综合认知干预在阿尔茨海默病患者中的应用

1、综合认知干预在阿尔茨海默病患者中的应用痴呆症是一类以患者认知功能下降为核心，并伴有日常生活能力明显受损，行为的改变，及精神异常的综合症状。多种疾病可导致痴呆症的发生，包括阿尔茨海默病(AD)、额颞叶痴呆、血管性痴呆、路易体痴呆等，其中AD是导致痴呆的最主要原因，约占50%70%。自1984年起，已开发出超过200种治疗AD的药物。目前治疗AD的药物主要有胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐等)N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂(美金刚等)两大类。上述两种药物对疾病临床症状的改善有限，且难以改变病程终点。而且长期服用药物对患者具有一定的毒副作用。此外，目前全球用于痴呆症的药物支出达到了180亿美元。认知干预是

2、一种相对较为新颖的治疗方法，它采用非药物治疗措施，避免了药物所带来的副作用，对痴呆患者认知障碍有预防和改善作用，缓解药物治疗所带来的经济压力。现对认知干预有效性与可行性进行分析，讨论认知干预改善AD相关症状的方式，对在AD患者中更好的应用认知干预技术提出相关建议。一、认知干预的方式认知干预主要分为3种方式，即认知刺激、认知训练、认知康复。但在既往的文献报道中，三者交替出现，不加以区分。在这3种模式中，尽管认知训练和认知康复是具有一定的相关性，但考虑到具体操作的方式及执行的内容，他们仍属于不同的康复方法。认知刺激主要依靠团队活动的形式来完成干预内容，其目的在于提升患者的认知和社会功能。相较于认知

3、刺激，认知训练方式更具有特异性，这种干预措施针对于患者制定个体化康复策略，从而提升患者的认知功能，此外还可进一步改善患者由于认知功能下降而引起的日常及社会功能受损。认知康复与前两者比较，干预方式更加丰富，可采用任何康复方式，如计算机智能技术的应用，认知训练不仅可提供关于患者特定认知领域的康复方案，还可根据患者执行情况，更改康复的难度，最大程度地发挥认知干预的作用。二、机制的探究认知干预可通过两类方式发挥作用，即补偿性策略和恢复性策略。补偿性策略被定义为补偿性策略意为绕过现有的缺陷，发展新的方法以执行认知任务，而恢复性策略则涉及对损伤区域的更直接的干预(如记忆、处理速度)。恢复性策略和代偿策略间

4、治疗效果差异无统计学意义。认知干预可改善阿尔茨海默病患者的认知功能。同时家庭成员在认知干预中提供的帮助也起到了重要作用。以下是对认知干预机制进行对进一步讨论。(一)神经可塑性神经元可塑性可定义为：神经系统的一种适应调整的能力，皆为对抗环境变化以及其他影响神经系统完整性和功能性的因素(如损伤)。神经可塑性被认为是赋予动物，尤其是人类和其他灵长类动物适应新的认知或行为能力的一个重要过程。高水平的神经可塑性，尽管被视为大脑进化不可或缺的因素，但同时也有研究结果证实与AD患者典型受影响脑区的神经易损性风险的增加相关。虽然高度的神经可塑性可能导致与AD相关的临床症状，但增强神经元可塑性，特别是高阶额叶、

5、顶叶和颞叶联合皮层可能改善神经功能，并可防止典型的AD神经元过程的丧失。在早期AD患者中存在神经可塑性受损的表现，在轻度认知功能障碍(MCI)患者中突触可塑性的增加被认为可减轻淀粉样蛋白(A)负担，提示在突触活动驱动的A产生和突触活动驱动的降解间存在平衡，有清除细胞外A和减轻其负担的倾向。认知可塑性指的是依赖于神经可塑性机制的认知行为模式的改变。有研究结果显示，MCI患者认知功能下降不显著，可能与认知可塑性存在相关。这表明尽管他们存在认知障碍，但是轻度认知障碍患者保留了一些学习新信息的能力改变他们的行为。此外，最近研究发现在MCI患者中针对与突触可塑性的治疗方式，可能是减缓痴呆症状进展或预防A

6、D的方法。同时先前大量研究发现了通过认知干预，可改善老年人的神经可塑性，并且进一步提高患者的认知功能。(二)认知储备一项纳入了29 000人的Meta分析中显示，与认知储备低的人相比，拥有高认知储备的人患痴呆症的风险降低了46%。同时认知储备理论存在着个体差异，可导致某些个体比其他个体更好地应对大脑病理变化，从而在神经病理已发生的条件下，认知衰退的延缓。同时与拥有较低储备的人相比，拥有较高储备的人患痴呆症的风险更低。研究结果表明，健康老年人的较高认知储备与认知表现的提高有关。多种因素可影响个体的认知储备，如教育水平、职业等因素。因此在AD患者中，更大的认知储备可能与病程的延缓相关。大量的Met

