复发性流产指南

1、复发性流产指南复发性流产指南第1页定义复发性流产（recurrent spontaneou abortion,RSA）：美国生殖医学会：2次或2次以上妊娠失败英国皇家妇产科医师协会（RCOG）：同一性伴侣连续发生3次或3次以上并于妊娠24周前胎儿丢失。我国：3次或3次以上在妊娠28周前胎儿丢失，不过大多数教授认为连续发生2次流产即应重视并予评定，因其再次出现流产风险与3次者相近。复发性流产指南第2页病因及筛查RSA病因复杂，主要包含遗遗原因、解剖原因、内分泌原因、感染原因免疫功效异常、血栓前状态、孕妇全身性疾病及环境原因等。妊娠不一样时期发生RSA，病因有所不一样。妊娠12周之前早期流产多由遗

2、传原因，内分泌异常、生殖免疫功效紊乱及血栓前状态等所致；妊娠12周28周之间晚期流产且出现胚胎停顿发育者，多见于血栓前状态、感染、妊娠从属物异常（包含羊水、胎盘异常等）、严重先天性异常（如巴氏水肿胎、致死性畸形等）。晚期流产但胚胎组织新鲜、甚至胎儿娩出后仍有生机者，多数是因为子宫解剖结构异常所致，依据详细情况分为两种：一个是宫口开大之前或胎膜破裂前没有显著宫缩，其病因主要为子宫颈机能不全；二是先有宫缩、其后出现宫口开大或胎膜破裂，其病因多为生殖道感染、胎盘后血肿或胎盘剥离等。复发性流产指南第3页病因及筛查-流行病学原因流行病学原因：临床上自然流产发生率为15%-25%，而其中80%以上为发生在

3、妊娠12周前早期流产。RSA复发风险伴随流产次数增加而上升，研究表明既往自然流产史是造成后续妊娠失败独立危险原因，曾有3次以上连续自然流产史患者再次妊娠后胚胎丢失率靠近40%，另外，孕妇年纪及肥胖也是造成自然流产高危原因。复发性流产指南第4页病因及筛查-解剖结构原因子宫解剖结构异常包含子宫先天性畸形、子宫颈机能不全、宫腔粘连、子宫肌瘤、子宫腺肌病等。有研究数据显示：RSA患者中子宫异常发生率可达1.8-37.6%。另外，解剖原因所致RSA多为晚期流产或早产。【教授推荐】：提议多全部早期发生RSA 患者，或有1次或1次以上晚期自然流产史进行盆腔超声检验，明确子宫有没有发育畸形，有没有子宫肌瘤子宫

4、腺肌症等，是否存在盆腔病变等，对怀疑存在子宫解剖结构异常者需经过宫腔镜、腹腔镜或三维超声深入检验明确诊疗。复发性流产指南第5页病因及筛查-血栓前状态(三)患者血栓前状态：临床上血栓前状态包含先天性和取得性两种类型。(1)先天性血栓前状态是因为与凝血和纤溶相关基因突变所造成，如V因子和因子(凝血素)基因突变、蛋白S缺乏等。荟萃分析显示，晚期自然流产与V因子和因子(凝血素)基因突变、蛋白S缺乏所致先天性血栓形成亲密相关。V因子和因子(凝血素)基因突变在汉族人群中罕见。复发性流产指南第6页(2)取得性血栓前状态：主要包含抗磷脂综合征( antiphospholipid syndrome，APS)、取

5、得性高半胱氨酸血症以及其它各种引发血液高凝状态疾病。当前，血栓前状态引发自然流产详细机制还未完全明确，普遍认为，妊娠期高凝状态使子宫胎盘部位血流状态改变，易形成局部微血栓甚至引发胎盘梗死，使胎盘组织血液供给下降，胚胎或胎儿缺血缺氧，最终造成胚胎或胎儿发育不良而流产。遗憾是，存在血栓前状态妇女并没有显著临床表现，其血液学检验也没有明确诊疗标准病因及筛查-血栓前状态复发性流产指南第7页病因及筛查-血栓前状态教授观点或推荐：当前，常见于检测血栓前状态指标包含凝血相关检验凝血酶时间(TT)、活化个别凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原及D-二聚体，相关本身抗体抗心磷脂抗体(ACA

