多发性骨髓瘤的现代治疗

1、多发性骨髓瘤的现代治疗发表者：吕跃多发性骨髓瘤的现代治疗中山大学肿瘤医院血液肿瘤科吕跃 张靖前言多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是一种单克隆浆细胞的恶性疾病。近年来，蛋白酶体抑制剂硼替佐米、免疫调节药沙利度胺和来那度胺等新药的应用尽管部分改善了MM患者的缓解率和无病生存时间，但总的生存时间与传统的VAD方案相比并无明显进步，治疗仍面临巨大的挑战。本文拟就MM分子遗传学特征、诱导化疗、巩固与维持治疗、异基因造血干细胞移植价值及复发难治性MM的治疗等方面做一简要的综述。1. 细胞分子遗传学与预后MM发病机制之一是遗传学或基因异常直接或间接导致cyclin D基因表达失调。按

2、染色体异常类型，MM分成两类基因亚型：1）以基数染色体3，5，7，9，11，15，19，21三体型为特征的超二倍体型；2）以染色体转位t(4;14), t(14;16) , t(14;20), t(6;14)，t(11;14)等为特征的非超二倍体型。根据瘤细胞遗传学及分子生物学改变将患者预后分成标危、中危、高危。高危定义为del(17p)、t(14;16)、t(14;20)及GEP高危基因表达，中危定义为t(4;14)、del(13)或亚二倍体型，标危定义为超二倍体型、t(11;14)、t(6;14)。依据预后危险程度可科学进行分层治疗。12. 诱导治疗VAD作为MM的主要诱导方案之一已使用多

3、年，在当前硼替佐米治疗时代，VAD方案是否仍有其应用价值? Neben K等在一项三期临床研究中比较了自体干细胞移植前接受VAD、PAD诱导治疗及移植后分别接受沙利度胺或硼替佐米维持治疗的疗效。结果显示，对于伴del(17p13)患者，自体干细胞移植前后接受含硼替佐米为基础的治疗组PFS、OS比接受不含硼替佐米的标准治疗组均显著性延长（中位PFS: 26.2m vs.12m ; 3年OS:69% vs. 17%）。而对于无del(17p13)者，PFS、OS在两组间均无差异，表明无del(17p13)者，VAD方案仍为首先方案之一。2 Avet-Loiseau H等研究发现，同VAD方案相比，

4、硼替佐米联合地塞米松诱导治疗提高了伴t(4;14) MM患者的疗效（EFS、OS均获益），而对伴del(17p)者EFS、OS均无差异，两个方案疗效一样。3 Harousseau JL等在初治MM患者中比较了移植前硼替佐米、地塞米松方案与VAD方案的疗效，发现诱导后硼替佐米、地塞米松组CR/nCR、VGPR、RR均明显高于VAD组（P0.05）。4 一项来自PETHEMA/GEM的随机III期研究纳入 65岁MM初治患者，比较VTD（n=130）、TD （n=127）及三方案交替（VBMCP/VBAD/B, n=129）的疗效差别，结果表明VTD较另外2个方案有更高的CR率（移植前、后），PF

5、S显著延长(56.2m vs. 35.3m vs. 28.2m), 但4年OS无统计学差异。5 这些研究表明，虽然含硼替佐米方案明显增加了有效率，但高的有效率不一定能转化成实际的生存获益，对许多患者仍可首选VAD诱导方案。此外，San Miguel JF等在既往未接受治疗、无移植适应症的682例多发性骨髓瘤患者中比较VMP或MP的疗效。结果表明，中位随访60.1m，VMP较MP死亡风险下降31% (P0.001)，继发血液恶性肿瘤1% vs. 1%, 继发实体肿瘤发病率5% vs. 3%。同MP相比，VMP显著降低了死亡风险，同时未增加继发恶性疾病事件 (P0.05), 证实了在特定人群中含硼

