糖皮质激素辅助治疗结核性脑膜炎研究进展

1、糖皮质激素辅助治疗结核性脑膜炎研究进展【关键词】糖皮质激素辅助治疗结核性脑膜炎研究进展结核病在许多国家仍是一个严重的公共卫生问题，每年大约有900万人感染结核，其中约有200万人死亡，东南亚和非洲是高发区，在南非部分地区发病率甚至高达1%1。结核性脑膜炎tuberuluseningitis，TB是最严重的结核病，约占肺外结核的6%，预后较差，病死率高，存活者遗留不同程度的神经系统后遗症，如智力和或运动障碍等，需要别人的长期护理支持2。TB不治疗，病死率为100%，链霉素创造后，病死率降至63%，随着异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇的问世，病死率更加降低，但仍有50%以上会死亡或遗留严重神经系

2、统后遗症3。早在20世纪50年代，研究人员推测糖皮质激素的抗炎作用可改善预后，开场尝试辅助使用糖皮质激素治疗TB。经过多年的临床理论，糖皮质激素治疗TB，特别是HIV阴性患者的疗效，得到了许多研究者的认可与证实。1糖皮质激素治疗TB的机制1.1TB发病机制TB是由结核杆菌血行播散所致。结核杆菌到达蛛网膜下腔，引起变态反响性炎症。炎性渗出物压迫和损害颅神经引起相应病症，阻塞环池引起脑积水。脑内动脉受累导致结核性动脉内膜炎，重者发生脑堵塞及脑软化。病程后期炎性粘连使蛛网膜及浅表血管间隙回收脑脊液SF的才能减弱，形成非阻塞性脑积水4，5。1.2糖皮质激素作用机制2糖皮质激素治疗TB的重要临床研究糖皮

3、质激素治疗TB的试验结论各家不一。20世纪50年代，Shane和Ashby通过糖皮质激素可的松治疗TB，发现糖皮质激素辅助治疗组较单一抗结核组临床病症改善快，治疗时间短，病死率及致残率降低。这激发了许多研究者对糖皮质激素辅助治疗TB的兴趣，他们随后进展了许多临床研究，主要采用地塞米松、泼尼松龙、泼尼松。支持使用糖皮质激素的研究认为糖皮质激素可以减少病死率，进步生存率，但对糖皮质激素降低致残率尚存在较大的争议。Thaites13对越南545例14岁以上的TB患者，用地塞米松进展随机双盲抚慰剂对照试验，随访9个月，结果发现综合评价病死率和严重后遗症，或单独评价存活者严重后遗症时，两组间无明显差异；

4、糖皮质激素对改善原有后遗症或预防新的后遗症如偏瘫、下肢瘫、四肢瘫等无效；不能比对照组更有效的预防TB复发；糖皮质激素组发热时间缩短，但意识状态、住院时间与对照组相比无明显差异。但是单独评价病死率时，糖皮质激素组明显降低。值得一提的是，这个试验第一次纳入了HIV阳性患者，他们都没有承受抗病毒治疗，结果糖皮质激素辅助治疗组病死率较对照组低，但其样本量还较少，今后还需要更进一步的研究证实。Shean5对南非141例SF和T有典型表现的、期TB儿童用泼尼松龙辅助抗结核治疗1个月，发现病死率显著降低，但对降低颅内压、预防脑堵塞、神经系统后遗症无明显效果；T显示基底部渗出和结核瘤明显吸收好转；SF蛋白及糖

5、程度迅速恢复正常，但SF细胞数目无明显变化。Shean还发现糖皮质激素辅助治疗组在治疗后第6个月IQ较对照组高，但是在治疗后约6.5年时两组IQ无明显差异，由此他指出糖皮质激素对TB儿童远期的智力无明显改善。Prasad3对20世纪60年代至2022年9月使用糖皮质激素氢化可的松、泼尼松龙、地塞米松治疗TB的7个随机对照试验进展荟萃分析。这些试验共1140例TB患者，包括了成人和儿童各期的TB患者，覆盖了泰国、埃及、印度等6个国家，随访时间自2个月至45个月不等，都是在抗结核根底上给予糖皮质激素辅助治疗。分析结果显示，仅有个试验认为糖皮质激素治疗TB没有好处，其余均支持使用糖皮质激素，糖皮质激