7、a分析结果提示，认知干预不仅可降低健康老年人认知能力下降的风险。同时还可增加认知下降人群的认知储备。这一观点也在神经影像学研究中得到证实，即认知储备可减轻与痴呆相关的临床症状。由于认知储备与痴呆发生的关系密切，因此及早采用认知干预的能延缓痴呆患者认知功能下降。(三)神经元功能1神经网络功能：痴呆症的断连假说得到了越来越多的神经成像和神经生理学证据的支持，这些证据表明认知受损的患者大脑功能连接发生了变化。在AD的早期和潜在前驱状态中，海马(其本身与记忆信息相关)在其与相关的后基底前脑区胆碱能输入相关的功能结构中受到特别的影响。这些网络改变在大量的研究中得到了证实。认知训练可能在神经网络水平上改善

8、大脑功能。认知训练能够提高痴呆人群的认知水平，同时神经影像学分析表明增强了患者的执行控制网络(ECN)与脑默认网络(DMN)的连接性，并且这两种改变存在相关性。这一观点也在一项音乐康复治疗的研究中得到证实。因此，认知干预可能通过增强患者脑功能网络连接性从而发挥作用。2大脑活动性：认知干预可能通过增强或降低特定区域的活动来改善患者的认知功能。并在执行特定任务时引起大脑活动的长期整体变化。考虑到大脑在本质上是适应性的，一个具有适应性和挑战性的大脑训练任务可能会改变特定目标认知领域的神经活动及涉及执行任务的大脑区域。一种的解释是，随着训练变得具有适应性，大脑变得习惯于执行训练的任务，这些区域的神经活

9、动最终会减少；另一种可能是，如果训练过于具有挑战性，其他大脑区域可能作为一种代偿机制参与进来，导致这些区域的神经活动增加。在这种长期作用的影响下，大脑可能会增强其处理能力。研究结果显示，在认知干预后，与之有关的脑区活动性降低，这意味着较既往同样的任务需要动员的神经处理更少，大脑的功能效率更高。(四)生物标志物的变化然而生物标志物的变化可能是为认知干预的有效性研究提供更为客观的证据，也有利于进一步对认知干预作用机制的探究。先前的一项研究中发现，接受认知干预的受试者与对照组相比，认知功能显著改善，同时脑源性神经营养因子(BDNF)升高，同时与干预组神经心理学量表的变化具有显著的相关性。BDNF在突

10、触可塑性、轴突重塑、轴突生长和神经元存活方面的作用已得到了证实。另外，还有研究显示，计算机模式的认知干预同样能够使受试者BDNF水平升高。三、目标人群(一)认知功能评定常用量表由于认知干预的方式种类繁多，患者认知功能障碍的诊断及严重程度分层，对选择合适的认知干预手段显得尤为重要。目前，我国常用的认知筛查量表有简明精神状态量表(MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、神经行为认知状态检查量表(NCSE)、临床痴呆量表(CDR)等。相较于MMSE，MoCA具有良好的敏感性和特异性。同时降低了假阳性率，提高了诊断的准确性。然而，MMSE由于其方便性，平均测量时长仅为7.4 min，也在临床中广

11、泛应用。同时在一些在研究中，由于MMSE和MoCA存在学习效应，通常采用阿尔茨海默病评定量表认知部分(ADAS-Cog)的两个版本，来对认知干预前后的患者认知功能变化进行评估。(二)健康老年人情景记忆功能在50岁左右出现下降趋势，7080岁时进一步显著降低。此外，前瞻记忆也出现损伤。在一些较难的任务中，如自由回忆均出现显著的障碍。随认知负荷的显著增加，工作记忆也出现缺陷。在一项纳入479名年龄在75岁以上的老年人的研究中，认知活动结果得分每增加1分，痴呆风险显著降低7%。认知活动得分最高的三分之一参与者患痴呆的风险比得分最低的三分之一参与者患痴呆风险低63%。因此随增龄痴呆症的发生风险逐渐升高

