循环系统疾病的肝脏表现

1、循环系统疾病的肝脏表现循环系统功能异常会导致全身器官的血液运输障碍，从而引起淤血性或缺血性器官损伤。肝脏是人体最大的代谢器官，通过肝动脉和门静脉双重供血接受了心输出量约25%的血液，这种独特的供血方式增强了肝脏应对缺血损伤的能力。例如，当门静脉血流减少时，升高的腺苷水平可扩张肝动脉，从而代偿25%60%的门静脉血流。另外，肝血窦的高通透性使肝细胞对氧的利用率可高达90%，进一步增强了肝脏对缺血损伤的防御能力，因而缺血性肝损伤相对少见。当循环系统功能障碍时，如各种原因所致的急、慢性心功能不全，可导致肝脏血流减少或回流障碍。不同于肝脏对缺血的较强代偿能力，肝脏对于淤血几乎没有保护能力，这主要是因为

2、肝静脉没有静脉瓣，且肝血窦之间高度联通，升高的静脉压力几乎没有任何损耗地传导至肝小叶，造成损伤。因此，急、慢性心功能不全所导致的淤血性肝损伤比缺血性肝损伤更常见。一、淤血性肝病淤血性肝病是指因心功能不全或其他心脏疾病所致的以肝静脉流出道受阻和淤血性肝肿大为特征的肝脏疾病。在严重心功能不全患者中，淤血性肝病的发病率约为15%65%，但由于缺乏确诊方法，其准确患病率尚不清楚。1. 病因及发病机制：各种原因导致的右心功能不全是导致肝淤血的主要原因，如二尖瓣狭窄、三尖瓣狭窄或关闭不全、心肌病、缩窄性心包炎、肺动脉高压、肺源性心脏病、甲亢性心肌病等。随着治疗手段的进步，上述心脏病导致的淤血性肝病减少，但

3、缺血性心肌病及Fontan手术所导致的淤血性肝病明显增加。因Fontan手术导致的心脏血管结构和功能改变所造成的肝脏损伤，称为Fontan相关肝病（Fontan-associated liver disease，FALD）。右心功能不全导致中心静脉压力升高、肝静脉流出受阻和压力升高及肝小叶中央静脉及肝窦扩张，从而形成肝脏淤血。传导至血窦内的剪切力可激活星状细胞，并抑制血管内皮细胞一氧化氮的产生。同时，右心功能不全导致左室充盈降低和心输出量下降。这些因素可导致门静脉及肝动脉血流量均下降，造成肝脏相对缺血。血窦内皮细胞受损，导致氧气和营养物质扩散障碍；血流瘀滞还促进了窦内微血栓形成，进而导致肝实质

4、萎缩和星状细胞活化，最终形成肝纤维化或肝硬化。而肝硬化所导致的原发性内脏动脉扩张及心功能不全所致的心输出量下降，使血管内有效循环血容量不足，引发交感神经兴奋、水钠重吸收增加及心脏充盈压力增高，进一步加重肝脏淤血。2. 病理改变：淤血性肝病的病变主要位于肝小叶内。主要表现为肝小叶中央静脉及血窦扩张，Disse间隙内可见从血窦溢出的红细胞。腺泡3带（中央静脉周围）可见肝细胞脂肪变性、坏死及肝板萎缩。在窦周及中央静脉周围可见胶原沉积，形成窦周纤维化及桥接纤维化。中央静脉与中央静脉之间形成的桥接纤维化，将汇管区包围在中央，形成所谓为“小叶反转”。在肝静脉流出受阻及继发性门静脉流入受阻的区域，肝细胞主要

5、依靠肝动脉供血，因而可形成结节再生性增生（nodular regeneration hyperplasia，NRH）或局灶结节性增生（focal nodular hyperplasia，FNH）。在肝脏的整体外观上，中央静脉周围的淤血及渗出的红细胞被周围正常或脂变的肝细胞包绕，形成所谓“槟榔肝”。3. 临床表现：大多数的淤血性肝病患者在早期无明显临床表现，偶有饱胀不适、恶心、轻度黄疸、腹水或因肝脏肿大导致的右上腹钝痛。查体可有颈静脉怒张、肝颈静脉回流征、肝脏搏动、外周水肿和腹水，但肝掌、蜘蛛痣、脾大及门体静脉分流等相对少见。实验室检查可见天冬氨酸转氨酶（aspartate amino tran

6、sferase，AST）23倍的升高，胆红素轻度升高（通常小于3 mg/dl，且以间接胆红素为主）。由于充血的肝窦压迫小胆管（毛细胆管），故碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）和-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）常同时升高。肝脏合成功能在疾病早期基本正常，但营养不良、水肿及蛋白丢失性肠病可造成低白蛋白血症，进而进一步加重下肢水肿和腹水产生；当进展至肝硬化阶段时，反映肝脏合成功能指标会有明显下降。腹部超声显像表现为肝脏增大、外形不规则，可见结节样改变；下腔静脉及肝静脉增宽，且其直径不随呼吸运动改变；肝静脉的彩色多普勒三相频谱波

