二甲双胍的历史及作用机制

1、二甲双胍的历史及作用机制格华止50年历史作用机理临床证据体重用法和剂量与仿制品的比较二甲双胍的历史也就是格华止的历史格华止历史中世纪 山羊豆（Galega officinalis, goats rue) 减少尿糖1918 度边桂子报道胍具有降低血糖效果1920s 使用胍类治疗糖尿病 人工合成双胍类药物（格华止、苯乙双胍） 格华止批准用于糖尿病1970s 苯乙双胍在大多数国家退出市场,而绝大部分国家批准使用格华止 美国批准使用格华止1998 UKPDS发表，肯定格华止对并发症及死亡率的长期益处2004 欧盟批准格华止用于10-16岁儿童T2DM的治疗2005 IDF指南进一步明确了格华止是T2D

2、M药物治疗的基石2006 ADA/EASD共识推荐格华止作为T2DM唯一的一线治疗为什么格华止和苯乙双胍不一样？格华止不会造成乳酸酸中毒的机制Stumvoll et al. N. Engl J. Med. 19952型糖尿病乳酸酸中毒发生率1 Brown. Diabetes Care 1998; 21: 1659-16632 Misbin. NEJM 1998; 338: 265-2663 Howlett & Bailey. Drug Safety 1999; 20(6): 489-503国家格华止治疗前美国格华止治疗后美国美国年份1993-19941995-19961995-1997治疗人年

3、数 41,4361,000,0002,893,900总病例数 74793病例数/1000人年0.169 10.047 20.032 3格华止50年（1957-2007）1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010医生支持率十年期临床首次使用1957糖尿病预防计划（DPP）2002格华止在美国批准上市1995乳酸酸中毒美国停用苯乙双胍1978美国“大学联合糖尿病研究计划”（ UGDP ）关于苯乙双胍的研究结果 19682006EASD/ADA共识：格华止贯穿治疗全程用药UKPDS：格华止治疗后死亡率致残率 1998 2005IDF指南 2007ADA指南格华止历史作用机理

4、临床证据体重用法和剂量与仿制品的比较Stumvoll et al. Lancet 2005葡萄糖合成 胰岛素糖摄取 脂肪分解脂肪酸 血 糖格华止作用机制次要作用途径主要作用途径次要作用途径葡萄糖转运体1(GLUT1)葡萄糖转运体4(GLUT4)胰岛素受体底物1（IRS1）磷酸烯醇丙酮酸（PEPCK）葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）固醇调节元件结合蛋白1 （SREBP1）-脂肪酸合酶（FAS）-乙酰辅酶A羧化酶(ACC)1 激素敏感性脂肪酶（HSL）脂肪酸葡萄糖格华止AMPK活性甘油三酯格华止作用机制生化水平格华止具有胰岛素增敏作用和类胰岛素作用UKPDS Group. Lancet 1998

5、; 352: 854-865.血浆胰岛素0 2 4 6 8 10磺脲类胰岛素饮食格华止糖化血红蛋白 (HbA1C)格华止磺脲类饮食胰岛素67890246810随机分组后时间(年)中位 % HbA1C-50-2502550随机分组后时间 (年)中位变化 (pmol/L)格华止历史作用机理临床证据体重用法与剂量与仿制品的比较格华止主要研究UKPDS英国前瞻性糖尿病研究Results presented by the UKPDS group, EASD 34th congress, Barcelona， September 10-11, 1998UKPDS格华止剂量 1700mg-2550mg/天(

6、850mg bid-850mg tid)格华止第一个里程碑式的研究UKPDS 34: 二甲双胍和终点事件糖尿病相关终点事件32%0.00237%NS糖尿病相关死亡 42%0.01720%NS全因死亡 36%0.0118%NS心肌梗死 39%0.0121%NS中风41%NS14%NS微血管病变 29%NS16%NS二甲双胍磺脲类/胰岛素 危险变化 p值 危险变化 p值UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet. Lancet 1998;352:854-65. 超重/肥胖亚组UKPDS:结 论二甲双胍（格华止） 、磺脲类和胰岛素的强化血糖控

7、制可以预防微血管并发症的发生（眼、足、神经）唯一证实：二甲双胍（格华止）的强化血糖控制还可以预防大血管并发症的发生（死亡、心肌梗塞、中风）第一项表明可以在多种族高危（IGT）人群中预防2型糖尿病发生的大规模临床试验 由权威的美国糖尿病、消化和肾病研究院 (NIDDK)牵头 全美27个临床研究中心参与格华止第二个里程碑意义的研究DPP (Diabetes Prevention Program)44%31%11%11.67.610.810.89.625 44n = 100045 59n = 586 60n = 648转为2型糖尿病患者数(人数/1000人)安慰剂格华止6.71612840DPP研究

8、结果：格华止更有利于预防中青年IGT患者转变为T2DMDPP研究结果：格华止更有利于预防超重IGT患者转变为T2DM161284013%16%53%9.08.87.68.914.37.022 30n = 104530 35n = 955 35n = 1149转为2型糖尿病患者数(人数/1000人)安慰剂格华止Cochrane协作组权威综述格华止超重/肥胖2型糖尿病患者首选降糖方案Cochrane协作组最具权威性的循证医学数据库最严谨、最公正的评价科学证据的最佳来源格华止显著降低超重/肥胖T2DM患者死亡率和并发症率糖尿病相关并发症全因死亡相对危险度（95%CI）0.78 0.65, 0.94

9、0.73 0.55, 0.97 0.40.60.812利于格华止利于对照治疗P值P0.009P0.0351 格华止vs磺脲类或胰岛素Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966 格华止显著降低超重/肥胖T2DM患者死亡率和并发症率2格华止 vs传统治疗（主要是饮食控制）糖尿病相关死亡全因死亡相对危险度（95%CI）0.61 0.40, 0.94 0.68 0.49, 0.93 0.40.60.802利于格华止利于对照治疗P值P0.004P0.025糖尿病相关并发症0.74 0.60, 0.90 心肌梗死0.64 0.

