急性淋巴细胞白血病的治疗

1、?临床荟萃?临床荟萃?2021年10月5日第29卷第10期ClinicalFocus，October 5，2021，Vol 29，No10专题笔谈急性淋巴细胞白血病的治疗魏辉(中国医学科学院血液病医院血液学研究所白血病诊疗中心，天津300020)摘 要：联合化疗是目前急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗的主要方法。ALL的化疗分为4个局部：诱导治疗、巩 固治疗、维持治疗和中枢神经系统白血病的预防。现已证实儿童ALL方案在成人尤其是青少年ALL的疗效要优于 成人方案，未来成人ALl。的治疗将更多的引入儿童ALL的治疗经验。ALL治疗领域的进展主要在两方面：一是酪 氨酸激酶抑制剂(TKI)在Ph阳性A

2、LL的应用。TKI在Ph阳性ALL治疗中的作用已得到证实，但最正确用法还有待 进一步研究。二是免疫治疗在ALL治疗中的应用，偶联毒素的免疫毒素治疗ALL的临床研究一直在进行中，而嵌合 抗原受体T细胞(CART)的临床研究近年获得了突破性进展，CAR-T很可能成为未来ALL治疗领域革命性的进 展。关键词：前体细胞淋巴母细胞白血病淋巴瘤；抗肿瘤联合化疗方案；免疫疗法；分子靶向治疗 中图分类号：R7337文献标识码：A文章编号：1004583X(2021)10110004 doi：103969iissn1004583X202110006Treatment ofacute lymphoblasticl

3、eukemiaWEI HuiDiagnosisand TreatmentCenterfor Leukemia，Institute ofHematology，HospitalofBlood Diseases，Chinese AcademyofMedical Sciences，Tianjin 300020，ChinaCorrespondingauthor：WE，Hui，Email：weihuiwh73yahoocomABSTRACT：Thecombined chemotherapy is the in lymphoblastic leukemia(ALL)treatment， which incl

4、udes four phases：remission induction，intensificationphase，maintenance phase and prophylacticCNS treatmentIn the future。adult ALLregimenwill incorporatemorepediatric-inspired factors，sincethe pediatric-inspired regimen achieved better results in adults，especially in adolescenceOne of the progresses i

5、n AIL therapy is the incorporationof tyrosine kinaseinhibitors(TKI)into Philadelphiachromosomepositive ALI。treatmentThe value of TKIhas been confirmed，but the best type and schedule need explored in the futureTheotherprogress is the immunotherapy，includingimmunotoxins and drug-conjugatedantibodies t

6、esting in clinical trialsThe breakthrough progress was madein clinical research of chimericantigenreceptorTcell(CAR-T)andCARTmay be the revolutionin ALLtreatmentKEYWORDS：precursorcelllymphoblastic leukemialymphoma；antineoplasticcombined chemotherapy protocols；immunotherapy；moleculartargeted therapy魏

7、辉，博士，副主任医师，硕士生导 维持治疗和中枢神经系统(CNS)白血病的预防，其 师。中华医学会血液学分会第九届青年 中CNS白血病预防的实施贯穿于其他3个局部。本 委员会委员，天津市抗癌协会血液肿瘤专 文将分别就ALL目前的标准化治疗现状和治疗进业委员会第一届委员会委员，?中华血液展进行综述。一。霹学杂志?第八届编辑委员会通讯编委，?癌1标准化治疗的现状症进展?杂志编委，?中华内科杂志?审稿11诱导治疗诱导治疗目的是去除发病时99专家。2021年获得天津市科技进步二等奖。从事血液病临床工作多年，在各种血液病的诊治方面积以上的白血病细胞，并恢复正常的造血。诱导治疗累了丰富的经验，尤其擅长白血病

8、等恶性血液系统疾病的精 方案总是包含糖皮质激素和长春新碱(VCR)，并且 确诊断和个体化治疗。承当多项科研基金。在国内外学术杂 至少包含门冬酰胺酶(LAsp)、蒽环类药物和环磷酰 志发表数十篇专业文章参与编写血液学专著3部。胺(CTX)中的一个或几个。诱导治疗中用地塞米松 联合化疗是急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗的取代泼尼松(pred)并不提高疗效。地塞米松取代 主要方法。除成熟BALL需采用短期强化治疗外，pred可降低成人ALL的CNS白血病复发，但8ragALL治疗一般分为4个局部：诱导治疗、稳固治疗、m2地塞米松和60 mgrn2 pred的疗效差异并无统计学意义1。这可能是由于大剂