6、替佐米方案与MP方案相比能显著性延长OS。63. 巩固和维持治疗临床观察到2个重要现象: 1) 部分MM患者治疗后转为MGUS（意义不明的单克隆丙种球蛋白），但与取得CR患者相比，生存期相似。2）同未取得CR患者相比，不能维持CR的患者生存期更短。因此，寻找预测非持续CR（1年内复发）的指标，如MRD(微小残留病灶) 的检测，进行巩固和维持治疗有重要意义。Paiva B等对241例患者接受大剂量化疗（HDT）及自体干细胞移植后100天取得CR的患者采用FISH检测高危细胞遗传异常、多参数流式细胞术检测MRD。结果表明12患者未能取得持续CR，高危细胞遗传异常、MRD是非持续CR的独立预测因子。

7、7 Cavo M等在初诊的多发性骨髓瘤患者中，评估了自体干细胞移植后接受硼替佐米、沙利度胺和地塞米松（VTD）巩固治疗与沙利度胺、地塞米松(TD)巩固治疗的疗效。结果示CR/nCR率在VTD组、TD组各自为73.1、60.9 （P=0.020）；中位随访30.4m, 3年PFS亦有显著性差别（60 vs. 48, P=0.043），但OS无统计学差异表明增加万柯的应用，并没有增加巩固的OS疗效。8 MRC骨髓瘤IX研究入选820例已接受诱导治疗患者，分成沙利度胺维持治疗组（n=408 ），非维持治疗组（n=410），另2例退出研究。同未接受维持治疗相比，接受沙利度胺维持治疗组PFS获益（23m

8、 vs. 15m, P0.001）, 但是OS无显著性差异（HR=0.91, 95%CI 0.72-1.17, P=0.40）。基于FISH检测结果分层分析表明，伴有利FISH结果者接受维持治疗比未接受维持治疗的PFS显著性延长，但OS无明显差异，然而，对于伴不利FISH结果者，PFS在维持治疗或未维持治疗组无统计学差别，接受维持治疗者比未接受维持治疗的OS更短（P=0.009）。作者同时也对沙利度胺的维持治疗价值作一Meta分析，发现沙利度胺维持治疗OS能获益，但主要体现为远期OS延长（如7年OS率）。9 一项在入选GEM2005MAS65研究的老年多发性骨髓瘤患者中对比硼替佐米、沙利度胺方

9、案（VT）和硼替佐米、强的松方案（VP）的维持治疗疗效研究，结果示 VP、VT 方案CR率各自为39%、46%；同VP相比，VT方案也延长了PFS、OS，但差异无统计学意义。作者认为此二种维持治疗均可获得高CR率、长PFS，毒性可接受。104. 异基因造血干细胞移植在MM中的价值高剂量化疗、自体造血干细胞移植及联合新一代的抗骨髓瘤药物已经成为年轻MM患者的标准治疗方案，然而，异基因造血干细胞移植在MM中的作用仍有争议。虽然抗移植物宿主作用具有治疗骨髓瘤的作用是毋庸置疑的，但是，是否应该将这一治疗方案做为一线治疗提供给所有骨髓瘤患者？近期一项研究为我们提供了答案。该研究在HOVON-50多发性骨

10、髓瘤研究纳入的初诊多发性骨髓瘤患者中比较接受供者移植与未接受移植的疗效，共260例接受诱导化疗、自体干细胞移植的患者符合入选标准，其中122例无同胞供者接受维持治疗，在138例有同胞供者中实际99例接受了异基因造血干细胞移植。中位随访77月，CR率、PFS及OS在两组间（donor vs. no donor）均无差异。11因此，作者不推荐异基因造血干细胞移植常规用于MM一线治疗。5. 复发、难治性MM的治疗MM是一种进展性的疾病，应用化疗取得缓解后，大多数病人终将复发，并且许多病人对原先敏感的药物产生耐药，加大剂量并不能使患者再次获得缓解，反而容易对骨髓产生抑制，并发感染，或出现肝功能损害。因