6、)、抗2糖蛋白1(B2GP1)抗体及狼疮抗凝物(工A)及同型半胱氨酸(Hcy)。另外，有条件医疗机构还能够进行蛋白C、蛋白S、XII因子、抗凝血酶III等血栓前状态标志物检测。复发性流产指南第8页抗磷脂抗体和狼疮抗凝物是抗磷脂抗体一个，是一个带阴电荷磷脂本身抗体，常见于系统性红斑狼疮等结缔组织性疾病患者。因其首先在红斑狼疮患者身上被研究，故命名为狼疮抗凝物质。 狼疮抗凝物质可经过识别脂结合凝血酶原来影响凝血反应，阻断活化凝血因子V与凝血酶原作用，从而抑制纤维蛋白形成，致使凝血时间延长。抗磷脂抗体是一组一元性抗体，能与各种含磷质结构抗原物质发生反应抗体总称。当前临床常规检测抗磷脂抗体包含抗心磷脂

7、抗体，狼疮抗凝物，2一GPI2一GPI。2一GPI是一个抗磷脂抗体与抗原结合所必需血浆蛋白。复发性流产指南第9页1.夫妇染色体异常 有25RSA夫妇中最少一方存在染色体结构异常，包含染色体易位、嵌合体、缺失或倒位等，其中以染色体平衡易位和罗氏易位最为常见，临床上染色体平衡移位者表型正常，但研究发觉，其妊娠后流产发生风险显著增加，且子代更易出现异常。同源染色体罗氏易位者理论上不能产生正常配子，而非同源染色体罗氏易位者生殖细胞经减数分裂后可产生6种配子，受精后有1/6是正常核型，1/6为平衡易位携带者。病因及筛查-遗传原因复发性流产指南第10页2.胚胎染色体异常 胚胎染色体异常是RSA最常见原因。

8、依据我国外文件报道，在偶发性早期自然流产中约有半数以上胚胎存在染色体异常，但伴随流产次数增加，胚胎染色体异常可能性则随之降低。另外，有报道显示，流产发生越早，其胚胎染色体异常发生率越高。【教授观点或推荐】提议对有RSA史夫妇进行外周血染色体核型分析，观察染色体有没有数目和结构畸变，以及畸变类型，方便推断其RSA概率；同时进行遗传咨询。如条件允许，提议对其流产物行染色体核型分析。病因及筛查-遗传原因（四）复发性流产指南第11页病因及筛查-内分泌原因（五） RCOG指南认为，多囊卵巢综合征(PCOS)可增加自然流产发生率，即使PCOS造成RSA机制尚不完全明确，但有研究认为，这类患者出现RSA可能

9、与胰岛素抵抗、高胰岛素血症及高雄激素血症相关。然而，美国生殖医学学会则认为，PCOS是否造成RSA发生仍有争议。美国生殖医学学会认为，高催乳素血症与RSA相关，经过影响卵母细胞发育，引发黄体功效不全从而造成RSA发生。另外，孕妇内分泌疾病如未控制糖尿病、甲状腺疾病等均与RSA发生相关。教授观点或推荐常见检验项目有生殖激素水平，包含月经第3天监测催乳素（PRL）、FSH、LH、雌激素、雄激素，排卵后第712天检测孕激素水平。另外，还应检测甲状腺功效及空腹血糖，必要时行糖耐量试验。复发性流产指南第12页病因及筛查-感染原因任何能够造成菌血症或病毒血症严重感染均能够造成偶发性流产，然而生殖道各种病原