9、量糖皮质激素长时间通信 魏辉，Email：weihuiwh73yahooconl应用不良反响多，感染发生率和病死率增加，可能抵万方数据?l临床荟萃?l临床荟萃?2021年10月5日第29卷第lo期ClinicalFocus，October 5，2021，Vol29，No10消地塞米松的优势。诱导治疗中将CTX分次使用 m2，静脉滴注，第3、7、10、13天；BH肛MTX方案， 可能增强CTX的作用。在法国成人ALL研究组 氨甲喋呤(MTX)3 gm2，24小时持续静脉滴注，冲 (GRAALL)2003方案中，对早期疗效不佳者分次应 击量结束时予鞘内注射，第l天；CMA方案，咪托 用CTX2。最

10、近的GRAALL 022005方案通过临 蒽醌(MTZ)8 mgm_2d，静脉滴注，第13天， 床随机对照试验研究分次CTX在诱导治疗中的作 Ara-C 100mgm2d，静脉滴注，第17天。 用，该临床试验结果的最终发表将说明分次CTX在晚期强化：ACOATP方案，CTX 12 gm2， 诱导治疗中的作用。诱导治疗中适度增加蒽环药物静脉滴注，第1天，VCR 2 mg，静脉滴注，第1天， 的用量可能可以提高成人ALL的疗效。美国肿瘤 AraC100 mgrn_2d1，静脉滴注，第17天， 白血病研究组B(CALGB)19802方案比拟了60mg替尼泊苷(Vm26)100 mgm_2d一，静脉滴

11、注，第1T12和80mgm2柔红霉素(DNR)两种剂量，虽然无 15天，pred 1 mgkg_1d，口服，第17天； 事件生存(EFS)和总生存(0S)差异无统计学意义， BVDLP方案，药物用法用量与诱导方案相同；C 但80 mgm2组的5年无病生存(DFS)和0S分别 HD-MTX，用法同上；DAA方案，安吖啶(AMSA) 为33和39，要好于60mgm2组的18和 50 mgrn-2d，静脉滴注，第15天，AraC293。有关诱导治疗中DNR的剂量问题还有待100 mgm_2d，静脉滴注，第17天。 未来可信度更高的临床研究说明。维持治疗(VMMP与MM方案交替)：A12稳固治疗稳固治

12、疗对ALL的必要性已得到VMMP方案，VCR 2 mg，静脉滴注，第1，8天，6一MP 一致认可。但ALL稳固治疗的最优方案和疗程，目60 mgm-2d，口服，第17天，MTX20 mg 前缺乏统一共识。ALL的稳固治疗方案包括多种药 m-2d，口服，第8，15天，pred1 mgkg叫 物，如大剂量氨甲喋呤(HnMTX)、大剂量阿糖胞苷d，口服，第114天；BMM方案，6一MP 60 mg (AraC)及依托泊苷(VPl6)、VCR、CTX和糖皮质 m_2d，口服，第17天，MTX20 mgm_2 激素等多种药物。ALL稳固方案的框架有两局部：d，口服，第8，15天，共鞘内注射约12次(低危

13、组) 一个是以德国柏林法兰克福蒙斯特(BFM)研究协作至16次(高危组)。 组和美国儿童肿瘤研究组(COG)方案为根底，另一另一个是美国MD Anderson肿瘤中心设计的 个是美国MD安德森(MD Anderson)肿瘤中心设计hyperCVAD方案。HyperCVAD方案特点非常突 的hyperCVAD方案。这种稳固治疗方案也是一个出，一是将CTX分次使用，增强CTX的作用；再一 被广泛使用的方案。BFM稳固治疗方案中比拟经典个是稳固治疗中联合使用大剂量Ara-C和H肛 的例子，儿童ALL主要是美国的COG系列研究，而 MTX，并与诱导方案交替应用。LAsp对ALL长期 成人ALL主要是德