12、，及早地预防尤为重要。针对这类人群，认知干预侧重于现有功能的优化和预防认知衰退。多项研究结果证实了认知干预对于健康老年人的益处。SIMA(老年维持和支持独立生活)研究结果表明，健康老年人(7589岁)经过1年的认知干预后，记忆和精神运动训练的结合能改善认知状态。这种效应稳定了5年，且对未经训练的认知功能显示了即时和长期的迁移效应。在另一项研究中，接受2年认知干预治疗后，所有参与者(年龄6594岁)在积极、独立和重要老年人高级认知训练中，表现出认知功能的改善，包括记忆、推理、解决问题和处理速度。(三)MCI患者MCI表现为一种主观的记忆损害主诉，表现为客观的记忆缺陷，它以记忆抱怨，客观记忆缺陷，

13、完整的一般认知功能，缺乏或很少有日常生活活动(ADLs)的问题为特征，这些人是AD的高风险人群。研究结果显示，MCI转换为阿尔茨海默病(AD)或其他痴呆症的概率高达20%。与AD患者相比，MCI患者的皮质活动更加亢进。同时MCI患者的前额叶皮层具有强大的突触可塑性，能够延缓发展为AD的认知补偿。突触可塑性有助于减轻A负荷，延缓其积累，从而优化前额叶皮质功能。利用MCI患者前额叶皮质自然发生的变化，增强MCI患者前额叶皮质突触可塑性，进而增强其前额叶皮质功能，可能最终延缓发展为AD。因此针对MCI患者的认知干预训练显得十分关键。基于目前的研究，已有20多篇文献报道了认知干预能改善MCI患者的认知

14、能力、主观记忆、抱怨和情绪状态。在这些研究中，多数以记忆力的改善作为评估的重点。与此同时，患者的日常生活能力也会得到改善。多项研究结果显示，计算机模式的认知训练显示出了巨大优势，它可以根据患者的神经心理模式进行个性化的治疗，以刺激患者当前相对较好的功能；此外，通过提供实时的反馈，计算机允许患者与先前收集的数据进行即时客观比较，从而有助于及时更改培训计划，即使较短时间的计算机模式的认知训练，其效应可持续25年。此外，基于计算机的平台提供了认知模拟/培训方案的广泛传播的可能性。有证据表明基于计算机的认知干预对轻度认知障碍患者是有益的，但还需要更多的数据支持。这些研究中未设对照组、样本量小及结合了几

15、种干预方法，因此需要设计大样本量随机对照试验来证实这些结果。(四)AD患者多项研究评估了认知干预对AD患者的效果。结果显示对AD患者实施恢复性方式比补偿式方式更加有效。认知干预对于AD患者的影响有差异。一项纳入1 380例AD患者的Meta分析中，3种认知干预方式比较，认知训练可能是改善患者认知功能障碍最有效的方式。然而，有研究结果显示，在改善AD患者的认知功能方面，整体认知刺激被证实比包括特定认知功能训练的认知干预更有效。但是考虑两组分析具有异质性。因此结果应需要进一步的研究结果证实。研究结果亦显示，认知干预与抗痴呆药物在缓解AD相关的认知症状(记忆和定向)方面同样有效，更重要的是其可能增强

16、抗痴呆药物治疗的效果。然而，即使经过2年的药物和(或)非药物治疗，AD患者的认知功能退化也无法逆转，虽然如此，相较于接受治疗，不接受任何治疗的患者退化更明显，进展更快。总的来说，认知干预可以有效改善轻中度AD患者的认知功能、日常生活能力和生活质量，但对重度患者的效果仍需考量。同时也考虑到这可能是由于当前的认知干预模式并不能很好的匹配重度AD患者。四、未来建议目前，多数关于认知干预对AD和MCI的影响的研究均涉及相对较少的患者和对照组；此外，在这些试验中实施了各种类型的认知干预，因此数据间存在差异。进一步的研究需要更大的样本量，确定认知干预计划是否能改善和稳定整体认知功能并延迟疾病进一步进展。且

17、目前多数研究均未考虑认知干预与社会互动可能产生的潜在联合效应。因此，观察到的训练益处在多大程度上是由认知干预引起的尚不明确。此外，关于认知干预对AD或MCI的影响的研究通常持续时间相对较短，因此，未能提供任何关于这种治疗对整体认知功能可能产生的中期和长期影响的信息。大多数研究都仅采用了单一的认知干预模式，在未来应致力于训练多样化的模式，如认知干预与rTMS相结合的模式，更好地改善患者的认知功能；并采用更加丰富的认知干预模式，将多项康复方法相结合(体育锻炼、音乐疗法等)；同时，我们对于干预模式的设计应更加个体化，将受试者职业、教育、家庭背景纳入认知干预的设计程序中，从而将认知干预训练的作用最大化。在AD的进展过程中存在不同水平的认知功能，因此对不同认知和整体功能水平的患者进行适当的认知干预是可取的。与临床前或轻度AD患者相