10、体感染以及 TORCH感染与RSA发生虽有一定相关性，但不一定存在因果关系。细菌性阴道病是晚期流产及早产高危原因，但与早期流产关系仍不明确。【教授观点或推荐】：不推荐对RSA患者常规进行 TORCH筛查，对于既往有晚期RSA病史孕妇，则提议孕期定时检测生殖道感染相关指标。复发性流产指南第13页病因及筛查-免疫原因 多年来，生殖免疫研究表明，RSA病因约半数以上与免疫功效紊乱相关。不一样原因造成流产免疫病理改变也不尽相同，可将免疫性流产分为本身免疫型RSA及同种免疫性RSA两种。 1.本身免疫性RSA包含：（1）组织非特异性本身抗体产生：如抗磷脂抗体、抗核抗体、抗DNA抗体等。（2）组织特异性本

11、身抗体产生：如抗精子抗体、抗甲状腺抗体等。2.同种免疫型RSA包含：（1）固有免疫紊乱：包含杀伤（NK）细胞数量及活性升高、巨噬细胞功效异常、树突状细胞功效异常、补体系统功效异常等。（2）取得性免疫紊乱：包含封闭抗体缺乏、T、B淋巴细胞异常，辅助性T淋巴细胞（Th1/Th2）细胞因子异常等。复发性流产指南第14页病因及筛查-免疫原因 APS是一个非炎症性本身免疫性疾病，以体内产生大量抗磷脂抗体(APL)，包括ACA（抗心磷脂抗体）、LA（狼疮凝血因子）及抗2GP1抗体为主要特征，临床表现包含动静脉血栓形成、病理妊娠、血小板计数降低等，是RSA最为主要且能够治疗病因之一。临床上有520RSA患者

12、可检出抗磷脂抗体，。其中未经治疗者再次妊娠活产率将降低至102。另外，临床上还有1种继发于系统性红斑狼疮(SLE)或类风湿关节炎(RA)等本身免疫性疾病，称为继发型APS。 关于甲状腺本身抗体阳性（甲状腺球蛋白抗体、甲状腺过氧化物酶抗体、促甲状腺激素TSH受体抗体）与流产关系，当前已经有大量循证医学证据证实二者有显著相关性，有研究发觉，RSA患者甲状腺本身抗体阳性率显著增高，其它研究也发觉，甲状腺本身抗体阳性妇女RSA发生率增高。复发性流产指南第15页病因及筛查-免疫原因【教授观点或推荐】（1）对全部早期RSA患者及曾有一次或以上不明原因妊娠10周以上胎儿丢失者均行抗磷脂抗体筛查，包含ACA（

13、抗心磷脂抗体）、LA（狼疮抗凝无）及抗2GP1抗体。阳性诊疗标准：间隔12周或以上出现2次及以上LA阳性或ACA、抗2GP1抗体滴度第99百分位数。对于诊疗APS患者还应检验抗核抗体、抗双链DNA抗体、干燥综合征（SS）A抗体、抗SSB抗体等，以排除SLE、RA等本身免疫性疾病。复发性流产指南第16页病因及筛查-免疫原因(2)提议有条件医疗机构对原因不明确RSA患者进行本身抗体筛查，如抗甲状腺抗体，包含抗甲状腺过氧化物酶抗体( TPOAB)和抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)检验。不过，抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体与RSA关系，当前仍缺乏循证医学证据，不提议常规筛查。(3)排除上述各种非

14、免疫原因及本身免疫紊乱后不明原因RSA，应该考虑是否与同种免疫紊乱相关。有条件者可行封闭抗体检验及外周血中NK细胞数量和(或)活性检验。复发性流产指南第17页病因及筛查-免疫原因（封闭抗体） 在正常孕妇血清中，存在一个抗配偶淋巴细胞特异性IgG抗体，它可抑制淋巴细胞反应(MLR)，封闭母体淋巴细胞对胚胎滋养层细胞毒作用，预防辅助T细胞识别胎儿抗原抑制物，并可阻止母亲免疫系统对胚胎攻击。封闭同种抗原刺激淋巴细胞产生巨噬细胞移动抑制因子(MIF)，故称其为封闭抗体(blocking antibodies,BA)。 我国外学者一致认为RSA是因为母体不能识别父方抗原而产生保护性反应所致，临床采取配偶

