慢乙肝抗病毒治疗指南解读-2012.8.18-19烟台全国肝病学习班课件

1、王贵强北京大学第一医院感染疾病科暨肝病中心慢性乙型肝炎抗病毒治疗指南解读Modified from Weinbaum CM, et al. MMWR Recomm Rep. 2008;57(RR-8):1-20.HBsAg Prevalence in the WorldHBsAg Prevalence 8% (high)2% to 7% (intermediate)107 cp/ml104 cp/ml103 cp/ml非活动肝硬化慢性HBV感染自然史慢性HBV携带者慢性HBV感染免疫耐受期的特点 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60随访 （月）平均HBVDNA 载量 (

2、Log 10 拷贝/mL)108642084.2% 感染者仍保持免疫耐受48例保持免疫耐受期感染的肝组织纤维化分期F0F1F2初始153305年随访16311香港57例免疫耐受期患者的5年随访Hui CK, et al. Hepatology, 2007,46:395-401非活动性HBsAg携带状态长期随访随访初始年龄 (岁)例数随访人年HBAg 阴转人数HBsAg 阴转率 (年)2000 IU/ml2. 血清 ALT 水平高于ULN3. 肝活检 (一旦确证，或用非创伤性指标) 评价肝病严重度为中度或重度坏死炎症和/或用标准计分系统显示为中度纤维化 符合1、3，甚至ALT正常，也可开始治疗

3、(A1) 可考虑年龄、健康状况、HCC家庭史或肝硬化和肝外表现EASL指南：有明显活动性慢性乙肝患者 HBeAg阳性和阴性患者，ALT2XULN，血清HBVDNA 20,000 IU/ml，甚至无肝活检，也可开始治疗(B1) 肝活检可提供更有用信息，但不会改变治疗决定 非创伤性方法评价肝纤维化程度，最重要是可排除肝硬化，这对无肝活检而开始治疗的患者十分有用慢性乙肝患者ALT2ULN，如HBV DNA 2.0104 IU/mL（HBeAg阳性），HBV DNA 2.0103 IU/mL（ HBeAg阴性），应考虑进行抗病毒治疗；若有进展期的肝纤维化或肝硬化，无论ALT水平高低，均应考虑治疗(IA

4、)。ALT 5x ULN，有肝功能失代偿的倾向或明显的肝功能失代偿的患者，应尽早开始抗病毒治疗(IA) 。建议观察36个月以观察是否发生自发血清学转换(IIA) 。APASL指南适应证选择抗病毒治疗的一般适应症HBV DNA105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)；ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN， 血总胆红素水平应2ULN；如ALT ULN - -年龄 40 40 - 疾病进展证据 有 抗病毒 肝活检 肝活检抗病毒治疗的一般适应证对达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗HBeAg持续阳性40岁者预后差Chen Y. Hepato

5、logy 2010; 51:435治疗乙型肝炎药物聚乙二醇干扰素- 2b 1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2008 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2替比夫定 恩替卡韦聚乙二醇干扰素- 2a阿德福韦酯拉米夫定IFN- USFDASFDA替诺福韦目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化 干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对

6、持久无耐药变异问题需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者。HBsAg 衣壳部分双链 DNA拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定A(n)有感染性的乙肝病毒颗粒(-)-DNA有感染性的乙肝病毒颗粒mRNAcccDNADNA多聚酶RT被包裹的前基因组 mRNA核苷(酸)类似物的作用机制抗病毒治疗药物、剂量和疗程药物选择初治患者可以用IFN (IB)或Peg IFN (IA)，也可用ETV (IA)，TDF (IA) ，ADV (IB)，Ldt (IB)或LAM (IB)。也可使用胸腺肽- (IB)。推荐ETV和TDF为首选核苷（酸）类药物。ETV or TDF is the preferred

7、NucAPASL指南推荐意见A 48-week course of PEG-IFN is mainly recommended for HBeAg-positive patients with the best chance of anti-HBe seroconversionIt can also be used for HBeAg-negative patients, as it is practically the only option that may offer a chance for sustained off-treatment response after a finite

8、 duration of therapyEASL指南实现持久免疫控制的首选治疗2012年版EASL指出：HBeAg阳性患者实现HBeAg血清学转换的最佳机会是接受48周PEG-IFN治疗HBeAg阴性患者实现停药后持久应答的唯一选择是48周PEG-IFN有限疗程治疗有限疗程治疗对于普通干扰素，目前推荐是HBeAg阳性的患者治疗期限为46月(IA)，HBeAg阴性的患者至少一年(IA) 。对于聚乙二醇干扰素，推荐治疗期为12个月(IA) 。胸腺肽1 HBeAg阳性(IA)和阴性(IIB)均为6个月。APASL指南推荐意见-8何时停止口服抗病毒药HBeAg阳性的患者，当证实持续12个月出现HBeA