6、素对各期患者均可降低病死率和神经系统后遗症。Prasad3提出所有HIV阴性的TB患者都应承受糖皮质激素辅助治疗，并希望有更多的试验去讨论糖皮质激素在HIV阳性患者中的疗效。adani15将1993年至2022年IU中的270例TB患者进展回忆性队列研究，发现地塞米松辅助治疗组和对照组病死率及院内感染率均无明显差异。3糖皮质激素治疗TB的方案一旦诊断TB就应尽早在抗结核治疗的同时给予糖皮质激素辅助治疗1，在第个月内对疗效进展评价并决定减量的平安时机5。地塞米松、泼尼松龙、泼尼松都有效，但地塞米松是最主要的药物，其途径主要有静脉、口服、鞘内注射3种。目前尚没有关于这3种激素疗效差异的比照实验10

7、。Thaites13主张根据病情严重程度使用地塞米松阶梯递减方案，先静脉，再口服，总疗程68周。、期患者自0.4g/(kgd)开场静脉滴注，每周减量0.1g/(kgd)，用4周；随后4g/d开场口服，每周减量1g，直至停药。I期患者给予静脉滴注2周，0.3g/(kgd)、0.2g/(kgd)各1周，然后0.1g/(kgd)口服1周，再从3g/d口服，每周减量1g至停药。这种方案适用于14岁以上的TB患者，可明显降低死亡率，被许多临床医师采纳1，16，是最受推崇的方案5。Prasad3主张能口服者给予口服，不能口服者静脉滴注至能口服时改为口服。他提出HIV阴性的TB患者糖皮质激素方案为：1地塞米

8、松：成人1216g/d，用3周后逐渐减量至第6周后停药；儿童0.30.4g/(kgd)，用12周，在接下来的2周中逐渐减量至停药；2泼尼松龙：成人60g/d，儿童2g/(kgd)，均用3周，接下来的3周逐渐减量。糖皮质激素减量或停药时有复发风险，ulter8曾报道，一位12岁女孩在地塞米松减量并停药后出现病情迁延、发热、SF细胞数及蛋白进展性上升、糖降低，在给予第2次糖皮质激素辅助治疗后得以控制；一位17岁男孩在泼尼松减量停药后出现复发，给予第2次一样的糖皮质激素辅助治疗并减量停药后再次复发，最终第三次加大泼尼松剂量并延长减量时间后未再复发。由此提示在糖皮质激素减量过程中需要亲密关注病情有无反

9、跳及复发，如有可考虑给予第2次甚至第3次糖皮质激素辅助治疗。目前糖皮质激素治疗TB的适应症、种类、剂量、给药方式、减量方法，尚没有定论，需要进一步临床试验以建立治疗指南。在糖皮质激素的使用中也有一些令人担忧的问题，如免疫抑制作用引起结核杆菌繁殖，病灶扩散；炎症迅速减轻后，抗结核药物进入SF的浓度会显著降低，导致病情复发，加重预后19；糖皮质激素还可引起消化道出血、电解质紊乱、高血糖、高血压、库欣综合征、精神欣快、低体温，容易感染真菌或其他细菌，使原有的真菌或细菌感染加重等副作用3。但在临床试验中，糖皮质激素多为短期使用，这些副作用报道都较少，Prasad分析的7个试验中有5个报道了这些相关副作用，都是细微的，易处理的3，10，13。4小结糖皮质激素辅助治疗TB已有50余年的历史，大多数临床试验支持糖皮质激素辅助抗结核治疗可降低TB病死率，但对改善临床病症和降低致残率的影响尚有争议，还存在许多值得更深一步研究讨论的问题，如：1不同种类糖皮质激素辅助治疗T