15、淋巴细胞免疫治疗诱导母体产生同种免疫反应，从而出现APLA及微淋巴细胞毒抗体，使母体免疫系统不易对胎儿产生免疫攻击，使妊娠继续。复发性流产指南第18页病因及筛查-其它原因(八)其它不良原因 RSA还与许多其它不良原因相关，包含不良环境原因，比如有害化学物质过多接触、放射线过量暴露等；不良心理原因，比如妇女精神担心、刺激都能够影响神经内分泌系统，使得机体内环境攻变，从而影响胚胎正常发育；过重体力劳动吸烟、酗酒、饮用过量咖啡、滥用药品及吸毒等不良癖好。【教授观点或推荐】临床医师不应忽略上述其它不良原因对妊娠影响，在流产病因筛查应注意问询患者是否有上述其它不良原因暴露，指导患者在下次妊娠时尽可能防止

16、。 复发性流产指南第19页治疗-解剖结构异常1.子宫颈机能不全： 子宫颈环扎术是治疗宫颈机能不全主要伎俩，能够有效预防妊娠34周前早产。有报道显示，对有早产风险单胎孕妇进行子宫颈环扎术或许能够降低其妊娠丢失率及新生儿死亡率。ACOG公布子宮颈环扎术诊治指南指出：1次以上无痛性子宫颈扩张、没有进入产程和无胎盘早剥孕中期流声史，前次妊娠因无痛性子宫颈扩张行环扎术单胎孕妇，即可在孕1314周实施子宫颈环扎术，也就是预防性子宫颈环扎术。教授观点或推荐提议对存在子宫颈机能不全RSA患者，在孕1314周行预防性子宫颈环扎术。复发性流产指南第20页治疗-解剖结构异常2.先天性子宫发育异常：当前，尚无手术治疗

17、子宫畸形对改进妊娠结局相关随机对照试验研究；同时，RCOG指南中认为，尚无充分证据支持子宫纵隔切除术能够有效预防RSA患者再次流产。教授观点或推荐提议对于双角子宫或鞍状子宫RSA患者，可行子宫矫形术；子宫纵隔显著者可采取宫腔镜切除纵隔；单角子宫患者无有效手术纠正办法，应加强孕期监护，及时发觉并发症并给予处理。复发性流产指南第21页治疗-解剖结构异常3.其它子宫病变： 宫腔粘连、子宫黏膜下肌瘤等疾病，因为宫腔形态发生改变而不利于受精卵着床和生长发育；也是造成RSA原因。教授观点或推荐提议对于宫腔粘连RSA患者行宫腔镜粘连分离术，术后放置宫内节育器，预防再次粘连，或周期性使用雌激素及人工周期，以促

18、进子宫内膜生长。子宫黏膜下肌瘤患者宜在妊娠前行宫腔镜肌瘤切除术，体积较大肌壁间肌瘤应行肌瘤剔除术。复发性流产指南第22页治疗-血栓前状态 Cris等()针对孕10周后不明原因流产妇女随机对照试验研究表明，低分子肝素抗凝效果显著优于阿司匹林。 Mantha等对5项随机对照试验进行系统性回顾分析发觉，使用低分子肝素RSA患者，其胎儿活产率较对照组风险比为0.953.00。尽管使用低分子肝素防治RSA后活产率有上升趋势，不过，当前尚无足够证据表明有血栓前状态早期RSA妇女常规应用低分子肝素能够改进其妊娠结局。复发性流产指南第23页治疗-血栓前状态教授观点或推荐(1)治疗血栓前状态方法是低分子肝素单独