9、g血清转换且HBV DNA不可测时，可以考虑停药(IIA)。 HBeAg阴性的患者，如果在至少间隔6个月的3次不同时间点检测不出HBV DNA，可以考虑停药(IIA)。对初始应用LAM，Ldt或ADV的患者，若在3个月时发生原发性治疗失败，或在6个月时应答不佳，应停药并换用一种更强效药物或联合另一种无交叉耐药药物 。APASL指南推荐意见-9HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者普通IFN- 35 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月 (I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长 (II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病

10、毒药物。聚乙二醇IFN- 2a 180 g聚乙二醇IFN- 2b 1.01.5g/kg具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者拉米夫定 100 mg，每日1次口服。阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服。恩替卡韦 0.5 mg，每日1次口服。替比夫定 600 mg，每日1次口服。在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者此类患者复发率高，疗程宜长 (I)。最好选用干扰素类或耐

11、药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。普通IFN-和聚乙二醇IFN-2a，疗程至少1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。但疗程应更长：在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药（II）。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。3912151821242730（月）6基本疗程1年评价疗效（至完全应答）巩固阶段HBeAg阳性CHBHBeAg阴性CHBHBeAg阳性者至少12月HBeAg阴性者至少18月 监测（化学、血清学标志、HBV

12、 DNA）：前3月每月查，此后每3月查 疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段 完全应答最低疗程：HBeAg阳性CHB者24月,HBeAg阴性CHB者30月核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA 104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBV DNA 103拷贝/mL，ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，其停药标准尚不明确。干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者

13、的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。失代偿性肝病对伴有明显的肝功能失代偿或即将发生肝功能失代偿的患者应选择ETV或TDF(IA) 。初治患者也可使用LdT, LAM 或ADV治疗(IB )。治疗时需监测肾功能及乳酸酸中毒，尤其是终末期肝病模型(MELD)评分20分的患者(IIIA )。 尽早开始治疗 IFN禁忌使用APASL指南推荐意见-13失代偿期乙型肝炎肝硬化患者对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷

14、 (酸) 类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 ()。核苷(酸)类似物治疗的相关问题：预测疗效和优化治疗 核苷（酸）类似物治疗的路线图概念（roadmap）: 强调治疗早期病毒学应答的重要性，并根据HBV DNA监测 结果给予优化治疗。从而提高长期疗效和减少耐药发生。 各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。 对于应答不充分者，采用用何种治疗策略和方法更有效， 尚需前瞻性临床研究来验证。耐药预防和治疗策略43核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗(五条基本原则)一旦

15、发现耐药，尽早给予救援治疗4严格掌握治疗适应证 1谨慎选择核苷（酸）类药物2治疗中密切监测、及时联合治疗3尽量避免单药序贯治疗5耐药处理LAM或LdT耐药患者，加用ADV(IA)或换用TDF(IIA)。LAM耐药患者也可改用ETV 1mg/天(IB)。ADV耐药患者，如患者为LAM、LdT、ETV初治，可加用或换用LAM、LdT、ETV或者换用TDF (IIIA)。ETV耐药患者，可加用TDF或者ADV(IIIA)。对多药耐药。如LAM和ADV或LdT均耐药患者，建议改用ETV加TDF(IIA)。耐药患者也可改用干扰素为基础的治疗(IIIA)。 APASL指南推荐意见-14特殊人群的抗病毒治疗

16、1.干扰素治疗无应答的处理2.NA治疗无应答的处理3.化疗和免疫抑制剂治疗的处理4.HBV/HCV合并感染患者的处理5.HBV和HIV合并感染患者的处理6.乙型肝炎肝衰竭的处理7.乙型肝炎导致的肝癌的处理8.肝移植患者的处理9.妊娠相关情况的处理10.儿童慢性乙型肝炎患者的处理干扰素治疗无应答的处理经规范普通IFN或PEG IFN治疗无应答者，若有治疗指征可以选用核苷（酸）类似物再治疗（）。NA治疗无应答的处理对于NA规范治疗后原发性无应答者，即治疗至少6个月时血清HBV DNA下降幅度2 log10，应改变治疗方案继续治疗（）。 接受化疗和免疫抑制剂治疗者的处理对于因其他疾病而接受化疗、免疫

17、抑制剂治疗者，应常规筛查HBsAg；若HBsAg阳性，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类似物。核苷 (酸) 类似物停用后可能出现复发，甚至病情恶化，应予以高度重视。干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用。化疗和免疫抑制剂治疗的处理对HBsAg阴性、抗HBc阳性患者，在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物（特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体）治疗时，应密切监测HBV DNA和HBsAg，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗。疗程基线HBV DNA2 000 IU/mL，完成化疗或免疫抑制剂治疗后，巩固治疗6个月；基线HBV DNA2 000 IU/m

