临床医学的研究与评价

1、临床医学的研究与评价第一部分：病因学的研究与评价(一)病因学研究的有关基本概念(二)病因学研究的基本过程与方法（一）病因学研究的有关基本概念病因与病因学 病因-指外界客观存在的生物的、物理的、化学的和社会的等有害因素，或者人体本身的心理以及遗传的缺陷，当其作用于人体，可引起致病效应者，对于这类因素称之谓病因或致病因素。 病因学-是研究致病因素侵袭人体，在内外环境综合影响下，导致人体发病，并研究发病机制的科学。病因的致病效应1. 生物性因素病原微生物和寄生虫全世界每年死亡的人约1/3因感染性疾病特点：有一定的入侵门户和定位。 2. 理化性因素 物理性因素机械力 温度气压电流电离辐射外伤、骨折冻伤

2、、烧伤、中暑潜水员病电击伤放射伤 化学性因素无机和有机化合物、动植物毒素 “反应停”儿童（海豹肢）3营养性因素 各类必需或营养物质缺乏或过剩3营养性因素 各类必需或营养物质缺乏或过剩4遗传性因素：基因突变：基因的化学结构改变染色体畸变：染色体数目异常 或结构的改变5.先天性因素能够损害胎儿生长发育的有害因素6.免疫性因素 过敏反应 免疫系统对抗原发生异常强烈的反应，致使组织细胞损伤和生理功能障碍。 自身免疫性疾病 对自身抗原发生反应并引起自身组织的损害造成的疾病免疫缺陷病因体液免疫或细胞免疫缺陷所引起的疾病7. 心理因素返回病因的致病效应1）单一病因致病（1）在患者体内均有引起该病的病原体存在

3、；（2）该病原体能从患该病的患者体内被分离培养，而且可纯化；（3）用该病原体接种易感动物，能够复制出该种疾病；（4）然后从这种被感染的动物体内，又能分离出该病原体，并可鉴定。2)多病因致病 在一些慢性病的病因学研究中，人们发现一种疾病的发病，有着多种致病因素的综合作用（致病）效应。如冠心病的病因学研究如：冠心病可与吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、不良生活习惯、肥胖、遗传、饮食及精神等诸多因素有关。 3）病因的特性（1）直接病因或主因（必备病因necessary cause） 指只有该病原体侵入人体，才能引起疾病。故又称直接病因或主因。如结核杆菌引起结核病；HIV引起AIDS。 （2）间接病因或因素

4、（促发因素） 哪些与发病有关的间接因素，它们的存在能促进发病。如居住条件、营养状态、社会经济环境、心理和精神状态等因素不良时均可导致疾病的发生。 （3）危险因素(risk factor) 是指在一个群体内，由于某个或多个因素的存在，可使有关的疾病发病概率增高；而当其被消除后，又可以使该病的发病概率下降，这种与发病概率增高或降低的有关因素，就被称为“危险因素”，这就是流行病学对病因的认识。 返回（二）病因学研究的基本过程与方法1.从临床特殊病例的发现，提出病因假说（海豹状畸形、少女阴道腺癌、晶状体后纤维增生症等病因的发现）。描述性研究2.提出病因假说，作临床回顾性病例对照研究3.前瞻性研究，证实

5、病因队列研究4.实验病因学研究（三）反应停（Thalidomide）与先天性畸形19591961年间，在西欧诸国家，特别是西德与英国新生儿患短肢畸形明显增加，成为一次先天性畸形流行。估计病例高达万例，遗留数千残废儿童，是医学史上的一次灾难性事件。不同大学医学院附属小儿科收治的短肢畸形病例数地 区 19491959 1959 1960 1961 三年共计 波恩 2 19 50 71不来梅 4 20 24法兰克福 1 4 11 16格廷根 3 1 10 14 汉堡 1 30 154 185 海德尔堡 2 5 9 16基尔 2 4 26 32慕尼黑 3 4 14 44 60蒙斯特 3 27 96 1