7、形消失等。腹部CT及MRI的特征性表现为：因体循环淤血导致对比剂回流入肝的时间延迟；因右心房压力升高，导致对比剂由右心返流进入下腔静脉及肝静脉，导致二者显影提前；因肝内血流缓慢导致门静脉期的肝脏边缘不均匀强化。4. 诊断及鉴别诊断：根据心功能不全的病史，临床表现及实验室、影像学检查及病理结果，做出淤血性肝病的诊断不难。但需注意，右心功能不全或淤血性肝病本身即可引起外周水肿和腹水等门静脉高压表现，并不一定说明已发生肝硬化。以下要点有助于二者的鉴别：（1）血清腹水白蛋白梯度（serum-ascites albumin gradient，SAAG）1.1 g/dl且腹水总蛋白浓度2.5 g/dl提示

8、心源性腹水，而SAAG1.1 g/dl但腹水总蛋白浓度2.5 g/dl则提示可能存在肝硬化。（2）B型利钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）364 pg/ml诊断心源性腹水的准确率约为99%，氨基末端脑钠肽前体水平对诊断心功能不全引起的腹水也有很高的敏感性和特异性。（3）淤血性肝病时，肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）通常在正常范围内，但当发生心源性肝硬化时，肝静脉楔压也升高，可导致HVPG6 mmHg。对于存在腹水和凝血功能障碍而不宜行经皮肝活检的患者，在进行HVPG测定的同时，可行颈静脉肝活检以明确诊

9、断。5. 预后及治疗：淤血性肝病的预后主要取决于其基础心脏疾病，因而其治疗也主要针对原有心脏疾病。对于有心功能不全者，强心、利尿有助于减轻腹水和黄疸。对于缩窄性心包炎、心脏瓣膜病和缺血性心肌病患者，可行相应的外科手术或心脏移植治疗，但在已发生肝硬化的患者，术后病死率很高。因此，通常将终末期肝病模型（MELD）评分13或Child-Turcotte-Pugh 评分7作为外科手术的禁忌证。伴有严重门静脉高压症的患者，心脏移植后肝硬化逆转的可能性也较小，因此，有人将HVPG12 mmHg作为心脏移植的禁忌证。对于心功能衰竭伴有心源性或非心源性肝硬化的患者，可考虑行心脏、肝脏联合移植。二、缺血性肝炎本

10、病又称低氧性肝病或休克肝，属于急性心源性肝损伤（acute cardiogenic liver injury，ACLI）。是由于心输出量急速下降、肝脏血流灌注明显不足所导致的急性肝损害，临床上以血清转氨酶快速而短暂的显著升高为临床特点，偶可发生急性肝衰竭。1. 病因及发病机制：急性心肌梗死、慢性心功能不全急性发作、急性肺栓塞、恶性心律失常及短暂的严重低血压等所导致的急性心功能衰竭或心源性休克，是ACLI的主要原因；其他病因还包括脓毒症和急性呼吸衰竭等。在急性心衰患者中，ACLI的患病率约为20%30%。急性心衰时，门静脉血流量迅速减低，肝动脉的缓冲机制被启动。如果心衰不能得到及时纠正，内脏血流

11、量持续减少，缓冲机制不足以弥补门静脉血流的下降时，就会导致肝脏灌注降低，肝细胞缺血坏死。此外，肝脏淤血可能也是发生ACLI的高危因素。目前认为，ACLI是“二次打击”的结果。即在右心功能不全导致肝脏慢性淤血的基础上，急性循环功能衰竭导致肝脏灌注进一步下降，且不能被有效代偿，最终形成淤血-肝血流减少-机体缺氧-氧利用不足-缺血/再灌注损伤。2. 病理改变：ACLI的病理改变主要是腺泡3带（中央静脉周围）的肝细胞凝固性坏死。少数病例可以肝腺泡2带坏死为主，可能与缺血再灌注损伤有关。肝血窦内皮细胞缺血受损，可导致窦内出血。在最初24 h内，病变区域很少出现炎症，几天后可见中性粒细胞聚集。由于肝小叶的

12、网状结构并未受损，在病因解除后肝细胞会快速再生。但持续的严重肝脏缺血，会导致肝脏大块坏死及急性肝衰竭。3. 临床表现及诊断在疾病初期，特别是24 h以内，患者多无明显症状。但之后可能出现乏力、虚弱等全身症状，少数患者可出现意识障碍、扑翼样震颤、少尿、黄疸及肝性脑病等急性肝衰竭的表现。需要注意的是，循环衰竭，特别是合并休克、多器官功能衰竭和脓毒症等影响脑血流量时，也可引起意识改变，因此应与急性肝衰竭所致A型肝性脑病的鉴别。有研究显示，在51例缺血性肝炎所致急性肝衰竭患者中，仅39%有34级肝性脑病。其生化学特点为转氨酶及乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）在13 d内

