非小细胞肺癌的靶向性治疗

1、非小细胞肺癌的靶向性治疗【摘要】靶向性治疗是指使用药物特异性干扰参与肿瘤发生和进展的异常分子或生物学通路。治疗非小细胞肺癌的靶向药物包括EGFR家族抑制剂，血管生成抑制剂，信号传导抑制剂，凋亡诱导剂，类花生酸Eisanid通路抑制剂。获得批准上市的有Gefitinib和Erltinib，但更多的在进展临床试验。【关键词】肺肿瘤靶向性治疗GefitinibErltinib靶向性治疗是指使用药物特异性干扰参与肿瘤发生和进展的异常分子或生物学通路。目前有几个治疗非小细胞肺癌NSL的靶向性药物获得上市，但更多的在进展临床试验。本文将从如下几个方面阐述：EGFR家族抑制剂、血管生成抑制剂、信号传导抑制剂

2、、凋亡诱导剂、类花生酸eisanid通路抑制剂。1EGFR抑制剂表皮生长因子受体epideralgrthfatrreeptr，EGFR为酪氨酸激酶受体，有4个构造相似的受体家族：ErbB1EGFR、ErbB2HER2、ErbB3HER3、ErbB4HER4。EGFR抑制剂大体可分为：单克隆抗体、大分子、小分子和酪氨酸激酶抑制剂。1.1ErbB1EGFR抑制剂1.1.1抗EGFR抗体etuxiab是人鼠嵌合的抗EGFR抗体，可以阻止配体与EGFR细胞外区域结合。期试验中显示其具有很好的耐受性，常见毒性为肌痛、关节痛、中性粒细胞减少和皮疹。期试验中，etuxiab与卡铂+紫杉醇、或卡铂+吉西他滨结

3、合治疗NSL，无疾病进展时间分别为4.5个月和165天。etuxiab+多西紫杉醇作为二线治疗，也有很好的效果和平安性，中位生存时间为7.5个月1。但对于etuxiab单药治疗的效果如何，结合化疗的最正确剂量是多少？目前包括东部肿瘤协作组在内的研究机构正在进展期试验。Panituuab是人源化的EGFR单克隆抗体IG2。对晚期NSL的使用Panituuab+紫杉醇+卡铂。期试验正在美国进展2。1.1.2EGFR酪氨酸激酶抑制剂小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂tyrsinekinaseinhibitrs，TKI与ATP可逆性竞争酪氨酸激酶的细胞内代谢区域，抑制酶的自动磷酸化和下游信号的传递。NSL

4、的期试验中，Gefitinib具有很好的耐受性和抗肿瘤活性。最常见的级副作用是腹泻和痤疮样的皮疹，恶心、呕吐很少见。级的副反响极少见。GefitinibIressa在两个多中心的欧洲和日本随机期试验IDEAL1和2中IressaDseEvaluatininAdvanedLunganer，Gefitinib250g/d或500g/d作为二线或三线单药。根据IDEAL试验的结果表1，Gefitinib在日本、韩国和美国被作为二、三线单药治疗晚期NSL，目前已在30多个国家得到上市。推荐剂量为250g/d，增加剂量疗效不变而毒性增加3。结合Gefitinib与多种化疗药物治疗晚期NSL临床试验，如I

5、NTAT1和INTAT2IressaNSLTrialAssessingbinatinTreatent，但结果有些令人绝望表24。在INTAT试验中，在总体生存时间上三组无明显差异，Gefitinib结合化疗的毒副反响与单独化疗相似。Gefitinib结合化疗没有出现协同作用的原因可能是5：Gefitinib使癌细胞同步于G0G1期，而此时没有化疗的价值；Gefitinib和化疗均作用于一样的细胞群，因此掩盖了Gefitinib的作用；化疗影响EGFR的功能或和表达。IDEAL1和IDEAL2均提示Gefitinib对非吸烟的女性、腺癌或肺泡癌更有效，原因是EGFR基因存在后天性突变，包括碱基缺

6、失或点突变。Lynh6和Paez等报道所有患者的EGFR突变率为13%18/144，而日本女性肺腺癌患者的突变率为83%15/18。但最近Tsa等报道，承受Erltinib治疗的EGFR突变患者虽有高反响率，但在生存时间上并不存在优势7。相反，Kbayashi等8最近报道，EGFR第790位苏氨酸被甲硫氨酸替代，也会导致Gefitinib抵抗。上述研究提示，选择适宜的患者人群是癌症治疗的关键。单药Gefitinib对晚期NSL脑转移也显示出抗肿瘤活性，Gefitinib对老年患者的治疗也具有相当优势。然而，2022年12月ISELIRESSAsurvivalevaluatininlungane