14、国的成人ALL多中心协作组疗效具有重要作用，但LAsp的最正确疗程和剂量尚 (GMALL)方案和CALGB的8811方案。它主要包 不清楚。研究发现LAsp可以提高ALL的EFS、 括早期的稳固治疗、再诱导治疗和晚期强化治疗，在DFS和持续完全缓解期。由于LAsp在成人应用 稳固治疗和再诱导治疗之间还可以参加一个中期维时，伴有多种毒副作用，一些专家也给出了相应的应 持治疗。中国医学科学院血液学研究所以此为根底用指导原那么s。增加稳固治疗中蒽环药物的剂量并 设计的化疗方案，其完全缓解(CR)率达937，中位不提高疗效。MDAnderson在hyperCVAD方案缓 DFS12个月，中位0S175

15、个月，具体方案如下43解后加用了一个包含蒽环类药物的稳固化疗方案，诱导治疗：VDCLP方案，VCR2 mgd，静脉 其5年的持续CR期和OS分别为46和44。与 滴注，第1、8、15、22天。DNR40 mgm2，静脉滴注， 没有加用蒽环类药物的hyperCVAD方案相比拟， 第13天。第1517天用药根据血常规、第14天 二者之间差异无统计学意义6。HD-MTX对于 骨髓决定。CTX12m2，静脉滴注，第1、15天。L ALL的作用尚不清楚。日本成人白血病研究组 Asp，6000 Um2，静脉滴注，第5、8、11、14、17、20、 (JALSG)通过随机对照临床试验研究HD-MTX在23、

16、26天。pred 1 mgkg-1d，口服，第128ALL稳固治疗中的作用，该临床试验方案于2021年天。终止募集患者。这一临床研究将说明HD-MTX在早期稳固治疗：ACAM方案，CTX800 ragALL稳固治疗中的作用。 m2，静脉滴注，第1、8天，AraC 100 mgm_2近些年发现儿童方案在成人尤其是青少年ALL d一，静脉滴注，第14，811天，巯嘌呤(6-MP)60能取得更好的疗效，又形成了一系列基于儿童的 mgm_2d，VI服，第17天，LAsp，6000 UALL稳固治疗方案。儿童ALL方案特点主要是强万方数据!堕压董至!至!旦!旦箜!鲞箜!塑g型!里!Q!Y!塑!：!调增加

17、糖皮质激素、LAsp和VCR等非骨髓抑制性!堕压董至!至!旦!旦箜!鲞箜!塑g型!里!Q!Y!塑!：!调增加糖皮质激素、LAsp和VCR等非骨髓抑制性均不同程度的使用放疗作为CNS白血病的预防。 药物，CNS白血病的防治更早、更强，维持治疗时间但最近的CALGBl9802方案仅仅使用全身化疗及鞘 也更长。此外，执行儿童方案的患者依从性较好、化 注化疗药物进行CNS白血病的预防，其5年DFS及 疗间歇期短，亦与儿童方案取得较好的疗效有关。 OS分别为25和30，单纯CNS白血病复发率为 美国的儿童肿瘤工作组(CCG)专门对青少年ALL 6。提示成人ALL和儿童ALL一样也可以不使 进行了研究，他

18、们的CCGl961方案也是目前青少年 用放疗进行CNS白血病的预防口。 ALL治疗的经典方案之一。法国GRAALL2003方 2治疗进展 案治疗1560岁的ALL2|。42个月的EFS和0SALL的治疗进展，可以分为两个局部：一个是酪 分别到达了55和60。通过与法国成人ALL临 氨酸激酶抑制剂(TKI)应用于费城染色体(Ph)阳性 床试验协作组(LALA)94方案相比发现，从儿童 ALL的治疗；另一个是免疫疗法在ALL中的应用。 ALL方案中获益的患者为1545岁的患者。45岁 21 TKI治疗Ph阳性ALL近年Ph阳性ALL 以上的患者GRAALL2003与LALA94方案42个最大进展就

19、是TKI的应用，一系列研究将TKI用于 月的OS分别为42和30(P一013)，差异并无Ph阳性ALL的治疗，历史对照相比，TKI大大提高 统计学意义。尽管这局部患者可能也受益于儿童方 了Ph阳性ALL的疗效，但TKI在Ph阳性ALL中 案，由于治疗药物尤其是门冬酰胺酶的毒性，导致其 的最正确用法还有待进一步研究。法国成人ALL研 治疗相关病死率达23，这局部患者可能会受益于究组(GRAAPH)-2003将伊马替尼与化疗联合，18 降低剂量的儿童方案。个月的OS达65。MD Anderson将hyperCVAD异基因移植仍是成人ALL缓解后治疗的重要 与达沙替尼联合，预期的2年OS达64。目前

