乙肝防治指南缩减培训稿详解演示文稿

1、乙肝防治指南缩减培训稿详解演示文稿第一页，共六十三页。（优选）乙肝防治指南缩减培训稿第二页，共六十三页。HBV基因组的组成和临床重要意义意义诱导特异性保护性抗体（抗-HBs）根据核苷酸序列异源性分为不同基因型基因变异与HBeAg阴性慢性乙型肝炎有关基因区变异株在核苷（酸）类似物治疗中受药物选择基因S基因前C和C基因聚合酶(P)基因X基因编码蛋白S抗原前S1抗原前S2抗原核心抗原HBeAg聚合酶X基因第三页，共六十三页。HBV基因型与血清型基因型ABCDEFGH血清型adw2, ayw1adw2, ayw1ayradrq+adrq-adw2ayw2, ayw3ayw4adw4q-adw2adw3

2、 根据HBV全基因序列差异8%或S区基因序列差异4%，目前HBV分为A-H 8个基因型。 干扰素治疗中，基因型A优于D，基因型B优于C Janssen HL, et al. Lancet, 2005,365:123-9. 范金水, 庄辉, 等. 中华微生物学和免疫学杂志 1998,18:88-91 第四页，共六十三页。我国属HBV感染高流行区，一般人群HBsAg阳性率为9.09%。估计我国约1.2亿人为慢性HBV感染。其中慢性乙肝约3 000万例。全国每年死于乙肝相关肝病约30万例。我国流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2，少数为ayw3 (主要见于新疆、西藏和内蒙古自治区)；基因型主

3、要为C型和B型。二、流行病学第五页，共六十三页。感染HBV后，病毒持续6个月仍未被清除者为慢性HBV感染。 HBV感染的自然史一般可分为3个期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低（非）复制期三、自然史第六页，共六十三页。HBeAganti-HBeHBV DNA ALT 肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症表现 肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症慢性HBV感染的自然病程 免疫耐受 免疫清除 非活动或低复制期 再活动活动性慢性乙型肝炎肝硬化HBsAg 活动性慢性乙型肝炎肝硬化Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682Yim HJ, Lok AS. Hepatolo

4、gy, 2006,43:S173-S181第七页，共六十三页。HBV感染的转归急性HBV感染慢性HBV感染 成年期感染 5%-10% 肝硬化肝功能衰竭肝细胞癌 慢性乙型肝炎5年发生率12%-25%5年发生率5%-15%5年发生率20%-23%肝移植婴儿期感染 85%-95% 第八页，共六十三页。发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg持续阳性、ALT水平高或反复波动、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等HBV感染是HCC的重要相关因素，HBsAg和HBeAg均阳性者的HCC发生率显著高于单纯HBsAg阳性者HBV感染恶化的危险因素四、 预防（略）第九页，共六十三页。五、 临床诊断有乙型

5、肝炎或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和 (或) HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染 根据HBV感染者的血清学、病毒学、生化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为 ： (一) 慢性乙型肝炎 (二) 乙型肝炎肝硬化 (三) 携带者 (四) 隐匿性慢性乙型肝炎第十页，共六十三页。1HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBV DNA和HBeAg阳性，抗-HBe阴性，血清ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。2HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg和HBV DNA阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，血清ALT持续或反复异常，或肝组

6、织学检查有肝炎病变。 (一) 慢性乙型肝炎第十一页，共六十三页。 乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果1代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh A级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，ALT和AST可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现。2失代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh B、C级。患者常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显的肝功能失代偿。(二) 乙型肝炎肝硬化第十二页，共六十三页。1慢性HBV携带者 血清HBsAg和HBV DNA阳性，HBeAg或抗-HBe阳性，但1年内连续随访3次以上，血清ALT和AST均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。2非