6、26伯明翰 4 13 17 反应停销售量(占销售总量的比例%)短肢畸形例数 被反应停夺去胳膊的孩子们 可怕的 反应停 婴儿 调查显示，孕妇怀孕时末次月经后第34到50天是反应停作用的敏感期，在此时间段以外服用反应停，一般不会导致胎儿的出生缺陷。在末次月经后第35到37天内服用反应停，会导致胎儿耳朵畸形和听力缺失。在末次月经后第39到41天内服用反应停，会导致胎儿上肢缺失。在末次月经后第43到44天内服用反应停，会导致胎儿双手呈海豹样3指畸形。在末次月经后第46到48天内服用反应停，会导致胎儿拇指畸形。除了可以导致畸胎，长期服用反应停可能还会引起外周周围神经炎。 反应停（Thalidomide）

7、与先天性畸形 经临床、流行病学与动物实验等病因研究证明这是由于孕妇在妊娠48周期间服用了反应停而引起。各国反应停的销售量与四肢短缺性畸形的病例数呈正比。反应停是当时广泛用于治疗妊娠呕吐的药物。该药从市场撤消后，病例已较少见。反应停灾难发生后，不少国家建立了先天性畸形监察系统与制度，加强药物流行病学的研究，并改进了药物筛选、生产与使用管理方法。返回是通过观察并详细记载疾病或健康状态按时间、地点、人群各种特征（如年龄、性别、职业、民族等等）的分布特点。通过描述流行病学获得的资料，也可对病因提出线索或假说，或对防制措施提出有效的方法。 返回 （三）自然病史对病因学研究的意义 当病原因子侵袭人体，并导

8、致人体发病的结局，均有着一个自然的过程，这就是所谓疾病的自然病史。其经历的时间长短，各阶段的不同表征，对病因学研究有重要影响，主要表现有两个方面： 1.正确选择研究对象 被纳入病因的研究对象，要排除处于临床前期的早期病例。因为在研究某一病因的致病效应时，选择无病的观察对象，宜采用高敏感性的诊断试验，使之选择阴性结果的对象进入研究组。这样，就可能排除处于生物学反应期或临床前期的患者，避免其混入试验导致假阳性结果的出现，而干扰致病因素研究的真实性。 2.正确确定观察期，防止产生假阴性结果 对于慢性疾病的病因学研究，机体发病往往潜伏期较长，即自然病史中的生物学反应期和临床前期经历的时间较长。如果设计

9、规定观察的时间过短，就可能有些病例尚未进入临床期，未能被 医生检查发现而造成假阴性的结果，引起漏诊。这就必然歪曲病因的研究结果。为了避免这一偏倚的干扰，就需从以自然病史的角度正确地确定研究的观察期限。并应采用高特异性的诊断性试验。（四）病因学研究前提一定要选择对人类健康危害较大的原因不明疾病进行研究，才具有现实意义和科学意义。 选择与确立病因研究课题时，必须拥有历史和现在的有关信息资料，切忌盲目地、重复地“研究”。一定要有敏感性好，特异性高的一系列检测试验和科学仪器设备，以便从微观水平上筛选和确诊病例，以进一步确定因果联系。如寻找（致病基因）等 一定要根据研究目的选择最佳的但又切实可行的因果设

10、计方案及科学的研究方法，以保证获得可靠的研究结论。 （五）病因学研究设计方案 临床流行病在病因学方面的研究设计方案，科学性强者当属随机对照试验以及队列研究等前瞻性的研究；进行现场调查，了解患病率，并探讨有关可能病因或危险因素时，常用横断面调查设计方案；回顾性研究则以病例对照研究为佳，但不可避免地会受到各种偏倚的干扰。叙述性的病因分析报告，其结论的可靠性最差。有关设计的要求和方法以后将详细介绍。各种病因学设计方案的科学论证度大小请见下表：各种病因学研究设计的科学论证度设计类型 性质 可行性 论证强度随机对照试验 前瞻性 差 +队列研究 前瞻性 好 +病例对照研究 回顾性 好 +横断面调查研究 断

11、面性 好 +叙述性研究 前瞻/回顾 好 (六）研究与评价病因学的原则 （1）病因学的研究结果，是否源于真正的人体试验？ （2）病因学研究的因果相关性如何？ （3）在不同的研究中，所得病因学结论是否一致？ （4）病因研究中，其因果效应的时间顺序是否确切？ （5）致病因素有否剂量效应的致病关系？ （6）病因学研究是否符合流行病学规律？ （7）病因学效应的生物学依据是否充分？ （8）病因的致病效应是否特异？ （9）被研究的因果效应，与其它研究有否雷同？(七）病因学研究对医学决策的价值 医学行动的决策 = 确定病因+预测决策的效果 1) 依流行病学宏观依据作出决策 2）依临床医疗实践作出决策 3）医学

