他汀在卒中二级预防中的应用课件

1、他汀在卒中二级预防中的应用 从循证到实践热点问题讨论脑梗死5.5m冠心病 7.2m癌症 7.1m外伤 5.2m呼吸道感染2.8m其他15.6mHIV/AIDS2.8m疟疾1.2m结核1.6m腹泻1.8m围产期2.5m慢性阻塞性肺疾病2.7mWorld Health Organization. Atlas of Heart Disease and Stroke. /cardiovascular_diseases/resources/atlas/en/脑梗死是人类健康的主要威胁每年因卒中死亡的人数：1.中国 1,652,885， 2.印度 771,067，3.俄罗斯 517,424世界卫生组织估计

2、数字脑卒中不断增加的人群脑卒中人数(1000)0100020003000400050006000700080001990200020102020（年）中国亚洲全球脑卒中的主要预防措施预防措施阿司匹林改善生活方式降压降糖调脂Int J Epidemiol. 2003;32:563-572亚太地区29项前瞻性研究荟萃分析总胆固醇水平(mmol/L)4.55.05.56.06.50.81.01.21.4CHD人群中，随着TC水平增高，缺血性卒中危险增加TC每增加1mmol/L，CHD人群缺血性卒中危险增加25012345=180中国LDL-C水平与缺血性心脑血管病有关急性缺血性脑卒中急性冠心病急性冠

3、心病和缺血性脑卒中急性出血性脑卒中总心血管事件赵冬，中国人群10年心血管病发病危险的评估和应用 心脏病学实践2004-规范化治疗15-25页危险比率LDL-C水平(mg/dl)血管腔内膜中膜淋巴细胞免疫反应泡沫细胞死亡破裂脂质核心生长脂质核心钙化大脂质核心纤维帽血小板聚集LDL-C在斑块形成中的作用平滑肌C破坏组织因子释放平滑肌C顶层纤维帽形成 LDL-C斑块事件链立普妥通过多种途径稳定逆转斑块不稳定斑块稳定斑块Shishehbor MH, et al. Circulation. 2003;108:426-431抗炎症抗氧化降低LDL-CATROCAP：立普妥20mg/日能够稳定颈动脉斑块“稳

4、定斑块是他汀减少心脑血管事件的重要机制”各参数的降低百分比（%)-60-50-40-30-20-100溃疡炎症巨噬细胞安慰剂（n=30）立普妥20mg（n=29）Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.“立普妥 (晶体型阿托伐他汀钙)组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变，而这种改变可能减少斑块破裂的风险.” Schartle M, Circulation. 2001;104:387-392.斑块高回声指数变化百分比(%)立普妥组常规治疗组0102030405042%10%P=0.021n=46n=50LDL-C 斑块 事件链GAIN

5、：立普妥 (晶体型阿托伐他汀钙)能够稳定冠脉斑块立普妥(晶体型阿托伐他汀钙)平均32.5mg/天稳定冠心病患者冠脉斑块ASAP：立普妥 80mg/日强化降脂逆转颈动脉斑块Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.与基线相比P=0.0017-0.031-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的变化 (mm)立普妥辛伐他汀0.036与基线相比P=0.0005降低胆固醇可以减少卒中/TIA风险吗?LDL-C卒中？积极降胆固醇预防卒中再发2006年医学界十大要事之一540个主要终点事件平均随访5年入选患者全球200多个

6、中心6个月内发生过卒中或TIA无CHD史LDL-C (100190)mg/dlSPARCL：研究设计4731名患者双盲阶段阿托伐他汀 80 mg/dTIA短暂性脑缺血；CHD冠心病；LDL-C低密度脂蛋白胆固醇 The SPARCL Investigators. Cerebrovasc Dis. 2003;16:389-395主要终点致死或非致死脑卒中安慰剂安慰剂129mg/dl阿托伐他汀73mg/dl治疗后平均LDL-C水平-7%-38平均LDL-C(mg/dl)1008040随访期间LDL-C变化1月基线3月6月1年2年3年4年5年6年研究结束基线LDL-C：13

7、3mg/dl1%*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.立普妥80mg/d显著降低卒中者心脑血管事件风险卒中/TIA，23，P0.001主要冠脉事件，35，P=0.003卒中，16，P=0.03The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.结论（一）LDL-C 斑块事件链（卒中）立普妥20mg以上治疗稳定逆转斑块SPARCL这一独特的里程碑研究证实