7、r的初步结果731例显示Gefitinib同抚慰剂相比，并不能延长患者的生存时间5.6个月vs5.1个月，而且对于腺癌患者也是如此6.3个月vs5.4个月。2022年10月，1692例研究结果也如此，但对于非吸烟和亚洲人群生存时间延长8.9个月vs.6.1个月和9.5个月vs.5.5个月9。Gefitinib正在进展不同方面的临床试验表3，如化疗后的维持，单药治疗特殊人群老年、合并症不合适化疗、EG2-3分，与其他新药的结合。ErltinibTaeva是口服的喹唑啉衍生物，通过与EGFR结合选择性抑制EGFR酪氨酸激酶。在期实验中，给予200g/d的剂量限制性毒性是腹泻，150g/d的毒性为级

8、的腹泻和皮肤毒性。在二线治疗晚期EGFR+NSL中，Erltinib具有单药的抗肿瘤活性。多参数分析发现，EGFR的表达及以前的化疗周期数与生存时间不相关，出现皮疹的患者有更长的生存时间。令人关注的是，BR.21试验中Erltinib作为二/三线治疗，比抚慰剂明显延长生存时间。Erltinib2022年10月被批准用于治疗晚期或转移性难治疗的NSL10。但两个期随机试验中，Erltinib与卡铂+紫杉醇/顺铂+吉西他滨治疗晚期NSL发现，合Erltinib的治疗方案不会在生存时间上获益表4。西南肿瘤协作组在支气管肺泡癌中，Erltinib出现了戏剧性的效果，30例完成1个月治疗的患者中，8个患

9、者27%出现了局部反响，提示Erltinib对支气管肺泡癌有作用。假如确实如此，此结果具有重大意义，因为支气管肺泡癌是NSL中一个耐药的亚型11。anertinib是非特异性不可逆的所有EGFR酪氨酸激酶抑制剂，期试验中曾经报道了与化疗和放疗存在协同作用，但需进一步期试验以研究肿瘤控制的结果。PKI166是焦嘧啶复合物，与ATP竞争结合EGFR酪氨酸激酶。近来PKI166正在进展期试验。最常见的副作用是腹泻，轻度恶心呕吐、疲劳、皮疹和可逆性转氨酶上升，但无血液毒性。1.2ErbB2HER2抑制剂在肺癌中各种组织类型均存在HER2表达。HER2的表达是否存在预后价值尚不清楚。与乳腺癌不同，大多数

10、肺癌HER2表达的表达为级，很少超过级，而且，使用FISH进展HER2的检测，仅发现不到4%的NSL表达HER2。TrastuzuabHereptin为人源化的单克隆抗体，在转移性乳腺癌中具有治疗作用。临床前研究发现Trastuzuab与化疗药物结合可以更加抑制肺癌细胞系生长。目前最大的试验是619例患者的期多中心随机实验，选择103例HER-2阳性的患者，使用顺铂+吉西他滨+Trastuzuab或顺铂+吉西他滨两组治疗，但反响率无明显差异36%vs41%，而疾病进展的中位时间分别为6.2个月和7.3个月12。在6例HER2表达+或FISH阳性的NSL中，反响率83%和中位无疾病进展的时间7.

11、3个月相对较好，但病例数太少。同样在另一个期试验中，139例患者承受卡铂+紫杉醇+Trastuzuab治疗，同历史资料卡铂+紫杉醇相比，不能延长总体生存时间，但HER2表达+可能效果更好。最近，Philip等13报道，120例NSL的HER2突变率为4%，而腺癌为10%，推测期试验选择HER2突变的腺癌患者反响率可能更高。2血管生成抑制剂靶向性抑制剂影响血管生成分为两类，作用于血管内皮和作用于细胞外基质。2.1以内皮细胞作为靶点在原发肿瘤和移植性肿瘤中，VEGF是最重要的血管形成因子和主要的抗血管形成靶点。在NSL中，作用于VEGF的药物包括单克隆抗体和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂。Bevai

12、zuabAvastin是抗VEGF的重组人源化单克隆抗体，可以抑制VEGF的生物活性。在治疗99例B和期NSL的期随机试验中，Bevaizuab7.5g或15g+卡铂+紫杉醇化疗比单独化疗反响率更高31.5%vs18.8%，而且在高剂量组无病进展时间延长7.4个月vs4.2个月，生存时间分别为17.7个月和14.9个月。然而，6例患者出现了咳血，4例死亡。进一步分析提示鳞癌和Bevaizuab治疗是惟一的咳血相关因素。近来，Jhnsn等14进一步治疗非鳞癌患者上面试验的53例患者，发现Bevaizuab+卡铂+紫杉醇化疗比单独化疗可以延长生存时间，但还需要期试验确定。东部肿瘤协作组正在评估Be