10、45, 0.92 P0.03P0.01Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966 格华止有效控制血糖显著改善心血管危险因素1格华止有效改善糖化血红蛋白，优于其他治疗格华止v安慰剂 格华止v饮食 标准均差（95%CI）0.97 -1.25, -0.69 -1.06 -1.89, -0.22 -2.0-1.00利于格华止利于对照治疗P值P0.04P0.034.0格华止v磺脲类-0.14 -0.28, -0.01 格华止v噻唑烷二酮类-0.28 -0.52, -0.03 P0.00001P0.01Saenz A, et

11、al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966 2格华止有效改善体重指数或体重，优于其他治疗格华止 v胰岛素 标准均差（95%CI）-0.91 -1.44, -0.37 -4.0-2.00利于格华止 利于对照治疗P值P0.00084.0格华止 v磺脲类-0.45 -0.80, -0.10 P0.01Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966 格华止有效控制血糖显著改善心血管危险因素格华止有效控制血糖显著改善心血管危险因素3格华止有效改善总胆固醇，优于其他治疗格华止

12、 v胰岛素 标准均差（95%CI）-0.77 -1.29, -0.24 -4.0-2.00利于格华止 利于对照治疗P值P0.0044.0格华止 v饮食-0.59 -0.90, -0.27 P0.0003Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966 格华止有效控制血糖显著改善心血管危险因素4格华止有效改善舒张压，优于其他治疗格华止 v胰岛素 标准均差（95%CI）-1.45 -2.02, -0.88 -4.0-2.00利于格华止 利于对照治疗P值P0.0024.0Saenz A, et al. Cochrane Dat

13、abase Syst Rev. 2005; 20:CD002966 格华止历史作用机理临床证据体重用法和剂量与仿制品的比较格华止是唯一可以降低体重的口服降糖药Ann Intern Med. 1999;131:281-303均数,治疗时间: 6个月。体重 (kg)BMI (Kg/m2)总体脂 (L)总皮下脂肪 (L)腹部皮下脂肪 (L)内脏脂肪 (L)肌肉质量与基础状态相比的改变- 3.3- 1.2- 2.8- 2.1- 1.2- 0.6 0 与基础状态相比的下降% 4% 4% 9% 7%11%15%没有改变P值 0.0060.0060.0140.0250.013 0.01 NS格华止对体脂分布

14、的作用Kurukulasuriya R et al. Diabetes. 1999;48:A315 (Abstract 1399.5).格华止历史作用机理临床证据体重用法和剂量与仿制品的比较格华止临床使用谱多囊卵巢综合征 不孕症 格华止代谢综合征肥胖血脂异常 格华止糖尿病前状态 格华止儿童糖尿病 格华止成年糖尿病 格华止出生二甲双胍（格华止） : 2型糖尿病的临床疗效格华止剂量 - 效应研究2500mg (n=72)格华止每日剂量(11周)安慰剂(n=79)500mg(n=73)1000mg (n=73)1500mg (n=76)2000mg (n=73)500 mg(n=73)1000mg(

15、n=73)1500mg (n=76)2000mg (n=73)2500mg (n=72)格华止每日剂量(11周)*(A)平均空腹血糖降低-8-27-39-49-86-70-100-80-60-40-200终点血糖比基线的平均差异(mg/dL)(B)平均HbA1c降低-0.9-1.2-1.7-2-1.6-2.5-2-1.5-1-0.50研究末HbA1C比安慰剂的平均差异(%) 疗程 7周格华止使用剂量小结在500 mg - 3000 mg的剂量范围内有效最小有效量：约500 mg 最佳控制血糖效果：2000 mg对一些病例有额外益处：3000 mg 体重正常和超重患者均有效格华止历史作用机理临床

16、证据体重用法和剂量与仿制品的比较独立铝箔水泡眼包装溶出稳定、有效生物利用度平稳唯一经FDA批准的品牌经UKPDS等众多研究证实不易氧化受潮，减少刺激, 副反应少，药效发挥充分医学支持（超过4,000篇文献包括UKPDS）使用安心（5,800万人年临床使用经验）益处特点无愧于原创、高品质的产品格华止与各种国产二甲双胍溶出度对比试验: 格华止无突蚀现象, 且溶解平稳中国医院药学杂志:1998;18(增刊);176-177选择盐酸二甲双胍普通片还是肠溶片 ？有观点认为： 盐酸二甲双胍肠溶片等同于普通片，并且胃肠道反应轻微，这一观点是不恰当的。格华止 是双胍类降糖药的首选盐酸二甲双胍普通片的吸收明显优于肠溶片何林等.华西药学杂志;2004,19(3):179-181(g/ml)上图为服用两制剂后0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、8h和10h的血药浓度血药浓度某厂肠溶片释放度曲线释放率（）林冬青等.首都医药;2004,16:53格