20、认 手段。MRCUKALLXIIECOGE2993可以认为是 为Ph阳性ALL诱导治疗中应考虑TKI联合化疗 目前为止最大宗有关成人ALL的研究，该研究对异 毒性较小的方案，使患者更平安地获得血液学缓解， 基因造血干细胞移植、自体造血干细胞移植和化疗 从而有更多的时机接受异基因移植或后续的稳固治 在成人ALL的疗效进行随机对照研究，发现有同胞 疗。2021年美国血液病学会韩国报道了尼洛替尼联 供者和无同胞相合供者的5年DFS分别为53和 合化疗治疗Ph阳性ALL的疗效。CR率为90，45(P一001)7，提示异基因造血干细胞移植的 诱导治疗过程中由于血细胞减少造成的死亡的没有 疗效要好于化疗及

21、自体干细胞移植。中国医学科学 到达CR的最常见原因10，这提示减轻诱导化疗药 院血液病医院对成人ALL自体移植后继续进行维 物的剂量可以进一步提高疗效。而法国 持治疗，取得了良好的疗效8。这提示自体移植后 GRAAPH2005比拟VID方案(伊马替尼、长春新 进行维持治疗完全可以取得更好的疗效。 碱、地塞米松)和伊马替尼联合hyperCVAD方案的13维持治疗除成熟BALL外，ALL都需进行约疗效，它们的CR率分别为100、96，两种诱导治225年的维持治疗。维持治疗主要药物是MTX和疗方案差异无统计学意义1。这提示减低诱导化疗6一MP。维持治疗应有足够的治疗强度，以到达白细胞药物的剂量并不降

22、低疗效。 (WBC)30109L、中性粒细胞为(0515)TKI应用于Ph阳性ALL治疗后，移植在稳固109L为佳。综合目前的结果认为经充分的早期强化 治疗中的地位需要重新界定。MRCUKALLXII 治疗后，维持阶段就不需要强化治疗。如果早期强化 ECOGE2993对152例没有接受移植，但分别接受 不够，那么可以在维持阶段强化治疗。 或者没有接受伊马替尼治疗的患者进行分析，其414CNS白血病的治疗CNS是ALL的重要庇 年0S分别为21和16(P一02)1引。这一结果 护所，因此需要在出现相关病症之间进行预防性治 提示异基因移植对于Ph阳性ALL还是必须的，未 疗。颅脑放疗联合MTX鞘注

23、曾经是CNS白血病预 来有关TKI诱导缓解后是否可以仅进行稳固化疗或 防的标准疗法，近年的研究发现使用全身化疗联合者自体移植的问题，还需要进一步的临床试验说明。 鞘注化疗药物可以取代放疗，从而减轻放疗的不良 22免疫疗法近年免疫疗法在ALL的治疗中取 反响。圣Jude儿童医院使用全身化疗及鞘注化疗药 得了长足进展，ALL的免疫治疗可以分为两类，一个 物进行CNS白血病的预防，其5年生存率达935， 是以抗体为根底的免疫治疗，如CD20和CD22抗体 单纯的CNS复发率为279。对于成人ALL，包 的应用；另一个是以细胞为根底免疫治疗，如嵌合抗 括法国GRAALL2003、美国CALGB8811

24、、 原受体T细胞(CART)。CALGB9111以及MRCUKALLXIIECOGE2993221CD20抗体研究显示CD20抗体可能可以万方数据?临床荟萃?临床荟萃?2021年10月5日第29卷第10期ClinicalFocus，October 5，2021，Vol29，No101103提高CD20阳性ALL的疗效。德国的GMALL07vincristine，doxorubicin，and dexamethasone regimenJCancer，2021，116(19)：458045892003方案将CD20抗体美罗华与化疗联合，回忆性73 Gotdstone AH，RichardsSM，

25、LazarusHM，et al，In adultswith研究发现接受和没有接受美罗华治疗患者的3年持standard-risk lymphoblasticleukemia，the 续CR率分别为64和48(P一0009)。MDbenefit is achieved from matched sibling allogeneie transplantationin first complete remission，andautologousAnderson将美罗华与hyperCVAD联合，与不联合transplantationislesseffectivethanconventional美罗华