7、活动性HBsAg携带者 血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。(三) 携带者 血清HBsAg阴性，但血清和 (或) 肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和 (或) 抗-HBc阳性。(四) 隐匿性慢性乙型肝炎第十三页，共六十三页。1ALT和AST 2胆红素 3凝血酶原时间 (PT) 及 PTA 4胆碱酯酶 5血清白蛋白6甲胎蛋白 (AFP)(一) 生化学检查 六、实验室检查 HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HB

8、eAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc Ig M，目前常采用酶免疫法 (EIA)、放射免疫法 (RIA)、微粒子酶免分析法 (MEIA) 或化学发光法等检测。(二) HBV血清学检测第十四页，共六十三页。1HBV DNA定性和定量检测 反映病毒复制情况或水平，主要用于慢性HBV 感染的诊断、血清HBV DNA及其水平的监测，以及抗病毒疗效。2HBV基因分型3HBV 耐药突变株检测(三) HBV DNA、基因型和变异检测七、影像学诊断（略）八、病理学诊断（略）第十五页，共六十三页。 乙型肝炎的治疗第十六页，共六十三页。最大限度地长期抑制或消除HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和阻止疾病进

9、展减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间九、慢性乙型肝炎的总体治疗目标第十七页，共六十三页。慢性乙型肝炎的治疗方法抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗第十八页，共六十三页。十、抗病毒治疗的一般适应证(1) HBV DNA105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)；(2) ALT 2ULN； 如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血总胆红素水平应2ULN；(3)如ALT 2 ULN， 但肝组织学显示Knodell HAI4，或G2炎症坏死。 具有(1)并有(2) 或

10、(3) 的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗。第十九页，共六十三页。(一) 单项应答 1病毒学应答 (virological response)：指血清HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限或较基线下降2 log10。2血清学应答 (serological response)：指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。3生化学应答 (biochemical response)：指血清ALT和AST恢复正常。 4组织学应答 (histological res

11、ponse)：指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。十一、抗病毒治疗应答第二十页，共六十三页。(二) 时间顺序应答1. 初始或早期应答 (initial or early response): 治疗12周时的应答。2治疗结束时应答(End-of-treatment response): 治疗结束时应答。3持久应答 (sustained response): 治疗结束后随访6个月或12个月以上，疗效维持不变，无复发。4维持应答 (maintained response): 在抗病毒治疗期间表现为HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，或ALT正常。抗病毒治疗应答第二十

12、一页，共六十三页。(二) 时间顺序应答5反弹 (breakthrough): 达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT升高。有时也指ALT和AST复常后，在未更改治疗的情况下再度升高但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。6复发 (relapse): 达到了治疗结束时应答，但停药后HBV DNA重新升高或阳转，有时亦指ALT和AST在停药后的再度升高但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。抗病毒治疗应答第二十二页，共六十三页。（三）联合应答 (combined response)1完全应答 (complete respo

13、nse, CR): HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA 检测不出 (PCR法) 和HBeAg血清学转换； HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA检测不出 (PCR法)。2部分应答 (partial response, PR) : 介于完全应答与无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA 105 拷贝/ml，但无HBeAg血清学转换。3无应答 (non- response, NR): 未达到以上应答者。抗病毒治疗应答第二十三页，共六十三页。恩替卡韦第二十四页，共六十三页。目前抗病毒药物特

14、点比较核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化 干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久耐药变异较少需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者第二十五页，共六十三页。 十二、干扰素治疗慢性乙型肝炎 普通干扰素 聚乙二醇干扰素第二十六页，共六十三页。Wong, DKH, et al, Ann Intern Med. 1993; 119: 312-32337%33%7.8%1.8%17%01020304050HBV DNA106 拷贝/mLHBeAg 消

15、失HBsAg阴性干扰素未治疗12%对 15 个RCTs 的荟萃分析(837 例病人) IFN 5 to 10 MIU 每周三次， 4 至 6个月普通-干扰素治疗HBeAg阳性慢乙肝荟萃分析病人比例第二十七页，共六十三页。HBV DNA -ALT复常两者都应答HBsAg -干扰素6-12 个月 对照组28%29%24%2.5%10%0%0%6.4%02040普通-干扰素治疗HBeAg阴性慢乙肝荟萃分析Hadziyannis et al, J Hepatol 1990; 11: S133-S136Fattovich et al, Hepatology 1992; 15(4): 584-589Lok