8、，阿托伐他汀80mg/d ，显著降低近期发生过卒中/TIA而无冠心病史患者的再发卒中风险（二）他汀安全性?脑出血？肝脏损害？肌肉损害？Adapted with permission from Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.他汀更好 安慰剂更好 *Statin vs usual care.Trials危险比率 (95% Cl) HPSGREACE*MIRACLKLIS*LIPIDCARE4SAFCAPS所有脑出血 (95% Cl)HR 0.90 (0.65-1.22), P=.151.00.50.20.053.010.0荟萃分析不会增加脑

9、出血（2004）26项，90,000人群的他汀研究没有增加脑出血阿托伐他汀N（）安慰剂N（）HR（95CI）*P值预设分析主要终点265 (11.2)311 (13.1)0.84(0.71, 0.99)0.03 致死性卒中24 (1.0)41 (1.7)0.57(0.35, 0.95)0.03 非致死卒中274 (10.4)280 (11.8)0.87(0.73, 1.03)0.11事后分析缺血性卒中218 (9.2)274 (11.6)0.78(0.66, 0.94)0.01出血性卒中55 (2.3)33 (1.4)1.66(1.08, 2.55)0.02致死性出血性卒中17(0.7)18(

10、0.7)*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整SPARCL预设分析和事后分析The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.立普妥80mg/d用于有卒中病史者的获益/风险2016128事件(%)阿托伐他汀N23654阿托伐他汀N2365安慰剂N2366安慰剂N236611.2%13.1%14.1%17.2%P=0.03P=0.002主要冠脉事件缺血性卒中出血性卒中无法归类的卒中0卒中卒中和主要冠脉事件The SPARCL Investigators. N E

11、ngl J Med 2006;355:549-559.SPARCL:多因素回归分析出血性卒中风险OR（95%CI）P阿托伐他汀治疗1.69 (1.10, 2.60)0.02出血性作为入选事件5.81 (2.91, 11.60)3倍正常上限51/2319 (2.0)11/2323 (0.4)CPK10倍正常上限2/2319 (0.1)0/2319 (0.0)横纹肌不良事件 肌痛129/2365 (5.5)141/2366 (6.0) 肌病7/2365 (0.3)7/2366 (0.3) 横纹肌溶解2/2365 (0.1)3/2366 (0.1)The SPARCL Investigators.

12、N Engl J Med 2006;355:549-559.结论荟萃分析显示他汀治疗不会增加脑出血阿托伐他汀80mg/d与安慰剂相比，出血性卒中发生率略有升高，但总体是获益的。该研究显示，立普妥总体安全性良好。The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.（三）急性期使用他汀的证据急性期使用他汀是否同样获益？急性期中断他汀治疗预后？卒中急性期他汀治疗与死亡率的研究（首次）Columbia大学回顾分析，650例，年龄40岁的IS患者,其中57人发生卒中时在接受降脂治疗（90.9他汀），其余未接受降脂治疗卒中后30天、90天的死亡率

13、，住院时的病情恶化情况Mitchell S.V. NEUROLOGY 2005;65:253258卒中急性期他汀治疗显著降低90天时的死亡率卒中急性期他汀治疗显著降低住院期间病情恶化的发生卒中后4周内使用可以改善急性卒中90天预后回顾性研究，急性缺血性卒中 852 例卒中前服用 129卒中后4周内用 123未服用 600 比较90天的功能预后卒中前服用他汀组有显著改善预后的趋势发病4周内使用90天预后优于未使用组Yoon SS, et al. BMC Medicine.2004,2:4. Meritxell Gomis, et al. Storke.2004;35:1117-1123.Moon

14、is M, et al. Stroke. 2005;36:1298-1300.卒中急性期使用他汀的证据Cincinnati大学, 1678例首发卒中者，215例有高胆固醇血症使用他汀者的90天病死率比1285例对照（无高胆固醇血症或未使用过他汀者）低。而130例有高胆固醇血症但未使用他汀者的病死率则高于对照。Neurology. 2006;66(suppl 2):A190 UCLA回顾总结32个中心1256例缺血性卒中患者，使用他汀者中比未使用者48h内病死率下降80%，且前者平均住院时间比后者短 Stroke. 2006;37:625 SPARCL：入选卒中/TIA患者2） 次要终点：早期神

