654.负荷后高血糖减弱肱动脉血流介导的血管扩张功能第37页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五临床研究发现：餐后高血糖促进支架术后的再狭窄（%）餐后高血

20、糖促进冠心病支架置入后的新生血管内膜增殖Nakamura N，Cir J.2003;67:61-67介入治疗后再狭窄发生情况出现病变需接受再血管化的情况第38页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五餐后高血糖增加心血管死亡危险Tuomilehto J. Diabetes Care. 2003 Mar; 26 (3) : 688-96. 4321043210样本人数 (x1,000)0246810121416OGTT 2-hour 血糖 (mmol/L)相对危险DECODE研究OGTT 2小时血糖与心血管死亡危险强相关此张的“绿柱子”取消第39页，共65页，2022年，5月20日，

21、1点9分，星期五原因二因胰岛素和降糖药使用不当引发的低血糖 第40页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五Hypoglyeemia in diabetesCryer PE et al. Diabetes Care.2003 June;26（6）:1902-1910. 一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处。第41页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五低血糖甚至比高血糖的危害更大第42页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五低血糖导致神经缺糖性损害低血糖影响大脑能量供应、导致自主神经代偿性反应和神经缺糖

22、性脑损害糖尿病患者产生低血糖，其神经损害远较非糖尿病患者为多，且损害程度较重 严重低血糖时，由于氨基酸脱氨基形成氨离子、代谢性酸消耗增加及乳酸形成减少，使脑内pH值增加，并引起嗜酸性神经元细胞死亡 张静 等 中华中西医杂志 2005. 第 6 卷 第 9 期 第43页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五反复低血糖损害自主神经功能 Heller & Cryer Diabetes 1991; 40: 223-26.第44页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五纠正低血糖仅能部分恢复机体调节反应Fanelli et al. Diabetes 1993; 42: 1683

23、-89第45页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五低血糖导致胰岛功能衰竭 研究发现 ：持续的低血糖能够诱发体外培养的大鼠胰岛及单纯B细胞程序性死亡，其分子机制主要是低血糖大规模上调凋亡基因c-myc的转录与表达，进而引发cas-pase依赖型的程序性死亡，低血糖同样能够诱导小鼠胰岛瘤细胞发生程序性死亡 Mark Casteele et al. Prolonged and Biophysical Research Communica-tions，2003，312:937-944.第46页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五低血糖在心脏方面的可能后果频繁的室性和房性

24、异位心律QT间期延长房颤非持续性室性心动过速静息性心肌缺血心绞痛心肌梗死Vincent McAulay, Brian M. Frier 爱丁堡皇家医院第47页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五DCCT和UKPDS:强化血糖治疗有效，但是以低血糖为代价DCCT (1型糖尿病)UKPDS (2型糖尿病)发生1次或1次以上严重低血糖的患者比例（%） 1 or More Major Episodes研究期间HbA1C 水平(%)100806040200567891011121314次/100 病人年54321003691215随机化后时间（年）强化组常规组强化组常规组DCCT Res

25、earch Group. Diabetes 1997; 46:271-286UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853 第48页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五HbA1c (%)UKPDS 33: 低血糖是治疗达标的主要障碍Rate of severe hypoglycaemia per 100 patient years010203040506070809010066.577.588.599.51010.51111.51212.5ConventionalIntensiveUKPDS 33: Lancet 1998;352:8375

26、3 第49页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五内 容波动性高血糖加重大血管及微血管的损害波动性高血糖的产生及监测方法临床中造成波动性高血糖的主要原因拜唐苹 ：消峰不出谷，减轻血糖波动，减少心血管事件第50页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五高血糖的治疗目的：降低高血糖、防止低血糖第51页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五糖尿病治疗的平衡之道有效安全第52页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五拜唐苹治疗前 Zick, Acarbose Fibel 2001时间血糖水平( mg/dl)11 mmol/l7,4 mmol/l持续性

27、血糖监测:拜唐苹 3 x 50 mg/日治疗7周前后比较拜唐苹降糖治疗-消峰不出谷第53页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五治疗时间（月）01224364860HbA1 / HbA1c %456789101112HbA1 HbA1c 负荷后2小时血糖空腹血糖75100125150175200225250275300325350血糖 mmol/l; mean SDMertes G. Diabetes Res Clin Pract. 2001; 52(3): 193-204拜唐苹 5年随访研究显著降低2型糖尿病患者糖代谢指标拜唐苹平稳降糖，无继发失效第54页，共65页，2022年

28、，5月20日，1点9分，星期五IDF 2003: Diabetes & Metabolism 29, 4S428Cochrane Review：拜唐苹显著降低各项糖代谢指标荟萃分析空腹负荷后胰岛素 (pmol/l)-40.0, -23.01412-41.5HbA1c (%)-0.93, -0.6395% CI22纳入研究数kg; kg/m2与安慰剂相比-0.8-54.4, -36.6-8.4, 7.4空腹负荷后血糖 (mg/dl)2217-27.4, -16.2-21.8-45.6-0.5体重(kg)BMI(kg/m2)-0.48, 0.21-0.46, -0.18148-0.32-0.5-0

29、.4-0.3-0.2-0.1-0.14-1.0-0.8-0.6-0.4-0.2%-50-40-30-20-10mg/dl; pmol/l-0.0-0.0-0第55页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五拜唐苹从最上游阶段，阻断高血糖的危害Antonio Ceriello,ATVB. 2004;24:816 Antonio Ceriello ,EASD 2004 / Camillo Golgi lecture第56页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五临床研究证实：拜唐苹减少IGT个体hs-CRP水平例数时间（周）C-反应蛋白水平（mg/L）安慰剂组300 5.25

30、 （ 4.60-5.80 ）16 5.05 （ 4.60-6.00 ）拜唐苹组3005.35（4.40-6.60）16 4.90 （ 4.40-5.50 ）*拜唐苹组与安慰剂相比，*p0.01陆菊明等，中华内分泌代谢杂志；2003;19 (4):254-256拜唐苹 （150mg/d）16周第57页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五Rudowsky G et al, Horm Metabol Research 2004; 36: 630-638临床研究证实：拜唐苹改善餐后高血糖，降低NF-kB的活性 0 50 100 150P=0.045再访再访初访初访%安慰剂拜唐苹第58页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五临床研究证实：拜唐苹改善餐后高血糖，降低纤维蛋白原水平拜唐苹与安慰剂的差异 (delta)Tschoepe D, ADA 2004纤维蛋白原浓度（mg/dl60 40 20 0空腹血糖餐后2小时血糖P=0.013P=0.13-137.3-73.3第59页，共65页，2022年，5月20日，1点9分，星期五50100150200Fasting2 hours3