16、 et al, Gastroenterology 2001;120:1835Pastore et al, J Hepatol 1992; 14: 221-229Lampertico et al, Hepatology 1997; 26(6):1621-25患者% 第二十八页，共六十三页。Adapted from Papatheodoridis et al 2001年年4681012142IFN治疗，持续应答 (SR) 未治疗 IFN治疗，非持续应答 SR与未SR相比，P=0.027 SR者与未SR者相比，P=0.019 SR与未SR相比，P=0.048 SR者比未治疗者相比，P=0.01246

17、81012142存活患者的比例无并发症患者的比例1.00.80.60.40.21.00.80.60.40.2IFN 对HBeAg阴性慢性乙肝患者获得持续应答后的远期益处第二十九页，共六十三页。干扰素具有长期的疗效 IFN 治疗后HBeAg清除者 随访4-8年80%-90%维持应答 继HBeAg消失后，可出现HBsAg 血清转换 肝脏失代偿者显著减少 存活率提高 lau DT et al. Gastroenterology 1997, 113:1660 Lin SM ET AL. Hepatology 1999, 29(3):971第三十页，共六十三页。聚乙二醇干扰素PEG (40kDa) IF

18、N a-2a (PEGASYS )（派罗欣）第三十一页，共六十三页。25%39%35%33%26%35%IFN 4.5 MIU tiwPEG-IFN a-2a 180ug qwHBeAg转阴率 (%)HBeAg转阴率PEG-IFN -2a和普通干扰素治疗比较n=46n=51n=51n=51HBVDNA转阴率ALT正常率HBeAg转换率25%25%n=46n=46n=51n=46第三十二页，共六十三页。12%28%24%获得应答的病人* (%)PEG-IFN -2a治疗的联合应答率* 显著优于普通干扰素4.5 MIU IFN-2a180gPEG-IFN -2a n=51n=46所有剂量组n=14

19、3P=0.036*治疗结束后24周，HBeAg消失、HBV DNA低于105，并且ALT恢复正常Cooksley et al. JVH 2003第三十三页，共六十三页。59%44%ALT复常(%) 聚乙二醇干扰素 -2a + 安慰剂聚乙二醇干扰素 -2a + 拉米夫定拉米夫定60%n=177n=179n=181P=0.004P=0.915P=0.003治疗结束后24周 (第72周)Marcellin et al. N Eng J Med 2004HBV DNA20,000拷贝/毫升 (%)29%44%P=0.849P=0.003P=0.007聚乙二醇干扰素 -2a +

20、 安慰剂聚乙二醇干扰素 -2a + 拉米夫定拉米夫定治疗结束后24周 (第72周)治疗48周，停药24周后02040608017717918159%44% 60%PEG-IFN -2a治疗HBeAg阴性乙肝1年获得更高的ALT复常和HBV DNA抑制第三十四页，共六十三页。获得HBV DNA应答*的HBeAg阴性乙肝患者可维持HBV DNA的长期抑制 （至停药后2年)100,000 cp/mL10,000 cp/mL周数HBV DNA中位水平 (log10 cp/mL) 治疗期随访期 长期随访 23456789-4012243648607284100114128140152*ALT norma

21、lisation (30 IU/L) 24 weeks post-treatmentMarcellin et al. EASL 2006 poster筛选期第三十五页，共六十三页。PEG-IFN -2a治疗获得应答*的患者可提高HBsAg血清转换率Marcellin et al. NEJM 2004;351:120617 Lau et al. NEJM.352;26:2682-95*HBeAg阳性乙肝：HBeAg血清转换； HBeAg阴性乙肝：HBV DNA和ALT联合应答第三十六页，共六十三页。干扰素抗病毒疗效的预测因素 治疗前高ALT水平；HBV DNA 2108 拷贝ml；女性；病程短；