15、经功能减退（END）及47天时的梗死范围24小时内急性缺血性卒中（n=215）未使用他汀（n=126）使用他汀（n=89）突然停用他汀（n=46）确诊后3天，随机立普妥20mg/日（n=43）一次分析二次分析Neurology. 2007;69:904910急性期中断他汀与继续治疗组各评估指标比较Neurology. 2007;69:9049103个月时的功能残疾评分mRS2分的患者比率早期神经功能减退（END）的患者比例卒中后4-7 天脑梗死范围首次探讨：缺血性卒中后他汀持续使用及对临床终点的影响Colivicchi F, et al. Stroke. 2007;38入选患者随访12个月评估

16、 出院后他汀服用情况 主要终点：出院后12个 月内的全因死亡 631名卒中后存活者 所有患者出院时均 处方他汀单中心、观察性研究旨在评估急性缺血性卒中后停用他汀类药物对临床预后的影响二级预防中停用他汀与死亡风险关系7.320246810121416是否停用他汀后死亡风险比率4.113.232.892.780306090120150180210240270300330360390-2-4时间（天）多因素调整后P=0.003Colivicchi F, et al. Stroke. 2007;38停用他汀越早死亡风险越高结论Neurology. 2007;69:904910 卒中急性期使用他汀治疗的

17、益处 在卒中急性期有神经保护作用 显著降低卒中发生后90天时死亡及功能残疾 卒中急性期停用他汀越早死亡风险越高已使用他汀治疗者，卒中急性期应 继续使用未使用他汀治疗者，卒中急性期应 尽早开始（四）实践应用的具体问题如何使用？药物剂量？LDL-C降到多少低合适？使用是否有疗程？不同他汀之间有何区别？不同二级预防人群要区别对待(按卒中危险分层)卒中二级预防LDL-C要达到不同目标值其它缺血性卒中或TIA缺血性卒中或TIA，伴以下任一危险因素：糖尿病冠心病代谢综合征持续吸烟缺血性卒中或TIA，属于以下任一种情况：有动脉-动脉栓塞证据有脑动脉粥样硬化易损斑块证据临床描述强化降脂2.1mmol/L（80

18、mg/dl）极高危(II)强化降脂立即启动标准降脂2.6mmol/L（100mg/dl）高危LDL-C目标值他汀治疗方案启动他汀的LDL-C危险分层极高危(I)极高危(II)高危2.6mmol/L（100mg/dl）或降低幅度30-40%40%他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的专家建议. 中华内科杂志. 2007;46(1):81-82.立普妥(晶体型阿托伐他汀钙) 20-40mg满足极高危患者强化降脂需求药物5 mg10 mg20 mg40 mg80 mg立普妥31%37%43%49%55%氟伐他汀10%15%21%27%33%洛伐他汀-21%29%37%45%普伐他汀15%20%

19、24%29%33%瑞舒伐他汀38%43%48%53%*58%*辛伐他汀23%27%32%37%42%不同剂量他汀降LDL-C幅度比较*FDA批准的瑞舒伐他汀最大临床使用剂量不得超过40mg/日,中国批准的最大剂量为20mg/日A to Z研究中辛伐他汀80mg出现9例肌肉不良事件，其使用备受争议BMJ 2003: 326;17Stroke 2007;38:3198-3204 为卒中/TIA患者LDL-C降至更低水平提供了证据LDL降幅越大缺血性卒中再发风险越低Stroke 2007;38:3198-3204LDL-C降幅50，所有卒中再发风险进一步降低31% 不同LDL-C水平与卒中再发风险S

20、troke 2007;38:3198-3204卒中事件数危险比率HR(95CI)P值2.6mmol/L(100mg/dl)3361.00NA1.8- 2.6mmol/L(70-100mg/dl)1041.01(0.81-1.27)0.90761.8mmol/L(70mg/dl)1360.72(0.59-0.89)0.0018LDL-C降至70mg/dl vs 100mg/dl 卒中再发风险显著降低28% (P=0.0018)强化降脂研究的荟萃分析Mazighi M, et al. Curr Opin Lipidol 18:622-625.研究治疗后LDL-C(mg/dl)OR 95%CI调整后