13、vaizuab15g+卡铂+紫杉醇或顺铂+吉西他滨化疗比单独化疗治疗晚期NSL的作用。排除鳞癌是因为在期试验中存在咳血的危险性。最近Herbst等15对34例复发的NSL患者使用Bevaizuab+Erltinib进展期治疗，无病进展时间6.2个月，生存时间为12.6个月，结果确实令人鼓舞。SU5416是非口服的喹啉类衍生物，可逆性抑制VEGF受体2酪氨酸激酶VEGFR2-TK，也可抑制-kit和血小板源生长因子。在期试验中，SU5416结合顺铂+吉西他滨治疗晚期肺癌出现很高的血管事件，如肺栓塞、心脑血管事件，限制了其在临床上进一步开发。ZD6474是口服的VEGFR2-TK抑制剂，也可抑制E

14、GFR-TK。临床前的研究提示ZD6474可以抑制体内外的肿瘤生长，期试验发现毒性较小，NSL的期试验正在进展。ZD2171是口服的高效VEGF受体1、2、3抑制剂，目前正在进展期试验。2.2细胞外基质作为靶点基质金属蛋白酶P是锌依赖蛋白酶，参与细胞外基质的降解，促进肿瘤血管生成和生长。期随机试验发现，PrinastatP抑制剂+卡铂+紫杉醇结合并不能延长NSL患者的生存时间，而且其毒性特征也不合适长期使用。新的P抑制剂可能毒性较小，BS275291结合卡铂+紫杉醇治疗晚期NSL的/期试验正在进展中。从鲨鱼软骨提取的Nevastat在肺癌患者中平安性好，无剂量限制性毒性。此药不仅作用于P，也作

15、用于VEGF以及内皮细胞的凋亡。对756例晚期NSL结合化疗和放疗的期试验正在进展15。3信号传导抑制剂蛋白激酶和Ras/ARK信号通路在肺癌中通常发生改变，因此作为NSL选择性治疗靶点。3.1蛋白激酶抑制剂PK属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，可以调节细胞生长、增殖和死亡的信号传导。PK-在90%NSL中存在表达，参与肿瘤细胞的增殖和转移。AffinitakLY900003是作用于PK-RNA的反义寡聚核苷酸，长度为1820个核苷酸，通过与碱基配对，与RNA特异性杂交，然后激活RNaseH广泛存在的核酸内切酶，可以水解异源双链核酸分子RNA，抑制蛋白合成。Affinitak与卡铂+紫杉醇的期试

16、验获得了较好结果。但在期试验中，Affinitak+卡铂+紫杉醇结合不具有任何优势，2022年AS会议也报道，Affinitak+顺铂+吉西他滨在反响率和总体生存时间上并无进步16。3.2Ras/ARK通路抑制剂Ras/ARK通路在多种人类肿瘤中具有关键作用，参与细胞增殖、细胞分化、细胞周期调节和血管生成。NSL中40%存在RAS突变，因此Ras/ARK通路被认为是抗肿瘤药物开发最具吸引力的靶点。ISIS2503是与Hras-RNA结合的反义寡聚核苷酸。期试验的最初结果发现，没有客观反响，有一些患者疾病稳定。Ras蛋白先合成前ras蛋白，然后主要通过法尼基化farnesylatin进展翻译后修

17、饰，使Ras蛋白固定于细胞膜的内外表以发挥功能。抑制法尼基转移酶的小分子抑制剂包括Tipifarnib，Lnafarnib和BS214662。Lnafarnib的期试验发现轻度的骨髓抑制、消化道毒性，疲惫是剂量依赖性的，Lnafarnib不会增加紫杉醇的代谢影响，12例患者7例出现了局部反响。在期试验中，Lnafarnib与紫杉醇结合治疗33例紫杉烷taxane耐药的晚期NSL患者，毒性较小，5例患者有局部反响、10例维持病情稳定。Lnafarnib与紫杉醇+卡铂结合的期试验已经完成，正等待结果17。4凋亡诱导剂bl-2抑制剂bl-2是抗凋亡蛋白，在细胞的死亡通路中具有关键调节作用，体外发现其