11、此，对复发、难治性MM的治疗主要体现在使用非交叉耐药方案及开发新的蛋白酶体抑制剂。2012年ASCO会议报道了第二代蛋白酶体抑制剂（Carfilzomib，卡菲佐米）的研究进展。卡非佐米属四肽环氧酮类，能逆转硼替佐米耐药。I期临床试验已证明其耐受良好，单用或联合使用在复发或难治性MM中均有效。卡菲佐米、来那度胺和低剂量地塞米松方案治疗复发或进展多发性骨髓瘤的Ib期剂量递增临床研究（PX-171-006）纳入了既往接受1-3个不同治疗方案的40例复发、难治性MM患者，其中75%患者既往接受了硼替佐米，70患者既往接受了来那度胺。结果表明该方案疗效显著，总有效率为62.5%，临床获益率75，中位缓

12、解时间及PFS分别为11.8m、10.2m。最常见不良反应为疲乏（62.5），中性粒细胞减少（55.5），腹泻（52.5）。未见3/4级神经毒性。12 另一项卡菲佐米单药治疗复发和难治多发性骨髓瘤的II期研究（PX-171-003-A1）中266例患者可评估安全性，257例可评估疗效，中位接受5线化疗，95患者对最后一线治疗耐药，80患者难治或对硼替佐米和来那度胺耐药。治疗方法为卡菲佐米 27mg/m2（第1周期为20mg/ m2）d1, 2, 8, 9, 15, 16, 每28天1周期，共12周期。结果示总缓解率为23.7%, 中位缓解时间7.8m，中位OS 15.6m。不良反应可控，主要为

13、疲乏（49），贫血（46），恶心（45）和血小板减少（39）。12.4患者合并1/2级神经病变。13 因此，卡菲佐米不仅有良好的抗MM活性，并且毒性低，特别是克服了硼替佐米的神经毒性，让患者对蛋白酶体抑制剂的耐受性明显增强。一项来自苯达莫司汀、来那度胺和地塞米松方案（BLD）治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的I/II期剂量递增临床研究入选29例难治或复发患者，中位年龄63岁（38-80岁），既往中位治疗方案数为3（1-6）。治疗方案为：苯达莫斯汀75mg/m2 (d1, d2), 来那度胺10mg(d1-21), 地塞米松40mg（每周），28天为一周期，共不超过8周期。结果示PR率为52，VGP

14、R为24，另有24患者为微小缓解。1年OS为93，中位PFS 6.1m。3/4级不良事件主要为中性粒细胞减少，血小板减少，贫血，高糖血症和疲乏。因此，BLD方案治疗复发难治性MM可行，且疗效高。14 Ahn JS等比较了硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松联合或不联合沙利度胺治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的疗效。在这项回顾性研究中，67例患者接受了Vel-CD，86例患者接受了Vel-CTD，有效率分别为88，90。OS、PFS均无统计学差异，但Vel-CTD毒性更大，因此，推荐Vel-CD用于治疗复发或难治性MM。15 总之，对于复发或难治性MM，应依据患者年龄、既往的化疗方案、治疗耐受性等个体化选择

15、治疗方案。6. MM相关的其他新进展肿瘤相关的骨疾病，特别是溶骨性疾病，是许多癌症患者（包括MM）的一个主要临床问题。溶骨是骨髓微环境中成骨细胞和破骨细胞之间病理性失衡造成的。硼替佐米和来那度胺通过靶向骨髓巢中的瘤细胞，也有作用于肿瘤微环境和刺激骨生成的效应。16, 17 因此，靶向MM骨髓微环境的药物也有抗MM作用。在MRC骨髓瘤IX试验表明，唑来膦酸不仅减少了骨相关事件的发生率，而且延长了OS。18 另一项比较多发性骨髓瘤患者接受高剂量化疗和干细胞移植之后随机接受唑来膦酸的的临床研究表明，10年PFS (66% vs. 52%, P 0.001)和10年OS (67% vs. 48%, P

16、 0.001)均有显著性差异。19肿瘤坏死因子配体超家族成员13B(也称作BAFF)水平在MM患者骨髓液中升高，介导了破骨效应。临床前研究显示，抗BAFF单克隆抗体能中和此效应，从而抑制瘤细胞生长。20 良好的疗效促进了临床试验的进行，I期试验表明抗BAFF单抗在复发性MM亦有疗效。骨髓瘤细胞分泌可溶性Wnt抑制剂DKK-1，后者能下调成骨作用。鼠MM移植瘤模型中，抗DKK-1单抗BHQ880不仅促进了新骨生成，而且也抑制了瘤细胞生长。21 临床I期试验正在进行中。总之，对于年轻MM患者（65岁）,CR是治疗追求的目标，而对于老年患者或伴有严重合并症的年轻患者，以延长OS及提高生活质量为目的，