22、非母婴传播；肝脏纤维化程度轻；对治疗的依从性好； 无HCV、HDV或HIV合并感染者。基因型 治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要1.Brook MG, Hepatology,1989,10:761-763. 2.van Nunen AB, et al. Gut. 2003 Mar;52(3):420-4. 3.Schiff ER. Gut 1993; 119:312-323第三十七页，共六十三页。干扰素不良反应及处理不良反应 症状处理流感征候群头痛、疲劳或乏力、肌痛，关节痛、发热，寒战可在睡前注射IFN ，或同时服用非甾体类消炎镇痛药骨髓抑制 ANC 1.0109/L， PLT 5

23、0109/L ANC0.75109/L，PLT 30109/L ANC明显降低者IFN减量；12周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量 停药。可用G-CSF、GM-CSF精神异常 抑郁最常见 妄想症 重度焦虑 精神病 治疗前应评估患者精神状况治疗过程中密切观察出现症状用抗抑郁药治疗症状严重者，及时停药。 自身抗体产生 抗甲状腺抗体， 抗核抗体， 抗胰岛素抗体多数患者无明显临床表现，临床症状严重者应停药。其它 肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、 听力下降和间质性肺炎停药Hoofnagle JH. N Engl J Med 1997; 336:347-356第三十八页，共六十三页。干扰素治疗的禁忌证

24、绝对禁忌证相对禁忌证妊娠精神病史 (如严重抑郁症)未能控制的癫痫未戒断的酗酒/吸毒者未经控制的自身免疫性疾病失代偿期肝硬化有症状的心脏病治疗前中性粒细胞计数1.0 109/L治疗前血小板 计数 50 109/L甲状腺疾病视网膜病银屑病既往抑郁症史未控制的糖尿病未控制的高血压总胆红素51mol/L，特别是以间接胆红素为主者第三十九页，共六十三页。HBsAg 衣壳部分双链 DNA拉米夫定阿德福韦恩替卡韦A(n)有感染性的乙肝病毒颗粒(-)-DNA有感染性的乙肝病毒颗粒mRNAcccDNADNA多聚酶RT被包裹的前基因组 mRNA核苷(酸)类似物的作用机制十三、核苷(酸)类似物治疗第四十页，共六十三

25、页。拉米夫定 (lamivudine)第四十一页，共六十三页。27375456633842656977010203040506070809012345疗程（年）HBeAg血清转换患者(%)ALT 1 ULN (n = 41) ALT 2 ULN (n = 26)拉米夫定治疗HBeAg阳性慢乙肝5年结果Guan, et al. 2002 第四十二页，共六十三页。拉米夫定治疗HBeAg阴性患者4年Gaia et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20: 287.0患者 %月22744294n =836660398344059010012243648病毒学应答病毒反

26、弹755025N = 940/7 肝癌应答者中第四十三页，共六十三页。野生型 (n=221)YMDD变异 (n=209) (49%)随机化之后的时间 (月)0510152025061218243036疾病进展的患者%安慰剂 (n=215)YMDD变异 野生型安慰剂5%13%21%Liaw et al, NEJM 2004拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展第四十四页，共六十三页。安慰剂 (n=215) 拉米夫定 (n=436)诊断HCC的比例诊断时间（月）拉米夫定安慰剂P=0.047不包括第一年的5个病例: HR=0.47; P=0.052Liaw et al, N Engl J Med 2004,

27、351:1521-1531. 拉米夫定应用降低了HCC的发生5%10%第四十五页，共六十三页。恩替卡韦 (entecavir)第四十六页，共六十三页。恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降平均幅度初治 eAg+初治 eAg-LVD失效 eAg+log10 copies/mLp 0.001 p 0.001 p 0.0001 LVDETVTT Chang NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1001-1010 CLLai. NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 10121020354145141313325355第四十七页，共六十三页。恩替卡韦治疗48周时HBV