12、决策应注重效益 病因分值 (etiologic fraction ,EF) 病因分值包括两部分内容：a.暴露组的病因分值：是由暴露组的发病率减去非暴露组的发病率后的差值，再除以暴露组的发病率，所得的商，即为暴露人群的病因分值，即为EFe,也叫归因危险百分比（attributable risk proportion，ARP)。指暴露人群某种疾病的发病率，归因于某种暴露引起的发病占全部发病的比例。病因分值计算式如下： a/(a+b)-c/(c+d) (P1-P0) OR-1EF病因暴露组= = a/(a+b) P1 ORP1为暴露组的发病率，P0为非暴露组的发病率，在病例对照研究一般不能获得P1与

13、P0，只能获得OR。b.另一种是人群的病因分值：记为EF，也叫人群归因危险百分比(population attributable risk proportion,PARP) 它表示人群中某种疾病的发病率中，归因于某种暴露引起的发病占全部发病的百分比，可用人群的暴露率和OR值利用下式求得： 即： EF=P(OR-1) / P(OR-1)+1P代表人群的暴露率，或以对照组的暴露率代表。 病因分值能反映出某种暴露对人群中发病所产生的影响，它所引起的发病占全部发病的比重。也宜是与消除该暴露后产生预防该病的效果有多大比重。它是具有公共卫生的实际意义的。它同时还代表人群中随机抽取的一个病例可能由该暴露引起

14、的概率。 由于病例对照研究不能直接得出发病率，因而也不能求出暴露组发病率与非暴露组发病率之差，即归因危险度AR（attributable risk). 总之，当病因学研究获得了确切的因果效应结论之后，要根据被研究的疾病对人类健康危害的大小，作出相应的医学决策和行动，重要的是要从实际出发，实事求是，综合全局，权衡利敝，分析效益，反复实践，不断地完善和提高，以达到有效地控制和消灭疾病的目的。返回病例对照研究定义和特征应用及实例实施的几个问题优缺点资料的整理分析偏倚及其控制返回定义与特征定义： 病例对照研究是将研究人群按是否患有我们所要研究的疾病分为病例组和对照组，然后再同时追溯这两组人既往暴露于某

15、个或某些因素的情况，并比较他们之间暴露率的差异，以判断暴露因素与疾病有无关联的一种观察性研究方法。 暴露： 是分析流行病学所使用的术语，概指研究对象直接接触过的某物质，或具备某特征或行为。如接触过某些化学物质、物理因素、食用或饮用某些食物、饮料和药物等，也指人所具备的各种特征，如：性别、年龄、血压值、身高、体重及职业等等。 特征（一）本方法属于观察性研究方法（二）须设立不患所研究疾病的对照人群以作比较（三）在疾病与暴露关系的探寻顺序上是:先确定病人，再追溯可能与疾病有关系的因素，即由“果” “因”，但必须确认暴露是发生在疾病之前（四）本方法能判定暴露与疾病是否有关联，但不能证明暴露与疾病的因果

16、联系病例对照研究的结构模式未暴露暴露未暴露回顾病例对照返回暴露应用与实例1、高浓度氧与晶状体后纤维增生症关系的病因探讨2、少女的阴道腺癌与雌激素的病因探讨高浓度氧与晶状体后纤维增生症 1942年，美国眼科医生terry 首次描述了在波士顿患晶状体后纤维增生症的六个病例。以后在美国其他地方和一些西方国家均有较多这样病例报道。本病多发生在出生后不久的早产儿，其主要病变是晶状体后发生纤维组织增生与粘连，以致成为儿童失明的主要原因之一。高浓度氧与晶状体后纤维增生症描述流行病学的研究结果显示： 发达国家病例较多，且多集中在医疗设备比较好的大医院，特别是与医学院校有联系的医院出生 的新生儿发病较多；白人比