19、或联合阿司匹林用药。低分子肝素普通使用方法是5000U皮下注射，天天1-2次。用药时间可从孕早期开始，普通在检测血-hCG诊疗妊娠即开始用药，在治疗过程中如监测胎儿发育良好，血栓前状态相关异常指标恢复正常即可停药，停药后定时复查血栓前状态相关指标，同时监测胎儿生长发育情况，如有异常需考虑重新开始用药，必要时治疗可连续至整个孕期，在终止妊娠前24h停顿使用。 妊娠期使用低分子肝素对母胎都有较高安全性，但有时也可引发孕妇不良反应，比如过敏反应、出血、血小板计数降低及发生骨质疏松等，所以，在使用低分子肝素过程中，对药品不良反应进行监测。复发性流产指南第24页治疗-血栓前状态(2)阿司匹林对胎儿安全性

20、当前尚处于研究之中，提议小剂量阿司匹林于孕前使用，推荐剂量为5075mg/d，在治疗过程中要注意监测血小板计数、凝血功效及纤溶指标.(3)除以上抗凝治疗之外，对于取得性高同型半胱氨酸血症者，经过补充叶酸、维生素B12可取得一定疗效。复发性流产指南第25页血栓前状态复发性流产指南第26页治疗-染色体异常 (三)染色体异常 夫妇染色体核型分析发觉有染色体重排者(如染色体易位)应进行遗传咨询，为夫妇提供再次妊娠发生染色体异常发生率情况以及临床上虚选择。 教授观点或推荐因同源染色体罗氏易位患者理论上不能产生正常配子，提议同源染色体罗氏易位携带者避孕，以免重复流产或分娩畸形儿抑或接收供卵或供精经过辅助生

21、殖技术处理生育问题。常染色体平衡易位及非同源染色体罗氏易位携带者，有可能分娩染色体核型正常及携带者子代，妊娠后，应行产前诊疗，如发觉胎儿存在严重染色体异常或畸形，应考虑终止妊娠。复发性流产指南第27页治疗-内分泌异常(四)内分泌异常 美国生殖医学学会认为，有内分泌异常患者如甲状腺功效亢进(甲元)、临床甲状腺功效减退症(甲减)及亚临床甲状腺功效减退症(亚甲减)糖尿病等，应该在孕前及孕期主动监测及治疗。【教授观点或推荐】(1)甲亢：普通提议有甲亢病史RSA患者在控制病情后方可受孕，但轻度甲亢患者在孕期应用抗甲状腺药品，如丙基硫氧嘧啶(PTU)比较安全，不会增加胎儿畸形发生率(2)甲减:凡是已经确诊

22、为甲减RSA患者均需接收甲状腺激素治疗，提议当甲状腺功效恢复正常3个月后再考虑妊娠，孕期坚持服用甲状腺(3)亚甲减:应酌情补充左甲状腺素钠，使促甲状腺激素(TSH)控制在正常水平，并可适当补充碘剂。复发性流产指南第28页治疗-内分泌异常(4)糖尿病:提议已经确诊糖尿病患者在血糖未控制之前采取避孕办法，于计划妊娠前3个月尽可能将血糖控制在正常范围，并于计划妊娠前3个月停用降糖药，改为胰岛素治疗。(5)PCOS:PCOS是否造成RSA发生当前仍有争议。当前，仍没有足够证据支持二甲双胍治疗可降低RSA患者流产率。复发性流产指南第29页治疗-感染(五)感染 生殖道感染与晩期RSA及早产关系亲密，所以，

23、对有生殖道感染病史患者，应在孕前常规对生殖道分泌物进行细菌性阴道病、支原体、衣原体等筛查。教授观点或推荐：提议存在生殖道感染RSA患者应在孕前依据病原体类型给予针对性治疗，感染控制后方可受孕，尽可能防止在妊娠早期使用全身性抗生素。复发性流产指南第30页治疗-免疫功效紊乱(六)免疫功效紊乱需要依据患者免疫功效紊乱类型进行有针对性治疗。1.本身免疫功效紊乱：经典APS诊疗必须最少有1项临床标准包含：3次或3次以上小于妊娠10周RSA；1次或1次以上大于妊娠10周流产；1次或1次以上妊娠34周前胎盘功效不全性疾病；以及最少1项试验室指标包含：连续2次及以上间隔12周或以上LA阳性，或者ACA或抗2G