17、并且平衡疗效、毒性及费用之间的关系。随着对MM生物学特点的进一步理解，以及MM基因组学和细胞、动物水平上肿瘤微环境研究的进展将继续促进有效的个体化新药在MM患者中应用。 参考文献1. Chesi, M. & Bergsagel, P.L. Molecular pathogenesis of multiple myeloma: basic and clinical updates. Int J Hematol 97, 313-23 (2013).2. Neben, K. et al. Administration of bortezomib before and after autologous

18、 stem cell transplantation improves outcome in multiple myeloma patients with deletion 17p. Blood 119, 940-8 (2012).3. Avet-Loiseau, H. et al. Bortezomib plus dexamethasone induction improves outcome of patients with t(4;14) myeloma but not outcome of patients with del(17p). J Clin Oncol 28, 4630-4

19、(2010).4. Harousseau, J.L. et al. Bortezomib plus dexamethasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: results of the IFM 2005-01 phase III trial. J Clin Oncol 28, 4621-9

20、 (2010).5. Rosinol, L. et al. Superiority of bortezomib, thalidomide, and dexamethasone (VTD) as induction pretransplantation therapy in multiple myeloma: a randomized phase 3 PETHEMA/GEM study. Blood 120, 1589-96 (2012).6. San Miguel, J.F. et al. Persistent overall survival benefit and no increased

21、 risk of second malignancies with bortezomib-melphalan-prednisone versus melphalan-prednisone in patients with previously untreated multiple myeloma. J Clin Oncol 31, 448-55 (2013).7. Paiva, B. et al. High-risk cytogenetics and persistent minimal residual disease by multiparameter flow cytometry pre

22、dict unsustained complete response after autologous stem cell transplantation in multiple myeloma. Blood 119, 687-91 (2012).8. Cavo, M. et al. Bortezomib-thalidomide-dexamethasone is superior to thalidomide-dexamethasone as consolidation therapy after autologous hematopoietic stem cell transplantati

23、on in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood 120, 9-19 (2012).9. Morgan, G.J. et al. The role of maintenance thalidomide therapy in multiple myeloma: MRC Myeloma IX results and meta-analysis. Blood 119, 7-15 (2012).10. Mateos, M.V. et al. Maintenance therapy with bortezomib plus thali

24、domide or bortezomib plus prednisone in elderly multiple myeloma patients included in the GEM2005MAS65 trial. Blood 120, 2581-8 (2012).11. Lokhorst, H.M. et al. Donor versus no-donor comparison of newly diagnosed myeloma patients included in the HOVON-50 multiple myeloma study. Blood 119, 6219-25; q

25、uiz 6399 (2012).12. Niesvizky, R. et al. Phase Ib Dose-Escalation Study (PX-171-006) of Carfilzomib, Lenalidomide, and Low-Dose Dexamethasone in Relapsed or Progressive Multiple Myeloma. Clin Cancer Res 19, 2248-56 (2013).13. Siegel, D.S. et al. A phase 2 study of single-agent carfilzomib (PX-171-00

26、3-A1) in patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Blood 120, 2817-25 (2012).14. Lentzsch, S. et al. Combination of bendamustine, lenalidomide, and dexamethasone (BLD) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma is feasible and highly effective: results of phase 1/2 open-l

27、abel, dose escalation study. Blood 119, 4608-13 (2012).15. Ahn, J.S. et al. A comparison of bortezomib, cyclophosphamide, and dexamethasone (Vel-CD) chemotherapy without and with thalidomide (Vel-CTD) for the treatment of relapsed or refractory multiple myeloma. Ann Hematol 91, 1023-30 (2012).16. Mukherjee, S. et al. Pharmacologic targeting of a stem/progenitor population in vivo is associated with enhanced bone regeneration in mice. J Clin Invest 118, 491-504 (2008).17. Brei