17、黑人多发；经济条件比较好的产妇所生的早产儿发病的多于经济条件差的。高浓度氧与晶状体后纤维增生症 流行病学研究证明：早产儿接受高浓度氧气治疗是本病的病因。经采取措施后，因高浓度氧气而引起本病的病例已很少见。返回 实例二资料 以往阴道腺癌的发病情况是：阴道癌只占所有女性生殖系统癌症的2，腺癌又只占全部阴道癌的5-10，且很少发生于50岁以下的妇女，而1966年以前该院从未发现过此种病人。 病人及配对对照者母亲的部分资料的摘要病例号母亲年龄（岁）母亲吸烟此次怀孕出血以往流产史此次怀孕时使用过雌激素母亲哺乳此次怀孕时照射过X线病例4个对照平均年龄病例对照病例对照病例对照病例对照病例对照病例对照1253

18、2有2/4否0/4有1/4有0/4否0/4否1/423030有3/4否0/4有1/4有0/4否1/4否0/432231有1/4有0/4否1/4有0/4有0/4否0/443330有3/4有0/4有0/4有0/4有2/4否0/452227有3/4否1/4否1/4否0/4否0/4否0/462129有3/4有0/4有0/4有0/4否0/4否1/473027否3/4否0/4有1/4有0/4有0/4否1/482628有3/4否0/4有0/4有0/4否0/4有1/4合计7/821/323/81/326/85/327/80/323/83/321/84/32平均26.129.3X2自由度为10.534.527.

19、1623.222.350P0.500.050.011时，说明暴露与疾病有联系；多称为正联系，即危险因素。c)当RR1时，说明暴露与疾病有联系，多称为负联系，即保护因素。（5）估计OR值的可信区间 上面计算的是暴露与疾病联系强度的一个点估计值。但是估计值总是有变异性，计算出这个变异区间有助于进一步了解关联的性质与程度。因此，需要对OR值估计其可信区间。一般采用95%的可信度，计算OR值的95可信区间的方法很多，常用的是Woolf法和miettimen法，都只适用于大样本的资料，小样本则需应用“确切概率法”，此处不作介绍，这里只介绍Woolfs法的计算公式。Woolf法是建立在OR方差基础上，OR

20、的自然对数方差为：lnOR的95可信限用下式计算： OR可信区间的计算，除了有助于估计变异范围的大小外，还有助于检验OR值的判断意义，如区间跨度越大，则越缺少判断暴露与疾病关联强度的作用，因为从逻辑上看，一个因素既促进疾病发生又能减少疾病的发生，于理不通。 2.不匹配的分层资料分析： 实际的研究中往往是对多个因素进行分析，因素的混杂作用往往是不可避免的，常常需要进行分层分析才能予以排除。 分层分析资料的整理，总卡方值的计算，OR值及其可信限的计算，均与上述方法不同，并有特定的计算公式，下面将分别加以介绍。（1）分层资料整理表的格式见下表i层合计病例对照暴露特征有aibin1i无cidin0i合

21、计m1im0iti(2)总2的计算公式是由Mantel_Maenszel提出来的，公式如下：i为第n层，I为总层次则上述公式可转换为：(3)计算总OR值的公式也是由M-H提出来的(4)估计可信限时可用Miettinen公式计算：一般计算OR的95可信限，则上式转变为(5)计算标准化比值比 分层后当各层的性别，年龄构成很不一致，或各层间的OR值相差较大时，如上所述，不宜计算总OR及2，这时如欲总的估计暴露与疾病的关联程度，可以计算标准化死亡比（Standardized Mortality Ratio SMR)或标准化率比（Standardized Rate Ratio SRR),以说明暴露组与非

22、暴露组死亡或发病率相比的倍数。计算公式为：（6）人群归因危险度百分比（ PARP ）： 人群归因分值记为AFpPARP=（Ip-Iu）=Pe(OR-1)/Pe(OR-1)+1Ip为总人群发病率，Iu为非暴露组发病率， Pe为人群的暴露率（或以对照组的暴露率代替）。PARP是反映暴露对人群发病的影响，表示该暴露引起的发病占全部发病的比例。也即假如消除该暴露后发病降低的比例。 PARP是一个具有公共卫生意义的指标，它同时还代表人群中随机抽取一个病例可能因该暴露引起的概率。换句话说，就是某病人患病归结为该暴露的可能性大小。3.基本分析程序小结： 至此，将不匹配的病例对照资料的推断性统计步骤小结如下:

23、(1)将资料整理成四格形式(2)用2检验资料差异的显著性(3)估计危险度，即计算OR值(4)估计OR的95%可信区间(5)计算PARP 如考虑有混杂因素的影响，则需进行分层分析，注意选用相应的各种计算公式，当分层资料显现出OR值有明显差别时应对总的OR进行标化处理。4.病例对照研究有暴露分级资料的分析： 此类资料可用来分析剂量反应关系，以增加判断因果联系的依据。其分析步骤及方法与前述的基本相同:1)整理归纳成列联表，不同之处：是将资料整理成分层的或不分层的2K表而不是四格表2) 2检验，不同的是用行列表理论合并法来计算 3)计算比值比时常以不暴露或最低水平暴露为计算的参考值 研究对象暴露分级合

24、计0 1 2 3 4 病例a0(=c) a1 a2 a3 a4 m1对照B0(=d) b1 b2 b3 b4 m0合计n0n1 n2 n3n4 t3)求总OR及OR可信限或SRR研究对象暴露分级合计 01234病例 a0(=c)a1a2a3a4m1对照 B0(=d)b1b2b3b4m0合计 n0n1n2n3n4t 5.匹配的分析 成组匹配资料的分析同非匹配资料分析程序相同1)配对资料整理表：病例合计 EE对照E aba+bE cdd+d 合计 a+cb+dt=a+b+c+d四格表2)2检验：校正公式：3)计算比值比：OR= c / b4)计算OR可信区间：返回偏倚及其控制 病例对照研究是一种回

25、顾性、观察性的研究方法，较容易产生误差，但认为它不值得使用的看法是不正确的。病例对照研究中出现的偏倚可以通过谨慎的设计和分析来减少或防止。 一.常见的偏倚：（一）选择偏倚：这类偏倚或造成病例组与对照组之间暴露比的系统差别，或造成暴露组与非暴露组之间发病比的系统差别。 常见的选择偏倚有下列几种：1.住院偏倚：也叫Berkson偏倚2.存活引起的偏倚3.选择性转诊引起的偏倚4.检诊造成的偏倚5.无应答偏倚（二）信息偏倚 也称测量偏倚或观察偏倚，就是将一种信息错当成另一种信息了，可分为如下两类：1.非特异性错分：即某变量信息的错误不受其它因素的影响。常见于：不能精确测定的暴露，如职业暴露；不容易获得

26、的信息，如人的行为、吸毒、性生活等，非特异性错分造成OR比实际的OR值低 指在某种情况下或另一因素影响才产生的错分。常见于：回忆偏性，病人倾向于尽力回忆可能的原因，且说得过份；病情带来的偏倚，使患病后改变了的习惯被看做了病之“因”；调查偏倚，由于调查环境、调查者的态度不同等因素导致应答出来的信息有偏倚，特异性错分造成的OR值与真实的OR值比较，可大也可小。2.特异性错分：（三）混杂偏倚： 混杂偏倚（confounding bias)是指一个或几个变量，即混杂因子，掩盖了或夸大了暴露因子与疾病的真实联系。由此变量而引起的因果关系的曲解称为混杂偏倚。起混杂作用的混杂因子必须与我们所研究的疾病和暴露

27、 均有联系，而它本身往往就是一个该疾病的危险因素。它的分布在暴露组与非暴露组之间是不均衡的。混杂作用有正、负之分。混杂因素的判断： (其他因素) CE(暴露)D(疾病） 年龄 吸烟肺癌返回 实验病因学研究 是一种验证病因的流行病学方法，它通过严格的设计，随机化分组及设计合理的对照，可有效地验证所提出的有关病因假设，验证病因，为临床及流行病的诊断和防治提供理论依据。 但实验病因学研究经常会受到人道主义的限制，应用需谨慎从事。一般来说，此方法在实际应用当中其可行性较差。(三)习题一1. 临床医生为什么要学好临床流行病学这门课程？2.疾病的危险因素是直接病因吗？为什么？3. 根据一些研究资料表明，大