24、PI抗体滴度第99百分位数。 1项针对经典APSRSA患者妊娠结局荟萃分析结果显示，经阿司匹林和肝素治疗后，APS妇女再次妊娠胎儿活产率显著升高，并将流声率降至54。与之相比，使用糖皮质激素及静脉用丙种球蛋白反抗磷脂抗体阳性RSA患者并不能显著降低流产再次发生风险。复发性流产指南第31页治疗-免疫功效紊乱(六)免疫功效紊乱由中华医学会风湿病学分会制订”抗磷脂综合征诊疗和治疗指南22出中指出，对于原发性APSRSA患者应给予抗凝治疗，且不提议给予激素或免疫抑制剂治疗。【教授观点或推荐】对于既往无流产史或单次流产发生在妊娠10周以前者，可不予特殊治疗，或予小剂量阿司匹林(75mg/d)；对于有RS

25、A病史患者及有1次或1次以上妊娠10周后流产者，在确诊妊娠后可给予肝素抗凝治疗，5000U皮下注射，2次/日，直至分娩前停药；对于有血栓病史RSA患者，应在妊娠前就开始抗凝治疗。另外，因为孕妇产后3个月内发生血栓风险较高，所以，抗凝治疗应连续至产后6至12周，既往有血栓者产后可改用华法林。复发性流产指南第32页治疗-免疫功效紊乱 当前，有教授提出非经典产科APS（抗磷脂综合征）概念APL（抗磷脂抗体）阳性，但临床表现不经典(如2次小于妊娠10周不明原因流产；3次或3次以上非连续不明原因流产)；有经典APS临床表现，但APL间歇性阳性者；APL试验室指标不满足中高滴度阳性(第99百分位数)，仅是

26、低滴度阳性(第9599百分位数)。这些患者是否需要抗凝治疗?对此研究表明，对于非经典产科APS用低分子肝素治疗含有良好妊娠结局。所以，提议对非经典产科APS患者进行抗凝治疗，但应按个体化处理，即治疗过程中严密监测胚胎发育情况，定时复查APL情况，胚胎发育良好且APL连续3次阴性时方可考虑停药。复发性流产指南第33页治疗-免疫功效紊乱(2)抗核抗体阳性: 对于合并SLE等本身免疫性疾病患者需要在风湿免疫科及产科医师共同指导下，在病情缓解后方可选择适当初机受孕，孕期亲密监测SLE病情活动及胎儿发育情况，合理用药，适时终止妊娠。 【教授观点或推荐】提议反抗核抗体阳性RSA患者采取肾上腺皮质激素治疗，

27、泼尼松1020mg/d。(3)抗甲状腺抗体阳性甲状腺本身抗体滴度升高，可能与流产、早产等妊娠期并发症发生相关，不过对其进行干预治疗循证医学证据甚少，所以，当前我国对甲状腺本身抗体阳性孕妇仅定时监测血清TSH水平当TSH水平升高而且超出孕期参考值范围时，方给予甲状腺素治疗，然而对于有RSA病史者可酌情采取较为主动处理方案。【教授观点或推荐】对甲状腺本身抗体阳性RSA患者可考虑使用小剂量甲状腺素治疗。含硒制剂是否有利于降低流产率，当前，尚无足够循证医学证据，可酌情选取。复发性流产指南第34页治疗-免疫功效紊乱2.同种免疫功效紊乱 同种免疫紊乱当前研究较多是保护性抗体即封闭抗体缺乏以及NK细胞数量及活性升高。以往多个研究认为，淋巴细胞免疫治疗( lymphocyteimmunotherapy，LIT)及静脉注射丙种球蛋白可明显改进同种免疫功效紊乱造成流产患者妊娠结局。然而，当前对LIT及静脉注射丙种球蛋白这两种免疫治疗有效性尚存在较大争议。一项对5个随机对照试验(246例)荟萃