26、的历史对照比拟，其5年OS分别为53和consolidationmaintenance chemotherapy in all patients：final results of the InternationalALLTrial(MRC UKALLXII40(P一014)cECOGE2993)JBlood，2021，111(4)D22抗体将抗体与毒素偶联形成免疫毒83陈书连，张荣莉。姚剑锋，等成人急性淋巴细胞白血病自体造素也是肿瘤免疫治疗的一个方向13|。将CD22抗体血干细胞移植联合化疗的临床研究J中华血液学杂志，2021，34(3)：208212与刺孢霉素偶联，

27、在12期临床实验中，对复发难治9Pui CH，CampanaD，Pei D，et a1Treating childhood 成人ALL的有效率达5714|。与细菌外毒素偶联lymphoblastic leukemia without cranialirradiationJN Engl的CD22抗体CAT一8015的临床试验也在进行J Med，2021360(26)：2730274110Kim DY，JooYD，KimSD，et a1Nilotinibcombined with中15|，相关研究发现DPH基因的异常导致了耐multiagent chemotherapy for adult pat

28、ientswith newly药16-18，将CAT一8015与DNA甲基化酶抑制剂相结diagnosedphiladelphiachromosome-positiveleukemia：final resultsofmulticenter合有可能进一步提高其疗效161lymphoblasticprospectivephase2 study(abstracts)口Blood，2021，122：55223CAR-TCART的临床研究近年获得了突破11Chalandon Y，Thomas X，HayetteS，et a1Firstresults of the性进展，CART很可能成为未来肿瘤治疗领域

29、革命GRAAPH一2005studyin adultpatientswith de Philadelphia positivelymphoblastic leukemia(abstracts)性的进展。在2021年的ASH会上有多个关于JBlood，2021，112：12CART治疗ALL的报道。会上报道了诺华公司的123Fielding AK，Rowe JM，Buck G，et a1UKALLXIICTL019治疗20例复发难治ALL的CR率为82。ECOG2993addition of imatinibstandard treatment regimen enhanceslong-term

30、outcomes in Philadelphia positive治疗相关的不良反响主要为细胞因子释放综合征，lymphoblasticleukemiaJBlood，2021，123(6)：843使用抗白介素6(IL一6)的治疗可以有效治疗该细胞850因子释放综合症19|。会上的另两个CART临床研13Wayne AS，Fitzgerald DJ，Kreitman砌，et a1Pastan I Immunotoxins forleukemiaJBlood，2021，123(16)：2470究也取得了令人鼓舞的疗效，一个在美国国立卫生2477研究院(NIH)进行的研究还发现CAR-T细胞可以14

31、Kantarjian H，Thomas D，Jorgensen J，et a1Inotuzumab ozogamicin，anantiCD22一calecheamicinconjugate，for进入脑脊液等骨髓外组织，l例CNS白血病患者经refractoryand relapsedlymphocytic leukaemia：aphase2CART治疗后，去除了脑脊液中的白血病细胞。studyJLancetOncol，2021，13(4)：403411参考文献：153Kantarjian H，Thomas D，WayneAS，et a1Monoclonalnewdawnin thetreat

32、mentof 1Labar B，Suciu S，WillemzeR，et a1Dexamethasonecomparedantibodybased therapies：aprednisoloneforadultswith lymphoblasticleukemia lymphoblasticleukemiaJJClin Oncol，2021，30(31)l 38763883lymphoblastic lymphoma：final results of the ALL-416Wei H，Xiang L，WayneAS，eta1Immunotoxin resistance via randomiz

33、ed，phase IlI trial of the EORTCLeukemiaGroupreversiblemethylation of theDPH4 promoter is unique口Haematologica，2021，95(9)：14891495survival strategyJProc Natl Acad SciUSA，2021，1092HuguetF，Leguay T，Raffoux E，et a1Pediatricinspired(18)：68986903therapyin adultswith Philadelphiachromosome-negativeWei H，BeraAS，et a1A modified form of lymphoblastic leukemia：the GRAALL-2003studyJJ Clin173TK，WayneOnc01，2021，27(6)：911918diphthamide immunotoxinresistancein lymphomacell line with dele