13、1020倍升高。一旦血液动力学恢复，上述指标多在710 d内恢复正常。胆红素水平一般不超过36 mg/dl，如明显升高，应注意急性肝衰竭的可能。丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）/LDH1.5是ACLI的特异性表现。在早期，ASTALT，这是由于主要病变部位肝腺泡3带肝细胞中ALT浓度较低，而AST在肝腺泡各带中的浓度分布比较平均，故AST达峰时间更早、峰值更高。由于ALT半衰期长于AST分别为（4710）h和（175）h，随着肝损伤的恢复，ALT水平逐渐超过AST。以下特点有助于诊断ACLI：（1）近期发生急性循环功能障碍和/或低氧血症；（2）转氨酶和L

14、DH明显升高，超过1020倍正常值上限；（3）排除其他原因导致的肝病，特别是病毒性肝炎、药物性肝损伤、自身免疫性肝炎等，必要时可行肝活检以行鉴别。4. 预后及治疗：其预后主要取决于基础疾病。存在严重急性循环功能障碍者，预后较差，其住院期间病死率可高达50%，1年生存率约为25%，但原发疾病是死亡的主要原因，仅约4.4%死于急性肝衰竭。有研究显示，吲哚菁绿血浆清除试验可以很好地预测ACLI的预后，特别是28 d病死率。目前尚无治疗ACLI的特异性手段，基本原则是针对导致心功能衰竭的病因治疗，纠正潜在的血流动力学障碍。利尿剂可能改善肝淤血，强心药物及氧疗对于改善持续低灌注状态及缺氧可能有帮助。他汀

15、类药物具有改善微循环、保护血管内皮细胞、抑制血小板聚集、减轻炎症和缺血再灌注损伤的作用。有研究显示，服用他汀类药物，可明显降低进入重症监护病房后28 d缺血性肝炎的发生率，但不能改善90 d和1年的病死率，但应注意，此类药物本身也可能引起转氨酶升高，甚至明显的药物性肝损伤，所以在指南和专家共识上均未推荐他汀类药物用于ACLI的治疗。三、血管分流性疾病的肝脏表现广泛的动静脉分流，可影响心脏和肝脏等多个器官，引起门静脉或肝静脉压力改变，从而导致肝脏血供异常和/或门静脉高压等问题。遗传性出血性毛细血管扩张症（hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT）是一种以

16、出血和血管畸形为特征的常染色体显性遗传病，大多数是由位于9号染色体的endoglin（ENG，又称为HHT1）基因突变，或12号染色体的activinAII型受体样1（ACVRLl，又称为HHT2）基因突变所致。其临床特点使广泛的皮肤、黏膜、内脏动静脉畸形，受累部位主要包括肺、脑和/或肝脏、胃肠道等。据估计，HHT在普通人群中的患病率为1/5 000。HHT患者中有40%70%存在肝脏血管畸形，包括肝动脉-门静脉分流、肝动脉-肝静脉分流及门静脉-肝静脉分流，这三种畸形常常相互伴随。HHT2患者发生肝脏血管异常的比例高于HHT1患者。其临床表现与肝内分流类型有关。（1）肝动脉-肝静脉分流主要导致

17、高输出量心力衰竭，也是最常见的并发症之一，主要表现为气短、劳力性呼吸困难、腹水、水肿、心律失常等。（2）肝动脉-门静脉分流常引起门静脉高压，表现为腹水、门体侧支循环形成、脾大及消化道出血等。（3）门静脉-肝静脉分流可引起肝性脑病，其特点是无基础肝脏疾病，肝脏储备功能相对比较好。此外，肝内血管异常可致来源于门静脉和肝动脉的血供比例改变，并导致肝细胞异常增生（如FNH），从而产生相应的影像学及病理学改变。本病的诊断主要依据临床表现，如鼻出血，鼻、唇、口腔、手指等多处毛细血管扩张，内镜检查可见胃肠道毛细血管扩张，影像学检查可见肺、肝、脑或脊髓的动静脉畸形，并结合家族史或基因检测结果。大多数患者无明显临床症状，无须特殊治疗。有症状的患者可根据临床表现类型采取相应的治疗措施。静脉注射贝伐单抗可降低其心输出量并缓解心力衰竭症状，但其长期疗效、药物毒性、血运重建等问题还不明确。有报道称沙利度胺治疗HHT引起的肝硬化有效，而新型