28、量饮酒的人脑卒中发病增多，为检验这个假设，需设计一项病例对照研究，你认为如何选择病例和对照？应注意什么问题？假如研究中我们调查了病例和对照各150人，其中病人中饮酒属大量者占90例；对照中大量饮酒者50例，请据以上资料列出四格表，并计算出OR值，解释其结果。4.病因学研究的方法有哪些？在论证病因强度方面有什么不同？为什么？5.病因学研究的评价标准有哪些？6. 现有一项有关吸烟与肺癌关系的研究，所获结果整理如下：请回答：1.这是一项什么研究？2.此项研究能说明吸烟与肺癌有否统计学联系的指标是什么？并计算之。3.表示吸烟与疾病联系强度的指标是什么？如何计算？4.试述所得结果的意义？吸烟史病例对照合

29、计吸烟6886501338不吸烟 215980合计7097091418谢谢！下堂课再会！前瞻性研究设计方案 本类研究设计方案的特点有三：第一，研究工作是前瞻性的，即计划设计在前，执行在后，所以，在研究开始的时候，并无试验的结果，其研究顺序是由因 果；第二，设计中有对照；第三，试验条件和措施，研究者有的能主动控制，但有些方案却不能主动控制。随机同期对照试验 该试验系采用随机分配的方法，将符合要求的研究对象，分别分配到试验组和对照组，然后，接受相应的试验措施，在一致的条件下或环境里，同步地进行研究和观察试验效应，并用客观的效应标准，对试验结果进行科学的衡量和评价的试验设计。 应用范围 （1）随机对

30、照试验最订要的是用于临床治疗性或预防性研究，借以探讨和比较某一新药或新的治疗措施，对疾病的治疗和预防的效果，为正确决择提供科学依据。（2）在特定的条件下，随机对照试验也可以用作病因学因果效应的研究。应用的前提是：拟研究的可疑致病因素，必须证明对人体无确切的危险性，但它不能排除与疾病的发性有关。（3）可应用于非临床试验的系统工程。 特点 1.研究者可以主动地控制试验，排除干扰。2.试验对象的特点：用于治疗性随机对照试验的对象，一定是需要进行治疗的，不治疗通常对患者的健康不利。用于病因或危险因素致病效应的随机对照试验的观察对象，在试验开始前，病人不应患有该病因或危险因素所引起的疾病，以免得出假阳性

31、的结论。3.试验的同步性，试验条件及试验期间的一致性。5.研究的结果于试验结束时方可获得。 试验设计中的重要因素 （1）要有公认的确切诊断标准，筛选和确诊被研究的对象。（2）要有合理的纳入及排除标准，选定合格的被研究对象。（3）确定合适的样本含量。（4）确保研究基线的可比性。（5）对照组的试验措施目的要清楚。（6）试验措施效应观察期的确定要合理。（7）依从性。（8）观察分析结果盲法进行。（9）依试验反应，研究的进程可调整。优缺点 优点：可比性好；防止选择性偏倚好；研究对象诊断明确；研究设计可标化试验措施与指标，特别是应用盲法观察和分析，使试验的结果更具有客观性和真实性。缺点：本试验比较费时，人

32、力与财力支付较大；结果仅限于合格的被研究对象；安慰剂不恰当的应用，或研究某种对人体有害的致病因子主动暴露于人体者，将会违背医德的原则。 常用统计分析方法 （1）两（多）组治疗结果计数指标的比较分析，如：有效率、毒性效应发生率、病死率、病残率、痊愈率等，可用卡方检验进行组间的两两比较，测算其显著性差异之水平，并计算各自的95可信限。（2）治疗结果为定量指标的组间比较。单因素的两两比较，用t检验及95可信限；若为多组量值的比较，可采用方差分析或秩和检验。（3）疗效的相关性分析-线性相关分析。（4）疗效的多因素分析。随机对照试验的设计模式：NREE|O|O|DDDDNeR随机分组队列研究(Cohort Study) 队列研究是经典的前瞻性研究，将被观察人群，按其是否接触可能的致病因素或措施，分为两个群体，随访一定时期后，确定并比较各群体中，新发病例数或某种效应的差异。在队列研究中开始观察的时间，可选用现在始点，也可用过去始点，后者又称为回顾性队列研究。 本设计方案特点表现为被观察的人群是否接触某种致病因素，是自然分配而形成的两个群体，研究者既不能随机安排，也不可能加以控制。它是由因 果的研究，多数为前瞻性研究（现在始点），也可为回顾性队列研究