18、L，停药标准同免疫功能正常的慢性乙型肝炎患者。药物选择预期疗程12个月者可选用拉米夫定或替比夫定。预期疗程更长者，应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯。预防乙肝再活动抗病毒治疗建议接受免疫抑制剂或化疗接受免疫抑制治疗或化疗之前，应对患者进行HBsAg筛查(IVA)。若HBsAg阳性，有临床适应证(IA)则可开始口服核苷（酸）类药物治疗。或者在免疫抑制治疗或化疗开始前即以LAM进行预防性治疗，并持续至免疫抑制治疗或化疗结束后至少6个月(IA)。恩替卡韦和替诺福韦也可用于预防性治疗(IIIA)。接受生物制剂（抗CD20或TNF )或长期皮质激素治疗者，需要筛选抗-HBc，若为阳性则需要密切监测HBV D

19、NA水平(IIIA)，一旦呈阳性则应用核苷（酸）类药物进行抗病毒治疗。APASL指南推荐意见-15HBV/HCV共感染者HBV DNAHCV RNAALT推荐方案低于检测下限可检出正常参照HCV治疗标准方案可检出可检出2ULN根据病情，HCV标准方案，可联合核苷（酸）类似物可检出低于检测下限2ULN参照HBV指南低于检测下限低于检测下限正常暂不治疗，定期监测合并丙肝或丁肝感染在同时存在HCV或HDV感染的患者，应注意鉴别哪一种病毒引起的肝损害为主，并按照相应的单独感染的治疗方案给予治疗(III)。APASL指南推荐意见-12HCC治疗前后对于HBV DNA高于2000IU/ml的肝癌患者在肝癌

20、治疗前后应该使用核苷（酸）类药物进行抗病毒治疗，如同未发展成肝癌的慢性乙肝患者一样进行处理(IIIB)。肝癌患者在接受动脉化疗栓塞治疗前应开始核苷（酸）类药物抗病毒治疗(IIA)。APASL指南推荐意见-17合并HIV感染病人HIV合并感染HBV患者主要应用TDF+FTC/LAM治疗。如果CD4 500 cells/ml，而目前不需要进行抗逆转录病毒治疗的情况下，可以选择ADV或者PegIFN 治疗(IIA)。APASL指南推荐意见-11HBVHIV药物选择备注需要治疗暂不治疗Peg IFN或ADV无抗HIV活性药物需要治疗需要HAART治疗LAM加替诺福韦，或恩曲他滨加替诺福韦应用对HBV和

21、HIV同时有效药物需要治疗HAART治疗中，但无抗HBV药物加用Peg IFN或ADVLAM耐药，需要治疗加用替诺福韦或ADV正在治疗需要改变HAART方案不能中断HBV治疗HBV/HIV合并感染患者的处理乙型肝炎导致的肝衰竭大部分急性乙型肝炎呈自限性经过，不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者，应该给予抗病毒治疗（III）。HBV感染所致的肝衰竭，包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭的患者，只要检出HBV DNA，均应使用核苷（酸）类似物抗病毒治疗（III）。乙型肝炎导致的原发性肝细胞癌HCC肝切除术时HBV DNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一抗病毒治疗可显著延长肝

22、癌患者的生存期因此，对HBV DNA阳性的非终末期HCC患者建议应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。APASL指南推荐意见所有等待肝移植且能检测到HBV DNA的患者均应给予核苷（酸）类药物治疗 (IIA) 。LAM联合低剂量HIBG（第1周，400800U，肌肉注射，每日1次；以后需长期给予，400800U ，每月1次）可安全有效地预防HBV再感染(IIA) 。亦可考虑LAM联合ADV或者ETV进行预防(IIA)肝移植术至少1年后，以ADV替代HBIG进行预防，可获得安全而经济的预防效果(IIA)。对于被认为是“低风险”的患者，也可考虑在肝移植术后的后期改为LAM单独治疗(IA) 未感染过HBV

23、的患者，若接受抗-HBc阳性供体的肝脏，则应长期使用LAM或HBIG进行预防(IIIA)。肝移植患者对拟肝移植的HBV相关疾病患者如可检出HBV DNA，应于肝移植术前13个月起服用拉米夫定，每日 100 mg；术中无肝期给予HBIG；术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG 。对于发生拉米夫定耐药者，可选用其他已批准的药物治疗。对复发低危者（移植前HBV DNA阴性，移植后2年未复发），可考虑采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防（II）妊娠相关情况处理 育龄期妇女有指征者治疗中妊娠者妊娠中乙肝发作者IFN或NUC LAM/LdT/TDF 充分告知签署知情同意 有效避孕继续 LAM/LdT/TDF治疗 充分告知签署知情同意 育龄期妇女尚未怀孕者若需治疗优先考虑选用基于IFN的治疗(IA)，在IFN治疗期间不宜妊娠 (IA)。妊娠期需要治疗的可以LdT或TDF (IIA)。为阻止母婴传播，对于HBV DNA2x106 IU/mL的妊娠妇女在妊娠晚期可以用替比夫定(IIA)治疗，替诺福韦也可作为选择之一(IIIA)。妊娠B类药物：动物实验中未发现风险，对人的研究尚不清楚。APASL指南推荐意见-1