28、DNA 300 c/mLETV (n=354) LVD (n=355)ETV (n=325) LVD (n=313)ETV (n=141) LVD (n=145)67患者比例 369072191 P 0.001 P 0.001 P 0.0001初治 eAg+初治 eAg-LVD失效 eAg+TT Chang NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1001-1010 CLLai. NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 10121020第四十八页，共六十三页。ETV (n=314) LVD (n=314)ETV (n=296) LVD (n=287)ETV (n=1

29、24) LVD (n=116)72患者比例 6270615528 P = 0.009 P = 0.01 P 0.0001初治 eAg+初治 eAg-LVD失效 eAg+TT Chang NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1001-1010 CLLai. NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 10121020026 研究恩替卡韦治疗48周时组织学改善情况第四十九页，共六十三页。LVDETVP = 0.02 P 0.05 P 0.0001患者比例 恩替卡韦治疗48周时ALT复常比例初治 eAg+初治 eAg-LVD失效 eAg+TT Chang NEJM 354

30、(10), Mar 9, 2006: 1001-1010 CLLai. NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 10121020第五十页，共六十三页。P = 0.33LVDETV患者比例 48周时96周时TT Chang NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1001-1010 RG Gish, et al. 56th Annual Meeting of AASLD恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢乙肝48周和96周时HBeAg 血清转换比例第五十一页，共六十三页。*EOD (给药结束) 定义为治疗中的最后一次观测。67%36%020406080100ETV% HBVD

31、NA 300 拷贝/mLn=354n= 355LVD第48周第48周80%39%EOD*EOD*第48周至第96周HBV DNA 300 拷贝/mL 累积患者比例全部治疗队列：恩替卡韦治疗96周，有更多患者HBV DNA达到不可测水平第五十二页，共六十三页。恩替卡韦治疗96周耐药性总结核苷初治患者1年 (n = 659)2年 (n = 622)无因耐药引起的反弹0%因耐药引起的病毒学反弹LVD失效患者1年 (n = 230)2年 (n =154) 1年: 2 (1%) 2年: 14 (9%)204I/V 180M第五十三页，共六十三页。十七、抗病毒治疗的推荐意见慢性HBV携带者和非活动性HBs

32、Ag携带者HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者代偿期乙型肝炎肝硬化患者失代偿期乙型肝炎肝硬化患者第五十四页，共六十三页。对慢性HBV携带者，应动员其做肝组织学检查，如肝组织学显示Knodell HAI 4，或G2炎症坏死者，需进行抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不进行治疗。对非活动性HBsAg携带者一般不需治疗。上述两类携带者均应每3-6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦出现ALT 2ULN，且同时HBV DNA阳性，可用IFN 或核苷 (酸) 类似物治疗。 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者第五十五页，共六十三页。对于H

33、BV DNA 定量1105拷贝/ml，ALT水平2ULN者，或ALT2ULN，但肝组织学显示Knodell HAI 4，或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。可根据具体情况和患者的意愿，选用IFN- (ALT水平应10ULN) 或核苷 (酸) 类似物治疗。 对HBV DNA阳性但低于1105拷贝/ml者，经监测病情3个月，HBV DNA仍未转阴，且ALT异常，则应抗病毒治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者第五十六页，共六十三页。 IFN ：5 MU (可根据患者的耐受情况适当调整剂量)， 每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，一般疗程为 6个月。有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或 更长。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6个 月无应答者，可改用其他抗病毒药物。 PegIFN -2a：180g，每周1次，皮下注射，疗程1 年。剂量应根据患者耐受性等因素决定。 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者第五十七页，共六十三页。HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者拉米夫定: 100 mg，每日1次口服。治疗1年时，如HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，ALT复常，HBeAg转阴但未出现抗-HBe者，建议继续用药，直至HBeAg血清学转换，经监测2次 (每次至少间隔6个月)，仍保持不变者可以停药，但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标。阿德福韦酯：10