21、OR (95%CI)强化治疗标准治疗A to Z66810.79 0.48, 1.30ALLIANCE951100.90 0.57, 1.43PROVE IT62951.09 0.58, 2.03IDEAL801000.87 0.69, 1.08TNT771010.75 0.59, 0.96总体：P=0.010.83 0.72, 0.960.1 0.2 0.5 1 2 5 10 Log-scale 强化降脂 vs 标准降脂：卒中风险17%进一步支持SPARCL亚组分析的结果阿托伐他汀用于卒中/TIAAmarenco P. Expert Opin. Pharmacother. 2007;8(16

22、):2789-97SPARCL亚组分析显示，LDL-C70mg/dl可更大幅度降低卒中风险，这可能有助于改进指南 2006卒中二级预防指南 新指南Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39.新指南进一步强调了强化降脂概念扩大了卒中二级预防强化降脂人群卒中合并冠心病或症状性动脉粥样硬化病的患者，他汀降LDL-C的目标值为100mg/dl，对合并多种危险因素的极高危患者LDL-C 70mg/dl。据SPARCL的结果，对于动脉粥样硬化性卒中或TIA者，即使无冠心病史，也推荐强化降脂治疗，以降低卒中和心血管事件风险。长期，甚至终生所有脑血管病患者应使用他汀治疗LDL-C77mg

23、/dl，监测胆固醇水平不是必需不推荐其它降脂药WHO心血管疾病预防指南 2007进一步明确了他汀治疗的“早、严、长”概念他汀预防缺血性卒中/TIA的中国专家组建议Chinese consensus statement on statins in stroke/TIA prevention中华内科杂志. 2007;46(1):81-82.专家建议的核心思想：他汀治疗“严、早、长”中华内科杂志. 2007;46(1):81-82.严格分层治疗严格分层治疗尽早使用他汀长期使用他汀164项临床试验荟萃分析：立普妥降LDL-C疗效最强他汀降LDL-C幅度与每日所需剂量（mg）293337 42-45%4

24、9%55%立普妥5 10204080氟伐他汀80-辛伐他汀204080-普伐他汀80-洛伐他汀2040 80-164个临床试验荟萃分析的结果Law MR, et al. BMJ. 2003;326:1423Nissen SE et al for the REVERSAL Investigators. JAMA. 2004;291:1071-1080.-36-5-40-35-30-25-20-15-10-50CRP与基线相比变化 (%)P0.001普伐他汀立普妥立普妥为何更强逆转斑块？REVERSAL:立普妥更大幅度降低CRP-100102030405060立普妥代谢产物抑制氧化生成 (%)立普

25、妥原体与对照组相比P0.01辛伐他汀立普妥代谢产物抗氧化作用显著优于其它他汀Walter MF et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):529A. Abstract 882-4. 洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀000REVERSAL:动脉粥样硬化病变逆转的切点20动脉粥样硬化病变体积变化（mm3)LDL-C 变化百分比（%） 151050-5-15-20普伐他汀组 (n=249)阿托伐他汀组 (n=253)-80-70-60-50-40-30-20-1001020-80-70-60-50-40-30-20-1001020切点：LDLC 降低 60切点：

26、LDLC 降低 45Nissen et al JAMA 2004;291:1071-80一系列研究证实：立普妥在各种人群显著降低脑卒中危险 高血压糖尿病冠心病冠心病ACSN=10,305N=2,838N=1,600N=10,001N3,08610mg10mg平均24mg80mg80mg安慰剂安慰剂常规治疗立普妥10mg安慰剂3.3年（提前2年结束3.9年（提前2年结束）3年4.9年16周Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:1149-1158. Colhoun HM. et al. Lancet. 2004;364:685-696. Athyros VG. et

27、al. Current Medical Research and Opinion. 2002;18:220-228. Waters DD. et al. J Am Coll Cardiol.2006;48:1793-1799. Schwartz GG. et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.ASCOT-LLACARDSGREACETNTMIRACL脑卒中27脑卒中48脑卒中47脑卒中25脑卒中50P=0.0236P=0.016P=0.0018P=0.02P=0.45患者数立普妥剂量对照组研究时间立普妥 (晶体型阿托伐他汀钙)循证证据贯穿“LDL-C斑块事件”链全程CURVESNASDACPediatrics Study降脂疗效临床终点替代终点非心血管亚组分析ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTGREACE*PROVE IT*ASAP