18、参与放疗和化疗抵抗，其表达与预后差相关。20%70%的NSL存在bl-2表达，主要是鳞癌。bliersenG3139是反义寡聚核苷酸，可以靶向性作用于bl-2RNA诱导凋亡。临床前的研究发现，bliersen与化疗药物同时使用能预防化疗抵抗，增加细胞毒作用。多西紫杉醇加bliersen与单独多西紫杉醇比拟治疗复发NSL的/期试验正在进展18。5类花生酸通路抑制剂花生四烯酸是潜在的有丝分裂信号，具有三个主要代谢通路，X通路，形成PG和血栓素；LXlypxygenase，脂肪氧化酶通路，形成羟基二十碳四烯酸和白细胞三烯；p450单加氧酶通路，形成环氧化物。X和LX通路在肿瘤的发生、进展和转移中具有

19、重要作用。5.1X-2抑制剂存在两种形式的X，X-1是持续性表达，而X-2由生长因子、癌基因、致癌物质诱导。体内和体外研究提示，选择X-2抑制剂对NSL的预防和治疗具有潜在的作用。研究最多的X-2抑制剂是elexib、Rfexib、Valdexib和Etrixib。多西紫杉醇+elexib的期试验发现，elexib可以抑制肿瘤内X-2表达，明显导致PGE2程度下降。另外，多西紫杉醇+elexib作为二线治疗NSL的期试验发现，与单药多西紫杉醇相比其具有一样的反响率。最近的期试验报道，对NSLBA使用新辅助化疗，加用elexib400g/d2次，可以增加顺铂+紫杉醇的抗肿瘤活性，反响率为65%，

20、高于历史对照，而且elexib明显降低肿瘤内PGE2程度19。正在进展的期试验GE吉西他滨-xib验证顺铂+吉西他滨+rfexib是否可以延长晚期患者的生存时间。5.2LX抑制剂许多研究发现，抑制LX活性的药物具有预防和减少恶性疾病的作用。5-LX在肺癌中存在表达，5-LX抑制剂可以在体内和体外抑制肿瘤细胞的生长。LY293111多个类花生酸通路的调节分子是新型口服药物，可以抑制5-LX的合成，与顺铂+吉西他滨结合治疗晚期NSL的期试验正在进展中。6展望靶向治疗虽然被认为是充满希望的策略，但也仍然面临诸多挑战。例如，酪氨酸激酶抑制剂的耐药解决，靶向性治疗与其他治疗或靶向性手段的结合，靶向性治疗

21、与其他新技术纳米载体之间的结合20，也许在不久的将来会获得成功。【参考文献】1KiES,auerA,TranHAT,etal.Aphasestudyfetuxiab,anepideralgrthfatrreeptr(EGFR)blkingantibdy,inbinatinithdetaxelinhetherapyrefratry/resistantpatientsithadvanednn-sallelllunganer:finalreprtJ.PrASlinnl,2022,22:642.2.linialtrials.gv.3HerbstRS,Fukuka,BaselgaJ.Gefitiniba

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23、tinsintheepideralgrthfatrreeptrunderlyingrespnsivenessfnn-sall-elllunganertgefitinibJ.NEnglJed,2022,350(21):2129-2139.7TsaS,SakuradaA,utzJ.Erltinibinlunganer-leularandlinialpreditrsfuteJ.NEnglJed,2022,353(2):133-144.8KbayashiS,BggnTJ,DayaraT.EGFRutatinandresistanefnn-sall-elllunganertgefitinibJ.NEng

24、lJed,2022,352(8):786-792.9ThatherN,hangA,ParikhP,etal.Gefitinibplusbestsupprtiveareinpreviuslytreatedpatientsithrefratryadvanednn-sall-elllunganer:resultsfrarandisedplaeb-ntrlled,ultientrestudy(lressaSurvivalEvaluatininLunganerJ.Lanet,2022,366(9496):1527-1537.10Pa,illerVA.Epideralgrthfatrreeptrutati

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26、2022,22:619.12GatzeEierU,GrthG,Butts,etal.Randizedphasetrialfgeitabine-isplatinithrithuttrastuzuabinHER2-psitivenn-sall-elllunganerJ.Annnl,2022,15:19-27.13StephensP,Hunter,BignellG,etal.Lunganer:intrageniERBB2kinaseutatinsintuursJ.Nature,2022,431(7008):525-526.14JhnsnDH,FehrenbaherL,NvtnyF,etal.Randizedphasetrialparingbevaizuabplusarbplatinandpalitaxelitharbplatinandpalitaxelalneinpreviuslyuntreatedlallyadvanedretastatinn-sall-elllunganerJ.Jlinnl,2022,22(11):2184-2191.15HerbstRS,JhnsnDH,ininbergE,etal.Phase/